伊布昔单抗

　　商品名称：Briumvi

　　中文名称：伊布昔单抗

　　英文名称：ublituximab-xiiy

　　全部名称：Briumvi、ublituximab-xiiy、伊布昔单抗

　　剂型和规格

　　注射:150 mg/6 mL (25 mg/mL)透明至乳白色、无色至微黄色溶液，单剂量小瓶。

　　适应症

　　BRIUMVI适用于治疗成人复发性多发性硬化(ms)，包括临床孤立综合征、复发性-缓解性疾病和活动性继发性进行性疾病。

　　用法用量

　　在有经验的医疗专业人员的密切监督下服用BRIUMVI，医疗专业人员可获得适当的医疗支持来管理严重反应，例如严重输液反应。

　　1、首次输液:150 mg静脉输液

　　2、第二次输注:第一次输注后两周给予450 mg静脉输注

　　3、后续输注:第一次输注后24周及之后每24周静脉输注450 mg

　　4、完成前两次输液后，观察患者至少一小时。由医生自行决定后续输注的输注后监测，除非观察到与当前或任何先前输注相关的输注反应和/或超敏反应[参见“警告和注意事项”]。

　　表1:MS的推荐剂量、输注速率和输注持续时间

　　BRIUMVI的剂量(mg)和体积(mL)0.9%氯化钠注射液体积(mL)，USP*输注速率(mL/小时)持续时间**

　　首次输液150 mg

　　(6毫升)250毫升 · 开始前30分钟以每小时10 mL的速度给药

　　· 增加至每小时20毫升，用于接下来的30分钟

　　· 增加至每小时35毫升，持续一小时

　　· 在剩余的2小时内增加至每小时100 mL4小时

　　第二次输注(2周后)450 mg

　　(18毫升)250毫升 · 开始前30分钟以每小时100 mL的速度给药

　　· 在剩余的30分钟内增加至每小时400毫升1小时

　　后续输注450 mg

　　(18毫升)250毫升 · 开始前30分钟以每小时100 mL的速度给药1小时

　　(每24周一次)+ · 在剩余的30分钟内增加至每小时400毫升

　　*按照“制备和给药”中的制备说明，从输液袋中取出并丢弃所需体积的0.9%氯化钠注射液(USP)。

　　**如果输注中断或减慢，输注持续时间可能会更长。

　　+在第一次输注24周后进行第一次后续输注。

　　禁忌症

　　以下患者禁用BRIUMVI:

　　1、活动性HBV感染。

　　2、BRIUMVI危及生命的输注反应史。

　　注意事项

　　1、输注反应

　　BRIUMVI可引起输液反应，包括发热、发冷、头痛、流感样疾病、心动过速、恶心、喉咙刺激、红斑和过敏反应[参见“不良反应”(6.1)]。在研究1和2中[参见临床研究(14)]，患者接受了甲基强的松龙(或等效类固醇)、抗组胺药和可能的其他用药前治疗(如对乙酰氨基酚)，以降低每次输液前输液反应的风险。在接受BRIUMVI治疗的患者中，研究1和2中的输注反应发生率为48%，其中首次输注后24小时内的发生率最高。在研究1和2中，没有发生致命的输液反应，但0.6%接受BRIUMVI治疗的患者发生了严重的输液反应，其中一些患者需要住院治疗。

　　观察接受BRIUMVI治疗的患者在输注期间以及前两次输注完成后至少一小时的输注反应。输注后后续输注的监测由医生自行决定，除非观察到与当前或任何先前输注相关的输注反应和/或超敏反应。告知患者输注反应可能在输注后24小时内发生。

　　降低输液反应风险和管理输液反应

　　服药前给药(如甲基强的松龙或等效皮质类固醇，以及抗组胺药)，以降低输液反应的频率和严重程度[参见“剂量和用法”]。也可考虑添加退热剂(如对乙酰氨基酚)[参见“剂量与用法”]。

