奥鲁他尼布 olutasidenib REZLIDHIA

　　【贮藏】

储存在20℃至25℃下;允许在15℃和30℃之间偏移。

　　【适应症】

　　复发性或难治性急性髓性白血病：Rezlidhia适用于治疗经FDA批准的试验检测出易感性异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)突变的复发性或难治性急性髓性白血病(AML)成年患者。

　　【推荐剂量和给药方法】

　　一、 患者选择

　　根据血液或骨髓中IDH1突变的存在情况，选择接受Rezlidhia治疗的复发或难治性AML患者。

　　二、 推荐剂量

　　Rezlidhia的推荐剂量为150 mg，每日两次，口服，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。每天大约在同一时间口服Rezlidhia胶囊。不要在8小时内服用2剂。至少在饭前1小时或饭后2小时空腹服用。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，至少治疗6个月，以留出临床反应时间。整个吞下Rezlidhia胶囊。不要打碎、打开或咀嚼胶囊。如果服用一剂Rezlidhia后呕吐，不要使用替代剂量;等到下一次预定剂量时间再用药。如果错过或未在通常时间服用一剂Rezlidhia，则应尽快服用该剂量，并在下一剂预定剂量前至少8小时服用。第二天回到正常服用时间。

　　三、 不良反应的监测和剂量调整

　　在开始Rezlidhia之前，评估血细胞计数和血液化学，包括肝功能测试，前两个月至少每周一次;第三个月每隔一周一次;第四个月一次，治疗期间每隔一个月一次。迅速处理任何异常情况。中断给药或减少毒性剂量，相应剂量调整见表1。

　　表1：Rezlidhia的建议剂量调整

　　【警告和注意事项】

　　一、 分化综合征

　　Rezlidhia会引起分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，可能危及生命或致命。接受Rezlidhia治疗的患者的分化综合征症状包括白细胞增多、呼吸困难、肺浸润/胸膜心包积液、肾损伤、发热、水肿、发热和体重增加。如果怀疑有分化综合征，应暂时停用Rezlidhia，并开始全身应用皮质类固醇(例如，每12小时静脉注射地塞米松10 mg)至少3天，直至症状和体征消失。如果观察到伴随的白细胞增多，根据临床指征开始用羟基脲治疗。症状缓解后逐渐减少皮质类固醇和羟基脲的用量。过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会复发分化综合征。使用支持措施和血液动力学监测，直到症状改善;暂停Rezlidhia的剂量，并根据复发情况考虑减少剂量。

　　二、 肝毒性

　　Rezlidhia可导致肝毒性，表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、血碱性磷酸酶升高和/或胆红素升高。最常见的肝毒性是谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血碱性磷酸酶和血胆红素升高。经常监测患者肝功能异常的临床症状，如疲劳、厌食、右上腹不适、尿色暗或黄疸。在开始Rezlidhia之前，至少前两个月每周一次，第三个月每隔一周一次，第四个月一次，治疗期间每隔一个月一次。如果出现肝功能异常，根据复发/严重程度，暂停、减少或永久停止使用Rezlidhia。

　　【禁忌症】

　　无相关信息

　　【药物相互作用】

　　1、 其他药物对olutasidenib的影响

　　强或中度CYP3A诱导剂：避免将Rezlidhia与强或中度CYP3A诱导剂同时使用。olutasidenib是CYP3A底物。rezlidia与强CYP3A诱导剂合用会降低olutasidenib的Cmax和AUC，这可能会降低rezlidia的疗效。根据对与强CYP3A诱导剂合用的观察，rezlidia与中度CYP3A诱导剂合用也可能会降低olutasidenib的Cmax和AUC，这也可能会降低rezlidia的疗效。

　　2、 olutasidenib对其他药物的影响

　　敏感的CYP3A底物：除非底物处方信息中另有说明，否则避免将Rezlidhia与敏感的CYP3A底物同时使用。如果合并用药不可避免，监测患者这些药物治疗效果的丧失。olutasidenib诱导CYP3A。合并使用Rezlidhia可能会降低敏感CYP3A底物的血浆浓度，从而降低该底物的疗效。

　　【不良反应】

　　1、 Rezlidhia可能会引起严重的副作用，包括：肝脏问题，在使用Rezlidhia治疗期间，肝功能检查的变化是常见的，并且可能是严重的。您的医生将在使用Rezlidhia治疗前和治疗期间进行血液检查，以检查您的肝功能。如果您在Rezlidhia治疗期间出现以下任何肝脏问题症状，请立即告知您的医生：皮肤发黄或眼白;食欲不振(黄疸);胃部右上侧疼痛;尿液呈茶色;感觉非常疲倦或虚弱。

