Rybrevant（Amivantamab）作为第四款上市的双抗产品，市场表现一直不够出色。这主要是因为二线EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者的数量较少，并且市场上竞争激烈，莫博替尼对其造成了一定冲击。但是随着一线非小细胞肺癌适应症及奥希替尼耐药后线适应症的取得成功，Rybrevant有希望实现销售量的快速增长。
Rybrevant在2023年的ESMO展会上凭借卓越的三项数据，在无1L19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC、1L外显子20NSCLC以及EGFR-TKI经治NSCLC市场上表现出色。
（1）在非小细胞肺癌适应症上，对于1L19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变的患者而言，Rybrevant联合拉泽替尼的中位无进展生存期（mPFS）达到了23.7个月，比奥希替尼的16.6个月显著更长，风险比（HR）为0.7。
（2）对于外显子20突变的非小细胞肺癌患者，在1L处理方案中，Rybrevant联合卡铂和培美曲塞相比化疗，中位无进展生存期达到11.4个月，明显优于化疗的6.7个月（风险比=0.4）。
（3）在EGFR-TKI治疗经过的非小细胞肺癌适应症中，Rybrevant与拉泽替尼、卡铂和培美曲塞联合使用时的中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，显著优于仅进行化疗的4.2个月（风险比=0.44）。
以拳头攻击奥希替尼，以脚踢化疗，在三个适应症上出色的数据证明了EGFRcMET双抗的胜利，这使得它成为ESMO药物中最出色的选择。
EGFR/c-MET双抗：一款上市，一款二期，四款处于一期临床
针对一线非小细胞肺癌和经过EGFR-TKI耐药的肺癌市场，EGFRc-MET双抗药物是一种潜在的有效治疗方案。传统的EGFR-TKI药物已发展到第三代，然而，患者出现了复杂的耐药性。在第一二代TKI抑制剂的耐药机制中，由于MET基因扩增导致的耐药占据5%，仅次于EGFRT790M突变及HER2基因扩增。然而，在第三代TKI抑制剂中，由于MET基因扩增导致的耐药比例更高，达到15%-19%。因此，EGFRc-MET双抗药物可用于治疗EGFR-TKI无效或耐药的患者。此外，MET基因扩增是NSCLC发生的驱动突变，在未接受过TKI靶向治疗的非小细胞肺癌患者中，MET基因扩增的比例约为2%-4%。因此，MET基因扩增是肺癌治疗的重要靶点。
目前有多家药厂正在进行EGFRc-MET双靶点药物的开发，其中已经上市的产品有强生的Rybrevant。正在进行临床第二期试验的产品为ChongKunDangPharmaceutical的CKD-702。而处于临床第一期试验的产品有岸迈生物的EMB-01、贝达药业的MCLA-129、豪森药业的HS-20117以及礼来的LY3164530。此外，部分企业还在研发三特异性抗体，其中包括嘉和生物的GB263T和拓创生物的TAVO412。
表：EGFR/cMET双抗在研格局
Rybrevant（利妥布万特）在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和奥希替尼耐药后NSCLC的疗效数据表现出积极的顶尖水平。
Rybrevant（Amivantamab，埃万妥单抗）是强生公司旗下的一种全人源的双特异性抗体，其FAB区域分别可以与EGFR和cMet结合。Rybrevant具有三种主要的作用机制：
第一，Rybrevant会结合肿瘤细胞表面上的EGFR和c-Met受体，从而抑制它们的信号通路。
第二，Rybrevant可以通过抑制EGFR和c-Met受体的降解，有效地阻断信号传导通路的起始点；
第三，Fc端是一种能够招募免疫细胞来杀灭肿瘤细胞的介导物质。
2021年5月21日，美国食品药品监督管理局（FDA）加快批准了Rybrevant用于治疗EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者在铂类化疗后出现疾病进展。Rybrevant的加快批准是基于Ⅱ期CHRYSALIS（NCT02609776）研究的结果，该研究评估了81名携带EGFR外显子20插入突变的成年NSCLC患者，在铂类化疗期间或之后出现疾病进展后接受Rybrevant的疗效。这些患者在疾病进展后曾接受Amivantamab治疗。对于体重80kg的患者，Rybrevant的剂量为1050mg，而体重≥80kg的患者的剂量为1400mg。
数据表明，Amivantamab治疗显示出长期的缓解效果：总的缓解率为40%，中位缓解持续时间为11.1个月。在那些病情缓解的患者中，有63%的人的缓解时间超过6个月。
强生宣布，Rybrevant与Lazertinib联合治疗EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者取得了积极的III期MARIPOSA研究的顶线数据。该研究除了涉及一线治疗外，还包括了Rybrevant与Lazertinib以及化疗联合治疗奥希替尼耐药的NSCLC患者的MARIPOSA-2研究，在2023年9月取得了积极的顶线数据。
