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创新!病理学:揭开肿瘤黑匣子的神奇利器

发布时间:2023-09-23 10:38:33 753次浏览

肿瘤是一种严重的健康问题,给患者及其家庭带来巨大的困扰。为了尽早发现肿瘤并制定合理的治疗方案,病理学成为了一个不可或缺的科学领域。病理学通过研究疾病的本质和发展规律,帮助医生准确诊断和治疗各种疾病,尤其是肿瘤。只有深入了解病理学,我们才能在肿瘤的预防和治疗方面更进一步。

科研人员常用肿瘤的“根源”或者肿瘤的“种子”来形容肿瘤干细胞,因为只有这批细胞才能源源不断地产生肿瘤细胞。肿瘤细胞像人一样有生老病死的过程,但肿瘤干细胞却异常特殊,被称为“永远不死”的细胞。在特定的条件下,肿瘤干细胞可以长时间进入休眠状态,此时,它对于常规的放化疗并不敏感。传统的化疗主要针对快速分裂的肿瘤细胞,而增殖速度较慢的肿瘤干细胞往往不易受到化疗药物的控制和杀灭。当大部分普通肿瘤细胞被常规治疗消灭后,肿瘤干细胞就会开始无限增殖和分裂,孕育出大量新的子代肿瘤细胞,导致肿瘤无法被完全根除。

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一、为何要进行病理检查?

病理学在发现肿瘤方面扮演着重要的角色。通过组织活检和细胞学检查,病理学家可以观察和鉴定组织或细胞中的异常情况,并确定其是否为肿瘤。早期发现肿瘤有助于早期治疗,提高治疗效果和患者的生存率。

此外,病理学还可以帮助医生确定肿瘤的类型。不同类型的肿瘤有不同的治疗方法和预后。通过研究肿瘤细胞的形态学特征、组织学构成和分子标记物的表达情况,病理学家能够确诊肿瘤的类型,为临床治疗方案提供指导。

病理学还能评估肿瘤的分级和分期。分级评估肿瘤细胞的异质性和恶性程度,而分期则能确定肿瘤的扩散程度和预后。这些评估结果对制定个体化治疗方案至关重要,帮助医生选择适合患者的治疗策略。

通过研究肿瘤细胞的形态学特征和分子标记物的表达情况,病理学可以帮助预测肿瘤的预后。这有助于医生和患者了解肿瘤的发展趋势和预测治疗效果,为患者提供更好的个体化治疗选择。

二、如何发现肿瘤细胞?

组织活检是通过获取患者体内组织样本进行检查的方法。在肿瘤检测中,通过穿刺、切片或手术获取的组织样本可以进行病理学检查,观察肿瘤细胞的形态学特征、组织学构成和分子标记物的表达情况。

细胞学检查是直接观察细胞形态和结构的方式,通过采集体液、细胞悬液或细胞表面刮片等样本进行检查。在肿瘤检测中,常用的细胞学检查方法包括涂片染色和涂片细胞学检查。通过这些方法,可以发现异常细胞,诊断肿瘤的存在和类型。

分子病理学作为病理学的一个分支,研究疾病与分子水平的关系。在肿瘤检测中,分子病理学可以通过检测肿瘤细胞的基因变异、蛋白质表达等分子标记物来确定肿瘤的类型、预后和治疗靶点。

影像学检查如X线、CT、MRI和超声等可以帮助医生发现肿瘤的存在和位置。虽然影像学不能直接确定肿瘤的类型,但可以提供重要的参考信息,指导病理检查和治疗方案。

病理学检查具体流程:

当医生怀疑患者可能患有肿瘤时,通常会通过活检或手术方式采集患者的组织样本或细胞样本,并将这些样本送往实验室进行后续处理。

在实验室中,样本会经过一系列处理步骤,如固定、包埋和切片。固定是使用化学物质固定组织样本,以保持其形态和结构的完整性。然后,样本会被包埋在蜡块中,便于后续的切片。切片是将蜡块切成非常薄的片,厚度通常只有几微米。