　　输注的管理建议取决于反应的类型和严重程度。对于危及生命的输液反应，立即停止输液，永久停用BRIUMVI，并提供适当的支持性治疗[参见“剂量与用法”]。对于不太严重的输注反应，管理可能包括暂时停止输注、降低输注速率和/或进行对症治疗。

　　2、感染

　　在接受BRIUMVI治疗的患者中，曾报告有严重的细菌和病毒感染，包括危及生命或致命的感染。在其他抗CD20 B细胞耗竭疗法治疗期间和治疗结束后，观察到感染风险增加，包括严重和致命的细菌、真菌和新的或重新激活的病毒感染。

　　在研究1和2中，接受BRIUMVI治疗的MS患者的总感染率为56%，而接受特立氟胺治疗的患者为54%。接受BRIUMVI治疗的患者的严重感染率高于接受特立氟胺治疗的患者(分别为5%和3%)。在复发型多发性硬化(rms)患者的对照临床试验中发生3例感染相关死亡，全部发生在接受BRIUMVI治疗的患者中;导致死亡的感染包括麻疹后脑炎、肺炎和异位妊娠后的术后输卵管炎。在研究1和2中，BRIUMVI治疗患者报告的最常见感染包括上呼吸道感染(45%)和尿路感染(10%)。

　　对活动性感染患者延迟给予BRIUMVI，直至感染消退。

　　与其他免疫抑制剂相比，免疫抑制剂作用的风险可能增加

　　当在免疫抑制治疗后开始BRIUMVI或在BRIUMVI后开始免疫抑制治疗时，考虑免疫抑制效应增加的可能性。BRIUMVI尚未与其他MS治疗联合进行研究。

　　乙型肝炎病毒(HBV)再激活

　　在临床试验中，使用BRIUMVI治疗的MS患者发生了HBV再激活。在接受抗CD20抗体治疗的患者中发生了暴发性肝炎、肝功能衰竭和HBV再激活引起的死亡。

　　在开始BRIUMVI治疗前，对所有患者进行HBV筛查。对于HBsAg和抗-HBS检测结果呈阳性的活动性HBV病患者，请勿开始BRIUMVI治疗。对于表面抗原[HBsAg]阴性、HB核心抗体[HBcAb+]阳性或HBV病毒[HBsAg+]携带者的患者，在开始治疗前和治疗期间应咨询肝病专家。

　　进行性多灶性白质脑病(PML)

　　PML病是一种由JC病毒(JCV)引起的脑机会性病毒感染，通常仅发生于免疫功能低下的患者，并通常导致死亡或严重残疾。尽管使用BRIUMVI治疗的MS患者中未发生PML病，但在使用其他抗CD20抗体和其他MS治疗的患者中观察到了导致PML病的JCV感染。出现提示PML的第一个体征或症状时，停用BRIUMVI并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状多种多样，会在数天至数周内进展，包括身体一侧进行性无力或肢体笨拙、视觉障碍以及思维、记忆和方向的变化，从而导致意识错乱和个性改变。

　　磁共振成像(MRI)结果可能在出现临床体征或症状之前就已明显。在接受与PML相关的其他ms药物治疗的患者中，报告了根据MRI发现和在脑脊液中检测到JCV DNA(无PML特有的临床体征或症状)诊断的PML病例。其中许多患者随后出现PML症状。因此，通过MRI监测可能与PML征一致的体征可能很有用，任何可疑发现都应进行进一步调查，以便尽早诊断出PML病(如果存在)。在停用另一种与PML相关的MS药物后，与诊断时具有特征性临床体征和症状的患者相比，在诊断时最初无症状的患者中报告了较低的PML相关死亡率和发病率。