　　2、 Rezlidhia最常见的副作用包括：肝功能检查异常;气短;恶心;发烧;感觉疲倦或不适;皮疹;关节痛;口腔溃疡;便秘;腹泻;某些血液检查的变化。

　　【在特殊人群中使用】

　　1、 妊娠

　　根据动物胚胎-胎儿毒性研究，孕妇服用Rezlidhia可能会对胎儿造成伤害。尚无关于孕妇使用Rezlidhia评估药物相关风险的可用数据。在胚胎-胎儿发育研究中，当在器官发生期给怀孕大鼠和兔子口服olutasidenib时，导致胚胎-胎儿死亡和胎儿生长改变，暴露量分别高达推荐日剂量的10倍和0.7倍。告知孕妇对胎儿的潜在风险。

　　2、 哺乳期

　　没有关于母乳中是否存在olutasidenib或其代谢物、对母乳喂养儿童的影响或泌乳量的数据。由于许多药物会通过母乳分泌，并且由于母乳喂养的儿童可能出现不良反应，建议女性在使用Rezlidhia治疗期间以及最后一次给药后2周内不要进行母乳喂养。

　　3、 儿科用药

　　尚未确定Rezlidhia在儿科患者中的安全性和有效性。

　　4、 老年用药

　　在65岁以上的患者和年龄较大的患者和年龄较小的患者之间没有观察到总体疗效差异。与年龄小于65岁的患者相比，在年龄超过65的患者中观察到肝毒性和高血压的发病率增加。

　　5、 肾功能损害

　　对于轻度至中度肾功能损害(肌酐清除率[CLcr] 30至< 90 mL/min)的患者，不建议调整剂量。严重肾功能损害患者(CLcr为15至29 mL/min)、肾衰竭患者(CLcr<15 mL/min)和接受透析治疗的患者的Rezlidhia推荐剂量尚未确定。

　　6、 肝功能损害

　　对于轻度(总胆红素ULN或总胆红素> ULN的1至1.5倍和任何AST)或中度(总胆红素> ULN的1.5至3倍和任何AST)肝功能损害的患者，不建议调整剂量。对于轻度或中度肝功能损害的患者，密切监测分化综合征可能性的增加。对于严重肝功能损害(总胆红素>任何AST ULN的3倍)的患者，尚未确定Rezlidhia的推荐剂量。

　　【一般描述】

　　olutasidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)抑制剂，化学结构是：

　　olutasidenib结构式

　　分子式为C18H15ClN4O2，分子量为354.79 g/mol。olutasidenib为白色至灰白色至棕色粉末，几乎不溶于pH 1.2至7.4的水溶液。

　　Rezlidiha(olutasidenib)可作为口服硬明胶胶囊。每粒胶囊含有150毫克olutasidenib和以下成分：交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊壳含有明胶和二氧化钛。每个胶囊都用含有四氧化三铁、丙二醇和虫胶的黑色墨水。

　　【作用机制】

　　olutasidenib是一种突变异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)的小分子抑制剂。在AML患者中，易感性IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2羟基戊二酸(2-HG)水平升高的突变，其疗效可通过以下方式预测:1)使用推荐剂量的olutasidenib进行有临床意义的缓解，和/或2)根据经验证的方法，在推荐剂量的olutasidenib浓度下可持续抑制突变IDH1酶活性。AML患者中最常见的突变是R132H和R132C取代。

　　在体外，olutasidenib抑制突变的IDH1 R132H、R132L、R132S、R132G和R132C蛋白;野生型IDH1或突变的IDH2蛋白没有受到抑制。突变IDH1的olutasidenib抑制导致体外和体内异种移植模型中2-HG水平降低。

　　【患者资讯资料】

　　1、 分化综合征：在开始治疗后1天以及治疗后18个月内告知患者发生分化综合征的风险。要求患者立即向医生报告任何提示分化综合征的症状，如发烧、咳嗽或呼吸困难、尿量减少、低血压、体重增加或手臂或腿部肿胀，以进行进一步评估。

　　2、 肝毒性：告知患者潜在的肝脏影响，并立即向医生报告任何相关的体征和症状，如右上腹部不适、尿色暗、黄疸、厌食或疲劳，以进行进一步评估。

　　3、 胃肠道不良反应：告知患者出现胃肠道反应的风险，如恶心、便秘、腹泻、呕吐、腹痛和粘膜炎。要求患者向其医生报告这些事件，并告知患者如何处理这些事件。

　　4、 哺乳期：建议女性在使用Rezlidhia治疗期间以及最后一次给药后的2周内不要进行母乳喂养。

　　5、 剂量和储存说明：告知患者整粒吞服胶囊。不要打碎、打开或咀嚼胶囊。建议患者空腹服用Rezlidhia(至少饭前1小时或饭后2小时)。建议患者，如果服用一剂Rezlidhia后呕吐，不要给予替代剂量;等到下一次预定剂量再用药。将Rezlidhia储存在20℃至25℃的室温下。