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肺癌免疫治疗中生物标志物研究的最新进展

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了肺癌治疗的方式。然而,这些新型疗法的客观持久反应率仍然较低,一些患者还可能会出现严重的不良反应。因此,寻找能够准确预测免疫治疗疗效和预后的生物标志物就显得更加重要。目前,唯一经验证的预测性生物标志物是PD-L1,但其结果并不十分准确。随着我们对分子生物学、基因组测序技术和免疫微环境的了解越来越深入,出现了更多的生物标志物,这些标志物使得我们有可能预测ICIs疗效和预后。本文摘录了一篇发表在《国际分子科学杂志》上的综述,介绍了有关预测ICIs疗效和预后的生物标志物研究的最新进展。1、肿瘤微环境(TME)1.1TME的作用肿瘤微环境(TME)包括围绕肿瘤细胞的各种细胞类型、血管结构、信号分子和细胞外基质。其中,M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)起着重要作用。单核细胞从血液中迁移时,会从癌细胞和癌相关成纤维细胞接收信号,并分化为M2型TAM,从而抑制免疫效应细胞,并招募其他免疫抑制细胞进入TME。其他免疫抑制性细胞包括与肿瘤相关的成纤维细胞、髓系细胞源性抑制细胞(MDSCs)、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DCs)、调节性淋巴细胞等。目前的研究结果认为,先天免疫系统对肿瘤清除的贡献同样重要。NK细胞依赖于一个同时激活和抑制受体的“双重系统”,正常的NK细胞具有清除不表达MHC I类分子的肿瘤细胞并逃避淋巴细胞杀伤的能力,但当NK细胞被肿瘤浸润后,会导致其激活受体下调、细胞毒性降低,从而转向分泌免疫抑制性细胞因子,如VEGF、IL-10、TGF-β等。此外,免疫检查点在外周免疫耐受的建立过程及淋巴细胞不同成熟阶段的干预过程中同样起着重要作用,如PD-1、PD-L1、CTLA-4等,同时免疫检查点还参与TAM、tDCs、T-regs和MDSCs对TME中免疫细胞施加免疫抑制压力的过程。由于肿瘤中的新生血管异常,肿瘤细胞对营养物质的竞争过于激烈,因此TME是一个缺氧、酸性、低糖的环境,对其他类型细胞而言生存非常困难。因此,由于其交织和重叠的特征,TME是一个阻碍免疫细胞的功能和生存能力的复杂环境。1.2PD-L1PD-L1是预测免疫治疗疗效的关键标志物,但在未表达PD-L1的患者中,仍有6.5%至10%的病例出现了应答。此外,由于肿瘤细胞本身和T淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的表达,PD-L1的作用变得难以解释,而且肿瘤异质性等相关因素还可能会导致PD-L1表达假阴性。因此,PD-L1的表达并不能绝对准确地预测免疫治疗疗效。1.3肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是当前研究的热点。越来越多的研究发现,在诊断时通过分析肿瘤浸润性质可以预测免疫治疗疗效,从而指导治疗。其中,调节性T细胞(T-regs)是CD4+ T淋巴细胞的亚群,通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β来发挥抑制效应性T细胞反应的关键作用。T-regs维持免疫稳态,而其他CD4+ T淋巴细胞则促进局部免疫反应。此外,还有部分研究证实,高水平FoxP3和T-regs浸润的NSCLC与OS的不良预后相关。1.4HLA和CMH-1人类白细胞抗原-I类分子(HLA-1)对NSCLC患者的影响呈现“多态性”。比如,Chowell等人的研究显示,HLA B44超型与OS改善相关,而HLA B62超型则与OS较低相关。此外,β-2-微球蛋白(B2M)的突变属于CMH-1,是向树突状细胞呈现抗原所必需的。因此,B2M的突变可谓改变了抗原呈现,这可能导致了ICIs的耐药性的产生。1.5干扰素(IFN)干扰素(IFN)是参与抗肿瘤免疫反应的重要分子。近期研究表明,IFN还可能是预测免疫治疗疗效的生物标志物。比如,Herbst等的研究发现,IFNγ高表达可能与黑色素瘤免疫治疗的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)有关.在POPLAR试验中,IFNγ高表达与使用阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的OS改善相关。此外,IFN还是肿瘤发炎指数(TIS)的标志物之一,PD-L1的表达也可能与IFNγ密切相关。1.6中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)中性粒细胞通过产生抑制淋巴细胞免疫活性的趋化因子和细胞因子,在肿瘤炎症的发生发展中也起着重要作用。因此,肿瘤环境中如果存在大量的中性粒细胞,则会产生炎症反应,导致癌细胞增殖和转移。已有多篇大型系统性综述证实了中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在多种癌症中的预后价值,目前更易获得、更经济的NLR或将成为ICIs的预测生物标志物之一。2、肿瘤突变负荷(TMB)肿瘤突变负荷(TMB)是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量,这些突变会导致新抗原的产生,可被免疫系统识别并产生相关的抗肿瘤反应。因此,当TMB较高(≥10mut/Mb)时,可能是ICIs有效性的一个预测因素。但这一截断值并不绝对,可能取决于不同的基因组和所使用的分子技术,如WGS、WES、NGS等。3、Wnt/β-连接蛋白信号传导通路在非小细胞肺癌(NSCLC)中,WNT/β-Catenin信号通路的激活与更高的肿瘤突变负荷(TMB)和低PD-L1表达水平相关。与此同时,β-Catenin水平似乎与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平和CD11c+浸润水平呈负相关。另外,联合使用WNT/β-Catenin信号通路和免疫检查点抑制剂(ICIs)进行治疗可能是恢复T细胞浸润、以保持免疫治疗敏感性的一种方法。4、肠道内的微生物群已有研究显示,肠道微生物群可以调节适应性免疫和先天免疫,在肿瘤微环境中通过各种复杂的机制影响抗肿瘤免疫应答。近年来,关于免疫检查点抑制剂(ICIs)、抗生素(ATB)和质子泵抑制剂(PPI)之间的相互作用的研究逐渐增多。其中,一项Meta分析表明这些药物对ICIs的疗效有负面影响,但大部分研究都是回顾性研究,因此还需要更多的前瞻性研究来探索其中的机制。5、其他生物指标物除了以上提到的生物标志物之外,利用人工智能(AI)算法来自动量化放射学特征的放射性生物标记物正在成为新的研究领域。这些标记物的成像数据与组织的基因型和表型特征有关。此外,还有一些研究表明,化疗可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),从而增强免疫治疗的效果。结语PD-1和PD-L1抑制剂的出现,极大地改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗和预后,但并不是所有患者都能从中受益。因此,识别出哪些患者能够获益并预防潜在的耐药性和不良反应变得尤为重要。目前,PD-L1表达作为NSCLC免疫治疗的主要预测生物标志物有一定的局限性。因此,探寻新的有效生物标志物已成为当务之急,许多研究者正在积极开展相关研究,希望能有新的发现。在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,多个生物标志物,如肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、干扰素γ(IFNγ)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)以及肠道微生物群等,均可作为ICIs的可能预测指标。然而,目前并未制定一致的检测标准,某些研究结论甚至互相矛盾。随着前瞻性研究的不断开展,我们相信未来能够验证具有前景的预测和预后生物标志物,从而造福广大NSCLC患者。
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特定遗传改变或可作为鳞状细胞肺癌患者靶向性治疗反应的预测指标