　　尚不清楚这些差异是由于早期检测和停止MS治疗所致，还是由于这些患者的疾病差异所致。

　　如果PML确诊，应停止BRIUMVI治疗/接种。

　　根据免疫指南，至少在BRIUMVI开始前4周(对于活疫苗或减毒活疫苗)和(如有可能)至少在BRIUMVI开始前2周(对于非活疫苗)进行所有免疫接种。

　　BRIUMVI可能会干扰非活疫苗的效力。

　　在BRIUMVI给药期间或给药后，使用活疫苗或减毒活疫苗进行免疫的安全性尚未进行研究。在BRIUMVI治疗期间和B细胞补充之前，不建议接种活病毒疫苗。

　　妊娠期间接受BRIUMVI治疗的母亲所生婴儿的疫苗接种

　　对于母亲在妊娠期间暴露于BRIUMVI的婴儿，在确认通过CD19+ B细胞测量的B细胞计数恢复之前，请勿给予活疫苗或减毒活疫苗。这些婴儿的B细胞耗竭可能会增加使用活疫苗或减毒活疫苗的风险。

　　在从B细胞耗竭中恢复之前，可按指示施用灭活疫苗或非活疫苗，但应考虑对疫苗免疫应答的评估，包括咨询合格的专科医生，以确定是否产生了保护性免疫应答[参见“在特定人群中的使用”]。

　　3、胎儿风险

　　根据动物研究数据，BRIUMVI对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。在妊娠期间暴露于其他抗CD20 B细胞耗竭抗体的母亲所生婴儿中，曾报告过暂时性外周B细胞耗竭和淋巴细胞减少。建议在每次BRIUMVI输注前对具有生殖潜力的雌性进行妊娠测试。告知有生殖潜力的雌性在BRIUMVI治疗期间和最后一次给药后6个月内使用有效避孕方法[参见“特定人群中的使用”]。

　　4、免疫球蛋白减少

　　与任何B细胞耗竭治疗的预期一样，BRIUMVI治疗观察到免疫球蛋白水平下降。在RMS临床试验中，与未接受特立氟胺治疗的患者相比，0.6%接受BRIUMVI治疗的患者报告免疫球蛋白M (IgM)降低[参见“不良反应”]。研究结束时，未观察到免疫球蛋白G (IgG)下降。使用其他抗CD20单克隆抗体治疗的临床研究数据显示，免疫球蛋白M (IgM <正常下限[LLN])和G (IgG

　　在治疗期间，特别是在机会性或复发性感染患者中，以及在停止治疗直至B细胞充盈后，监测定量血清免疫球蛋白的水平。如果免疫球蛋白低的患者出现严重的机会性感染或复发性感染，或如果治疗时间延长，则考虑停止BRIUMVI治疗低γ球蛋白血症需要静脉注射免疫球蛋白治疗。

　　不良反应

　　主要不良发应表现为：

　　1、输注反应

　　2、上呼吸道感染

　　3、下呼吸道感染

　　4、疱疹病毒相关感染

　　5、四肢疼痛、失眠、乏力

　　特殊人群用药

　　1、怀孕

　　风险汇总

　　没有关于妊娠妇女使用BRIUMVI相关发育风险的数据。BRIUMVI临床试验期间发生妊娠的病例报告数据不足以确定重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的药物相关风险。虽然没有关于publituximab-xiy的数据，但单克隆抗体可以主动通过胎盘转运，BRIUMVI可能在子宫内暴露的婴儿中引起免疫抑制。

　　在妊娠第一、第二或第三个月期间每周对妊娠猴静脉给予publituximab-xiy导致胚胎胎仔丢失;妊娠中期给药导致婴儿出现外部、骨骼和内脏异常。

　　对于指定人群，重大出生缺陷和流产的估计背景风险未知。所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国普通人群中，临床确诊妊娠的重大出生缺陷和流产背景风险估计值分别为2%至4%和15%至20%。