EGFR/cMET双抗：潜力巨大，群雄割据
（1）CKD-702是由崇坤堂制药公司开发的一种EGFRc-MET双抗药物，目前已进入临床Ⅱ期。在2022年ESMO会议上，崇坤堂制药公布了CKD-702的Ⅰ期临床试验数据。在24名受试者中，观察到了5例部分缓解（PR），其中有3例来自于MET14基因突变的患者（这些患者都是一线治疗对象）。在安全性方面，未发现药物限制毒性反应（DLT），41.6%的患者出现了3级及以上的不良事件（AE）。
（2）MCLA-129是贝达药业与Merus共同研发的、针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体。MCLA-129可以同时阻断EGFR和c-Met的信号传导，从而抑制肿瘤的增长和存活，并且通过增强抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用和吞噬作用（ADCC和ADCP）来进一步提高对癌细胞的杀伤能力。MCLA-129计划用于治疗EGFR或MET异常的晚期实体瘤患者。
贝达药业和MerusN.V.（NDAQMRUS）在2019年1月宣布达成了战略合作，贝达药业取得在中国开发和商业化MCLA-129的独占实施许可，并负责CMC相关工作，而Merus公司则保留了其他全球地区的所有权益。
贝达药业在2023年的AACR上披露了MCLA-129的ⅠⅡ期试验结果，确定了MCLA-129RP2D（推荐剂量）为每日1500毫克静脉注射，此浓度下对c-MET和EGFR靶点的抑制率可达到95%以上。在18名可评估疗效的患者中，有2名患者达到了部分反应（PR），另外还有4名患者的病灶缩小超过了20%。
（3）EMB-01是一种新型双特异性抗体，基于岸迈生物的FITIg®平台研发而成。该抗体能够并行靶向肿瘤细胞表面的EGFR和cMET。目前，EMB-01正在美国和中国开展III期临床试验，覆盖非小细胞肺癌和多种胃肠道肿瘤。除了单一用药，岸迈生物还正在研究EMB-01与奥希替尼联合治疗非小细胞肺癌的效果。2022年6月，EMB-01联合奥希替尼用于IbII期临床试验的新药临床申请获得了美国食品药品监督管理局的批准。
（4）HS-20117（PM1080）是一种EGFRcMet双特异性抗体药物，具有同时阻断EGFR和c-Met信号传导的能力，能够抑制肿瘤的生长和存活等潜力治疗作用。2022年11月，瀚森制药与普米斯达成协议，瀚森制药获得HS-20117在大中华区的独家开发和商业化权利，并支付了5000万元人民币的首付款和高达14.18亿元人民币的开发、注册以及基于销售的商业化里程碑潜在付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费。瀚森制药引进该产品，旨在进一步开发其中单一药物或与公司研发的三代EGFR-TKI阿美替尼联用的临床价值。
EGFR/cMET三抗：曙光已现
GB263T是嘉和生物旗下的一款EGFR/cMET双重特异性抗体，能够针对EGFR以及两个不同的cMET结构位点进行靶向作用。目前，该抗体正处于临床Ⅰ期的研究阶段。在临床前的研究中，GB263T显示出有效地抑制了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化作用，并且表现出更好的双重抑制作用于EGFR和cMET信号通路。
2022年5月，嘉和生物宣布，GB263已在澳洲成功给药治疗首位患者。而在2022年10月，嘉和生物又宣布，GB263的I/II期临床试验第一位中国患者已成功接受治疗，该药适用于治疗晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者。
TAVO412是由拓创生物开发的一种多特异性抗体，可以针对EGFR、cMET和VEGF进行靶向治疗。目前，该抗体正处于临床试验的第一阶段。TAVO412能够同时协同作用于关闭EGFR和cMET信号通路，并阻断肿瘤内血管生成。截至2023年6月10日，TAVO412注射液的临床试验已获得国家药监局的受理。
总而言之，MET扩增是EGFR-TKI的三代重要耐药机制之一，患者的抗药性比例高达15%-19%。因此，针对EGFR和c-MET的双重靶向药物在经过EGFR-TKI治疗后的非小细胞肺癌患者中将发挥重要作用。目前，全球只有一种EGFR/cMET药物获得批准上市，即强生公司的Rybrevant。由于在一线治疗非小细胞肺癌以及奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者中，该药物均取得了积极的顶线数据，因此其未来发展前景可期。国内的贝达药业、岸迈生物和瀚森制药的EGFR/cMET双重靶向药物目前仍处于临床Ⅰ期，而嘉和生物和拓创生物的三重靶向药物也在积极准备中，预计将为晚期非小细胞肺癌患者提供更好的治疗选择。