近日,发表于国际杂志JournalofClinicalInvestigation上的两篇研究报告中,来自科隆大学等机构的科学家揭示了鳞状细胞肺癌这一难以治疗的亚型中的新型遗传改变。这或许就会暴露出肿瘤的弱点,从而就有望帮助科学家们进行一定的治疗干预。研究表明,肿瘤形成期间可能会发生特定的遗传改变,并且可能会产生一种新的致癌基因,这是科学家们首次发现的。致癌基因是一种能够促进肿瘤生长的基因,在某些情况下可以通过靶向药物治疗来抑制。与传统化疗相比,这种方法通常具有更高的成功率和更低的副作用,因此,科学家们的研究结果可能是治疗这类癌症更成功的第一步。最新研究发现,研究人员揭示了一种遗传修饰现象。这种修饰会影响FGFR1蛋白(成纤维细胞生长因子受体)细胞外结构域的移除。而该结构域在FGFR1蛋白的激活和调节过程中扮演着重要的角色。FGFR1蛋白所存在于细胞膜中,它的发现使得该蛋白可以与细胞内部和外部环境进行接触与交互。特殊的遗传改变或能预测鳞状细胞肺癌患者是否会对靶向性疗法产生反应研究表明,如果细胞外结构域(即细胞朝外突出的部分)缺失,将导致肿瘤细胞持续发出生长信号并使受体无法接收停止信号,从而导致肿瘤继续生长。但积极的一面是,FGFR抑制剂已被用于临床实践,如治疗膀胱癌。这种抑制剂是一种特殊的药物,能够结合蛋白质并促使其失活。该研究的第一作者FlorianMalchers表示,我们希望新的研究结果能为特定的肺鳞状细胞癌患者提供新的治疗选择。13年前,研究人员首次在肺鳞状细胞癌中发现了FGFR1的扩增,扩增是肿瘤中基因拷贝的多次出现。然而,不幸的是第一项临床研究表明,只有依据扩增来选择FGFR个体化疗法可能不够充分。仅有11%的患者通过接受FGFR抑制剂治疗获益。在这个患者群中研究人员发现了FGFR1蛋白的遗传修饰(细胞外结构域的移除)与肿瘤体积显著减少之间的关联,因此,这些研究结果或许为这个患者群提供新的治疗途径。
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痛别!让国人心碎的事:两大伟人"李克强","吴尊友"相继逝世