　　临床考虑

　　胎儿/新生儿不良反应

　　内源性IgG抗体通过胎盘的转运随着妊娠进展而增加，并在妊娠晚期达到峰值。没有母体暴露于BRIUMVI后人类新生儿B细胞水平的数据。然而，在妊娠期间暴露于其他抗CD20抗体的母亲所生婴儿中，曾有过短暂外周B细胞耗竭和淋巴细胞减少的报告。避免对子宫内接触BRIUMVI的新生儿和婴儿给予活疫苗，直至B细胞恢复。

　　2、哺乳

　　风险汇总

　　没有关于publituximab-xiy在人乳中的存在、对母乳喂养婴儿的影响或该药物对产奶量的影响的数据。人IgG通过人乳排泄，吸收publituximab-xiy导致婴儿B细胞耗竭的可能性尚不清楚。母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对BRIUMVI的临床需要以及BRIUMVI或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响一并考虑。

　　3、具有生殖潜力的雌性和雄性

　　怀孕测试

　　建议在每次输液前对具有生殖潜力的女性进行妊娠测试

　　避孕

　　女性的

　　有生殖潜力的雌性在接受BRIUMVI治疗期间和最后一次BRIUMVI给药后6个月内应使用有效避孕方法。

　　4、儿科使用

　　儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

　　5、老年用药

　　BRIUMVI临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，无法确定他们的反应是否与较年轻的成人患者不同。

　　储存条件

　　1、将BRIUMVI小瓶冷藏在2°C至8°C(36°F至46°F)的外箱中，以避光保存。

　　2、不要冷冻。

　　3、不要摇晃。

　　生产厂家

　　美国TG Therapeutics,Inc.

　　在有经验的医疗专业人员的密切监督下服用BRIUMVI，医疗专业人员可获得适当的医疗支持来管理严重反应，例如严重输液反应。

　　1、首次输液:150 mg静脉输液

　　2、第二次输注:第一次输注后两周给予450 mg静脉输注

　　3、后续输注:第一次输注后24周及之后每24周静脉输注450 mg

　　4、完成前两次输液后，观察患者至少一小时。由医生自行决定后续输注的输注后监测，除非观察到与当前或任何先前输注相关的输注反应和/或超敏反应[参见“警告和注意事项”]。

　　表1:MS的推荐剂量、输注速率和输注持续时间

　　BRIUMVI的剂量(mg)和体积(mL)0.9%氯化钠注射液体积(mL)，USP*输注速率(mL/小时)持续时间**

　　首次输液150 mg

　　(6毫升)250毫升 · 开始前30分钟以每小时10 mL的速度给药

　　· 增加至每小时20毫升，用于接下来的30分钟

　　· 增加至每小时35毫升，持续一小时

　　· 在剩余的2小时内增加至每小时100 mL4小时

　　第二次输注(2周后)450 mg

　　(18毫升)250毫升 · 开始前30分钟以每小时100 mL的速度给药

　　· 在剩余的30分钟内增加至每小时400毫升1小时

　　后续输注450 mg

　　(18毫升)250毫升 · 开始前30分钟以每小时100 mL的速度给药1小时

　　(每24周一次)+ · 在剩余的30分钟内增加至每小时400毫升

　　*按照“制备和给药”中的制备说明，从输液袋中取出并丢弃所需体积的0.9%氯化钠注射液(USP)。

　　**如果输注中断或减慢，输注持续时间可能会更长。

　　+在第一次输注24周后进行第一次后续输注。

　　主要不良发应表现为：

　　1、输注反应

　　2、上呼吸道感染

　　3、下呼吸道感染

　　4、疱疹病毒相关感染

　　5、四肢疼痛、失眠、乏力

　　1、输注反应

　　BRIUMVI可引起输液反应，包括发热、发冷、头痛、流感样疾病、心动过速、恶心、喉咙刺激、红斑和过敏反应[参见“不良反应”(6.1)]。在研究1和2中[参见临床研究(14)]，患者接受了甲基强的松龙(或等效类固醇)、抗组胺药和可能的其他用药前治疗(如对乙酰氨基酚)，以降低每次输液前输液反应的风险。在接受BRIUMVI治疗的患者中，研究1和2中的输注反应发生率为48%，其中首次输注后24小时内的发生率最高。在研究1和2中，没有发生致命的输液反应，但0.6%接受BRIUMVI治疗的患者发生了严重的输液反应，其中一些患者需要住院治疗。