　　【推荐剂量和给药方法】

　　一、 患者选择

　　根据血液或骨髓中IDH1突变的存在情况，选择接受Rezlidhia治疗的复发或难治性AML患者。

　　二、 推荐剂量

　　Rezlidhia的推荐剂量为150 mg，每日两次，口服，直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。每天大约在同一时间口服Rezlidhia胶囊。不要在8小时内服用2剂。至少在饭前1小时或饭后2小时空腹服用。对于没有疾病进展或不可接受的毒性的患者，至少治疗6个月，以留出临床反应时间。整个吞下Rezlidhia胶囊。不要打碎、打开或咀嚼胶囊。如果服用一剂Rezlidhia后呕吐，不要使用替代剂量;等到下一次预定剂量时间再用药。如果错过或未在通常时间服用一剂Rezlidhia，则应尽快服用该剂量，并在下一剂预定剂量前至少8小时服用。第二天回到正常服用时间。

　　三、 不良反应的监测和剂量调整

　　在开始Rezlidhia之前，评估血细胞计数和血液化学，包括肝功能测试，前两个月至少每周一次;第三个月每隔一周一次;第四个月一次，治疗期间每隔一个月一次。迅速处理任何异常情况。中断给药或减少毒性剂量，相应剂量调整见表1。

　　表1：Rezlidhia的建议剂量调整

　　【不良反应】

　　1、 Rezlidhia可能会引起严重的副作用，包括：肝脏问题，在使用Rezlidhia治疗期间，肝功能检查的变化是常见的，并且可能是严重的。您的医生将在使用Rezlidhia治疗前和治疗期间进行血液检查，以检查您的肝功能。如果您在Rezlidhia治疗期间出现以下任何肝脏问题症状，请立即告知您的医生：皮肤发黄或眼白;食欲不振(黄疸);胃部右上侧疼痛;尿液呈茶色;感觉非常疲倦或虚弱。

　　2、 Rezlidhia最常见的副作用包括：肝功能检查异常;气短;恶心;发烧;感觉疲倦或不适;皮疹;关节痛;口腔溃疡;便秘;腹泻;某些血液检查的变化。

　　【警告和注意事项】

　　一、 分化综合征

　　Rezlidhia会引起分化综合征。分化综合征与骨髓细胞的快速增殖和分化有关，可能危及生命或致命。接受Rezlidhia治疗的患者的分化综合征症状包括白细胞增多、呼吸困难、肺浸润/胸膜心包积液、肾损伤、发热、水肿、发热和体重增加。如果怀疑有分化综合征，应暂时停用Rezlidhia，并开始全身应用皮质类固醇(例如，每12小时静脉注射地塞米松10 mg)至少3天，直至症状和体征消失。如果观察到伴随的白细胞增多，根据临床指征开始用羟基脲治疗。症状缓解后逐渐减少皮质类固醇和羟基脲的用量。过早停用皮质类固醇和/或羟基脲治疗可能会复发分化综合征。使用支持措施和血液动力学监测，直到症状改善;暂停Rezlidhia的剂量，并根据复发情况考虑减少剂量。

　　二、 肝毒性

　　Rezlidhia可导致肝毒性，表现为丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、血碱性磷酸酶升高和/或胆红素升高。最常见的肝毒性是谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血碱性磷酸酶和血胆红素升高。经常监测患者肝功能异常的临床症状，如疲劳、厌食、右上腹不适、尿色暗或黄疸。在开始Rezlidhia之前，至少前两个月每周一次，第三个月每隔一周一次，第四个月一次，治疗期间每隔一个月一次。如果出现肝功能异常，根据复发/严重程度，暂停、减少或永久停止使用Rezlidhia。

　　【适应症】

　　复发性或难治性急性髓性白血病：Rezlidhia适用于治疗经FDA批准的试验检测出易感性异柠檬酸脱氢酶-1 (IDH1)突变的复发性或难治性急性髓性白血病(AML)成年患者。

　　【药物相互作用】

　　1、 其他药物对olutasidenib的影响

　　强或中度CYP3A诱导剂：避免将Rezlidhia与强或中度CYP3A诱导剂同时使用。olutasidenib是CYP3A底物。rezlidia与强CYP3A诱导剂合用会降低olutasidenib的Cmax和AUC，这可能会降低rezlidia的疗效。根据对与强CYP3A诱导剂合用的观察，rezlidia与中度CYP3A诱导剂合用也可能会降低olutasidenib的Cmax和AUC，这也可能会降低rezlidia的疗效。

　　2、 olutasidenib对其他药物的影响

　　敏感的CYP3A底物：除非底物处方信息中另有说明，否则避免将Rezlidhia与敏感的CYP3A底物同时使用。如果合并用药不可避免，监测患者这些药物治疗效果的丧失。olutasidenib诱导CYP3A。合并使用Rezlidhia可能会降低敏感CYP3A底物的血浆浓度，从而降低该底物的疗效。