2023年10月27日,传来了令人痛惜的消息,两大伟人“李克强”和“吴尊友”相继离世。李克强作为现任中共十九届中央政治局常委,国务院总理、党组书记,在国内外都享有崇高的声誉。而吴尊友则是中国疾病预防控制中心流行病学首席专家,曾担任过多个重要职务。他们的离世给中国人民带来了巨大的损失,也让全国人民为之悲痛。李克强同志永垂不朽!中国共产党中央委员会、中华人民共和国全国人民代表大会常务委员会、中华人民共和国国务院、中国人民政治协商会议全国委员会沉痛宣告:中国共产党的优秀党员,久经考验的忠诚的共产主义战士,杰出的无产阶级革命家、政治家,党和国家的卓越领导人,中国共产党第十七届、十八届、十九届中央政治局常委,国务院原总理李克强同志,因突发心脏病,经全力抢救无效,于2023年10月27日0时10分在上海逝世,享年68岁。李克强同志的一生,是革命的一生、奋斗的一生、光辉的一生,是全心全意为人民服务的一生,是献身于共产主义事业的一生。他的逝世,是党和国家的重大损失。我们要化悲痛为力量,学习他的革命精神、崇高品德和优良作风,更加紧密地团结在以习近平同志为核心的党中央周围,高举中国特色社会主义伟大旗帜,全面贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想,深刻领悟“两个确立”的决定性意义,增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”,坚定信心、同心同德,踔厉奋发、勇毅前行,为以中国式现代化全面推进强国建设、民族复兴伟业而团结奋斗。中国疾病预防控制中心发布讣告中国疾病预防控制中心2023年10月27日发布讣告,中国疾病预防控制中心流行病学首席专家,中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心原主任、研究员,第十四届全国政协委员,第十五届中国民进中央常委吴尊友同志,于2023年10月27日12时56分因病医治无效,在北京逝世,享年60岁。尊重本人生前遗愿,丧事从简,不举行遗体告别仪式。
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“没啥不舒服”肿瘤标志物却六项异常,是什么原因

“我是不是得了什么大病?为什么我的肿瘤标志物这么多异常?”刚拿到体检结果的小伙子一脸的紧张。近日,自我感觉“没啥不舒服”的精神小伙在湖南中医药大学第二附属医院检查,报告单里出现了六个明显异常的肿瘤标志物,到底是什么原因呢?重新抽血再次用蛋白芯片法复查,结果没有明显的改变,用化学发光法复查了几个增高的标志物却发现都是在参考范围内。在考虑真假阳性之前,同一个项目在不同方法的检查中出现了截然不同的结果,那极有可能存在干扰物质。“嗜异性抗体”是最常见的干扰物质,它会跟检测试剂中的抗体发生非特异性的结合,干扰实验,造成结果出现假阳性。报告中几个增高的肿瘤标志物分别提示了不同部位的肿瘤,如CA19-9和AFP提示消化系统肿瘤,HCG提示生殖系统肿瘤,HGH提示垂体肿瘤,而CA125和CA15-3分别提示卵巢和乳腺的肿瘤,除非“天选之子”,一般人哪能凑齐这么多毛病,显而易见的,报告中的异常结果都属于假阳性。检测方法存在干扰,那是不是肿瘤标志物不需要检测了呢?首先,只有很少的一部分人体内存在嗜异性抗体;其次,肿瘤标志物检测以其创伤小、花费少,可以作为肿瘤相关检测的一个很好的选择,但仍有一些地方值得注意。在肿瘤的发生过程中,原本由肿瘤部位细胞表达或代谢产生的某些物质也会发生相应的变化,这些物质就是肿瘤标志物,它们能很好地反映肿瘤的发生、发展、疗效和预后。但是在一些特殊的生理情况下,肿瘤标志物也会出现增高,例如报告中的“甲胎蛋白”,之所以叫这个名字,是因为它是胚胎时期的肝细胞合成的第一个蛋白,出生之后就几乎检测不到了。一旦在成人体内检测到高水平的甲胎蛋白,通常提示有原发性肝癌或肝脏纤维化的风险。但在妊娠期内,孕妇体内的甲胎蛋白水平就会比较高。同时,报告单中的参考范围是用统计学方法采用95%的可信区间(正态分布)来制定的范围,也就是说有95%的健康人在这个范围之内,还有5%的健康人在参考范围之外。例如我们大多是中等身材,特别胖的和特别瘦的都是少数,不能简单的因为不在参考范围内就判断是异常。判断肿瘤标志物的结果也是如此,单次检测并不能说明太多问题。我们可以用第一次肿瘤标志物检测结果为基础,一段时间后,如果有了明显的增高才需要进一步的诊疗措施。就和体重一样,不同的两个人同时长到200斤意义是不同的,对于普通人是“爆肥”,对于胖子来说就只是日常波动而已。一份报告结果的判读,既要排除各种干扰因素,又需要充分考虑到临床表现及各种因素的影响,这样才能对受检者更好的解释结果,毕竟我们检验师不仅要对“标本负责”,更要认真负责的服务好标本后面一个个活生生的人。
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君实PD-1成功出海获FDA 10月新药批准