　　观察接受BRIUMVI治疗的患者在输注期间以及前两次输注完成后至少一小时的输注反应。输注后后续输注的监测由医生自行决定，除非观察到与当前或任何先前输注相关的输注反应和/或超敏反应。告知患者输注反应可能在输注后24小时内发生。

　　降低输液反应风险和管理输液反应

　　服药前给药(如甲基强的松龙或等效皮质类固醇，以及抗组胺药)，以降低输液反应的频率和严重程度[参见“剂量和用法”]。也可考虑添加退热剂(如对乙酰氨基酚)[参见“剂量与用法”]。

　　输注的管理建议取决于反应的类型和严重程度。对于危及生命的输液反应，立即停止输液，永久停用BRIUMVI，并提供适当的支持性治疗[参见“剂量与用法”]。对于不太严重的输注反应，管理可能包括暂时停止输注、降低输注速率和/或进行对症治疗。

　　2、感染

　　在接受BRIUMVI治疗的患者中，曾报告有严重的细菌和病毒感染，包括危及生命或致命的感染。在其他抗CD20 B细胞耗竭疗法治疗期间和治疗结束后，观察到感染风险增加，包括严重和致命的细菌、真菌和新的或重新激活的病毒感染。

　　在研究1和2中，接受BRIUMVI治疗的MS患者的总感染率为56%，而接受特立氟胺治疗的患者为54%。接受BRIUMVI治疗的患者的严重感染率高于接受特立氟胺治疗的患者(分别为5%和3%)。在复发型多发性硬化(rms)患者的对照临床试验中发生3例感染相关死亡，全部发生在接受BRIUMVI治疗的患者中;导致死亡的感染包括麻疹后脑炎、肺炎和异位妊娠后的术后输卵管炎。在研究1和2中，BRIUMVI治疗患者报告的最常见感染包括上呼吸道感染(45%)和尿路感染(10%)。

　　对活动性感染患者延迟给予BRIUMVI，直至感染消退。

　　与其他免疫抑制剂相比，免疫抑制剂作用的风险可能增加

　　当在免疫抑制治疗后开始BRIUMVI或在BRIUMVI后开始免疫抑制治疗时，考虑免疫抑制效应增加的可能性。BRIUMVI尚未与其他MS治疗联合进行研究。

　　乙型肝炎病毒(HBV)再激活

　　在临床试验中，使用BRIUMVI治疗的MS患者发生了HBV再激活。在接受抗CD20抗体治疗的患者中发生了暴发性肝炎、肝功能衰竭和HBV再激活引起的死亡。

　　在开始BRIUMVI治疗前，对所有患者进行HBV筛查。对于HBsAg和抗-HBS检测结果呈阳性的活动性HBV病患者，请勿开始BRIUMVI治疗。对于表面抗原[HBsAg]阴性、HB核心抗体[HBcAb+]阳性或HBV病毒[HBsAg+]携带者的患者，在开始治疗前和治疗期间应咨询肝病专家。

　　进行性多灶性白质脑病(PML)

　　PML病是一种由JC病毒(JCV)引起的脑机会性病毒感染，通常仅发生于免疫功能低下的患者，并通常导致死亡或严重残疾。尽管使用BRIUMVI治疗的MS患者中未发生PML病，但在使用其他抗CD20抗体和其他MS治疗的患者中观察到了导致PML病的JCV感染。出现提示PML的第一个体征或症状时，停用BRIUMVI并进行适当的诊断评估。与PML相关的典型症状多种多样，会在数天至数周内进展，包括身体一侧进行性无力或肢体笨拙、视觉障碍以及思维、记忆和方向的变化，从而导致意识错乱和个性改变。

　　磁共振成像(MRI)结果可能在出现临床体征或症状之前就已明显。在接受与PML相关的其他ms药物治疗的患者中，报告了根据MRI发现和在脑脊液中检测到JCV DNA(无PML特有的临床体征或症状)诊断的PML病例。其中许多患者随后出现PML症状。因此，通过MRI监测可能与PML征一致的体征可能很有用，任何可疑发现都应进行进一步调查，以便尽早诊断出PML病(如果存在)。在停用另一种与PML相关的MS药物后，与诊断时具有特征性临床体征和症状的患者相比，在诊断时最初无症状的患者中报告了较低的PML相关死亡率和发病率。

　　尚不清楚这些差异是由于早期检测和停止MS治疗所致，还是由于这些患者的疾病差异所致。

　　如果PML确诊，应停止BRIUMVI治疗/接种。

　　根据免疫指南，至少在BRIUMVI开始前4周(对于活疫苗或减毒活疫苗)和(如有可能)至少在BRIUMVI开始前2周(对于非活疫苗)进行所有免疫接种。

　　BRIUMVI可能会干扰非活疫苗的效力。

　　在BRIUMVI给药期间或给药后，使用活疫苗或减毒活疫苗进行免疫的安全性尚未进行研究。在BRIUMVI治疗期间和B细胞补充之前，不建议接种活病毒疫苗。

　　妊娠期间接受BRIUMVI治疗的母亲所生婴儿的疫苗接种

　　对于母亲在妊娠期间暴露于BRIUMVI的婴儿，在确认通过CD19+ B细胞测量的B细胞计数恢复之前，请勿给予活疫苗或减毒活疫苗。这些婴儿的B细胞耗竭可能会增加使用活疫苗或减毒活疫苗的风险。

　　在从B细胞耗竭中恢复之前，可按指示施用灭活疫苗或非活疫苗，但应考虑对疫苗免疫应答的评估，包括咨询合格的专科医生，以确定是否产生了保护性免疫应答[参见“在特定人群中的使用”]。

　　3、胎儿风险

　　根据动物研究数据，BRIUMVI对孕妇给药时可能会对胎儿造成伤害。在妊娠期间暴露于其他抗CD20 B细胞耗竭抗体的母亲所生婴儿中，曾报告过暂时性外周B细胞耗竭和淋巴细胞减少。建议在每次BRIUMVI输注前对具有生殖潜力的雌性进行妊娠测试。告知有生殖潜力的雌性在BRIUMVI治疗期间和最后一次给药后6个月内使用有效避孕方法[参见“特定人群中的使用”]。

　　4、免疫球蛋白减少

　　与任何B细胞耗竭治疗的预期一样，BRIUMVI治疗观察到免疫球蛋白水平下降。在RMS临床试验中，与未接受特立氟胺治疗的患者相比，0.6%接受BRIUMVI治疗的患者报告免疫球蛋白M (IgM)降低[参见“不良反应”]。研究结束时，未观察到免疫球蛋白G (IgG)下降。使用其他抗CD20单克隆抗体治疗的临床研究数据显示，免疫球蛋白M (IgM <正常下限[LLN])和G (IgG

　　在治疗期间，特别是在机会性或复发性感染患者中，以及在停止治疗直至B细胞充盈后，监测定量血清免疫球蛋白的水平。如果免疫球蛋白低的患者出现严重的机会性感染或复发性感染，或如果治疗时间延长，则考虑停止BRIUMVI治疗低γ球蛋白血症需要静脉注射免疫球蛋白治疗。

　　BRIUMVI适用于治疗成人复发性多发性硬化(ms)，包括临床孤立综合征、复发性-缓解性疾病和活动性继发性进行性疾病。