首款国产的PD-1抑制剂成功进入美国市场。在10月份,君实生物与CoherusBioSciences联合申请的Loqtorzi最终获得了美国FDA的批准上市。这是君实生物在出海竞争中取得的重要胜利。这个案例之所以备受关注,主要是因为审批所用的支持资料只涵盖了中国大陆、台湾和新加坡患者的数据,而没有包括美国、欧盟等其他地区的患者数据。这意味着只要满足未被满足的临床需求、科学设计合理、数据质量高、疗效显著等试验要求,就能够成功通过FDA的审批。鼻咽癌在美国是一种相对罕见的肿瘤,每年新增患者数量超过2000人。目前主要采用放化疗作为治疗手段,尚未有任何药物获得批准。与君实生物通过占领市场的小适应症而获得监管批准相比,辉瑞和礼来也在10月取得了监管批准,并瞄准更广阔的IBD赛道。据中金创新药前沿系列研报预测,到了2022年,炎症性肠病(IBD)市场规模将达到203亿美元。该系列研报还预测,到了2030年,全球IBD市场规模将增长至约490亿美元,其中仅溃疡性结肠炎市场预计将达到102亿美元。目前,已有两款新药通过FDA批准,正准备迎接市场挑战。UCB在获批新药数量方面位居首位,成为赢家。尽管这些疗法已在其他监管市场得到认可,但FDA的批准无疑将有助于UCB进军更广阔的治疗市场。首款进入美国的本土PD-1Coherus与君实生物宣布,Loqtorzi(toripalimab,特瑞普利单抗)联合吉西他滨/顺铂获得FDA批准,可作为一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者的药物。此外,该单抗也可作为二线及以上治疗,用于复发或转移性鼻咽癌患者在接受铂类药物治疗后使用。鼻咽癌是发生在鼻咽部黏膜上皮的一种恶性肿瘤,是头颈部常见的一种恶性肿瘤之一。由于肿瘤位置的特殊性,手术治疗较为罕见,对于局限性的癌症主要采用放疗或放化疗的组合治疗方法。Loqtorzi的上市申请是建立在JUPITER-02和POLARIS-02的研究结果之上。在JUPITER-02临床III期研究中,Loqtorzi与化疗联合使用相比,明显提高了患者的无进展生存期(PFS),将疾病进展或死亡的风险降低了48%。此外,该药物还显示出总生存期(OS)方面的显著改善,与单独使用化疗相比,特瑞普利单抗降低了37%的死亡风险。在POLARIS-02临床研究中,Loqtorzi展示了在之前接受化疗但复发或转移的鼻咽癌患者身上持续的抗肿瘤效果。Loqtorzi的客观缓解率为20.5%,疾病控制率为40.0%,中位生存期为17.4个月。根据统计数据显示,除了君实生物,百济神州、恒瑞医药等制药公司也在研发阶段布局了III期治疗晚期一线鼻咽癌的药物。Loqtorzi在美国的上市经历了一些波折。因为质控流程的变更和现场核查受阻,君实生物曾经收到了FDA发出的CRL(CompleteResponseLetter),后来又进行了一次向FDA申报上市,但审评过程中又延期了一次。君实生物目前已经将PD-1抑制剂的申报适应症扩展到了食管癌领域,并开始在欧盟和英国提交申请。在国内,君实生物今年已经就包括NSCLC围手术期治疗、TNBC一线治疗、RCC一线治疗、ES-SCLC一线治疗等四个适应症进行了申报。
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