肿瘤药房网
查疾病 问医生 疾病科普

戈利昔替尼:迪哲医药在淋巴瘤治疗领域的创新之光

发布时间:2023-09-23 09:43:19 703次浏览

近日,迪哲医药宣布,他们自主研发的全球首款JAK1抑制剂戈利昔替尼针对淋巴瘤的新药上市申请(NDA)被国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)正式纳入优先审评程序。这是一项令人振奋的消息,意味着戈利昔替尼可能成为治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤患者的新希望。

戈利昔替尼:迪哲医药在淋巴瘤治疗领域的创新之光.jpg

JAK/STAT信号通路在多种血液系统恶性肿瘤中起着重要作用,包括T细胞淋巴瘤。戈利昔替尼是一种高选择性JAK1抑制剂,通过靶向JAK/STAT通路抑制肿瘤细胞生长,成为淋巴瘤领域全球首个并且目前唯一处于NDA申报阶段的药物。

当前可用于治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤的药物的客观缓解率(ORR)几乎都不超过30%,这是一个相对较低的数字。然而,戈利昔替尼在全球多中心关键性临床试验(JACKPOT8的B部分)中表现出了出色的疗效。研究结果显示,在每日一次口服给药下,戈利昔替尼能够持续抑制JAK/STAT通路,单药治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤患者的客观缓解率(ORR)达到了44.3%,其中超过一半的患者达到了完全缓解(CRR,23.9%)。这些数据表明,戈利昔替尼是治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤的一种安全有效的药物。

戈利昔替尼在国际上备受认可,体现了中国在原研药领域的硬实力。他们连续4年在国际顶级学术大会上获得5项口头报告,证明了他们在该领域的研究成果。此外,戈利昔替尼还获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的“快速通道认定”,成为首个获得该认定的针对PTCL的中国原创新药。并且他们在国际期刊《肿瘤学年鉴》上发表的研究成果的影响因子为51.8。

戈利昔替尼以治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤为优先开发的适应症,打造了差异化的竞争优势。迪哲医药还计划继续挖掘戈利昔替尼在其他领域的潜力,包括实体瘤和自身免疫等领域。他们正在与另一款国产肺癌靶向药舒沃哲®(舒沃替尼)联合进行II期临床试验,用于治疗标准治疗失败的EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。这标志着他们在肿瘤领域的不断进步和发展。

总之,戈利昔替尼是迪哲医药在淋巴瘤治疗领域的一颗闪亮之星。他们的努力和成就不仅在国内外获得了广泛的认可,还为中国原研药的发展树立了光辉的榜样。我们期待着戈利昔替尼在治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤以及其他领域的进一步突破和应用。


相关推荐

药剂科赵荣生教授团队药师宋再伟应邀参加国际治疗药物监测与临床毒学会全球大会并作大报告

国际治疗药物监测与临床毒理学会(InternationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology,简称IATDMCT)第21届全球大会于2023年9月24日至9月27日在挪威奥斯陆成功举办。此次大会汇聚了来自世界各地从事治疗药物监测相关工作的学者和医疗专业人士,旨在促进、更新并提升治疗药物监测与临床毒理学的科学研究和临床实践。在中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会的组织与支持下,北京大学第三医院的赵荣生教授团队邀请了主管药师宋再伟参加了一次大会,与国际同行进行了深入交流。宋再伟主管药师进行了名为“抗肿瘤领域的治疗药物监测指南:研究现状及推进策略”的主题报告,报告的通讯作者是赵荣生。该研究对抗肿瘤药物治疗药物监测指南的最新进展进行了系统回顾,在对方法学和报告学质量进行评价的基础上,全面分析了相关指南,并提出了促进抗肿瘤领域治疗药物监测指南发展的策略。北京大学第三医院的赵荣生教授团队已多次受邀参加IATDMCT全球大会,进行学术交流。在2017年的第15届大会上,赵荣生教授做了题为“中国治疗药物监测研究进展”的主题报告。2021年,宋再伟主管药师在第19届大会上展示了壁报,并进行了“中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南”的交流,此指南是中国药理学学会治疗药物监测分会的依据(通讯作者为赵荣生)。2022年,宋再伟主管药师又在第20届大会上做了题为“来那度胺的治疗药物监测”的报告。这是一份关于“暴露-安全性”的观察性研究的报告,由赵荣生和景红梅担任通讯作者。国际抗生物药物与临床毒理学治疗协会(IATDMCT)于1990年成立,是全球唯一专注推动治疗药物监测和临床毒理学相关学科发展的国际组织。该组织的成员来自70多个国家,包括临床医学、药学和检验学等多个学科的专家。北京大学治疗药物监测与临床毒理中心(TDMCT中心)下属的北医三院药剂科致力于整合治疗药物监测相关的药学服务与科学研究。他们在制定、评估和实施治疗药物监测相关的循证用药指南方面取得了丰硕的研究成果。此外,药剂科也非常重视人才培养,并积极开展国际交流,以提升学科的影响力并推动学科的发展。
278

两个月大男婴接种疫苗后死亡,当地卫健委等待尸检结果

近期,有网友爆料称他们家的两个月大婴儿在凌晨突然离世。他们怀疑是因在当地医院接种了乙肝和脊灰疫苗所致。该消息引起了广泛讨论和关注。据报道,伍先生于10月25日向媒体求助,描述了事件的过程。他家居住在湖北省荆州市公安县。根据伍先生所说,他的妻子在10月2日下午2点带着2个月大的孩子去公安县妇幼保健院注射了乙肝疫苗和脊灰疫苗。当时,孩子接种后没有出现任何异常症状。然而,第二天下午,孩子开始哭闹不睡觉,医院告诉他们这是正常的疫苗反应。到了第四天凌晨1点左右,也就是孩子接种疫苗40小时后,伍先生的妻子发现孩子已经去世。伍先生表示,他一直在外地工作,无法和孩子最后一次见面。得知这一消息后,他多次与当地医院、卫生健康委员会和司法鉴定机关进行了交流,但并未获得令人满意的回复。据公安县卫生健康委员会的工作人员透露,该机构已经派人负责处理此事,并正在等待尸检结果。需要注意的是,涉事医院已经提前支付了35000元的鉴定费用,但需要等待30个工作日才能得到尸检结果。这起事件在社会上引起了广泛的关注和担忧。家长们对儿童疫苗的安全性提出了更多的疑虑,并呼吁加强对疫苗的监管。目前,公众普遍认为有关部门需要加强对疫苗的生产、运输、接种以及副作用监测等方面的管理,以确保儿童的安全和健康。针对此事,我们需要耐心等待调查结果,并向相关部门提出合理的诉求和建议,以确保儿童疫苗接种的安全性和有效性。同时,家长们也应积极配合医院和相关部门的工作,共同保护儿童的健康。通过这次事件的教训,我们希望能进一步完善疫苗接种制度,增强公众对疫苗的信任和安全感。综上所述,此次事件引发了社会对儿童疫苗安全的关切。我们期待相关部门尽快查明真相,并采取有效措施,以确保此类悲剧不再重演,使整个社会对疫苗接种工作更加信任和支持,确保儿童的健康安全。
380

全国中药配方颗粒集采开标:200品种平均降价50.77%,省际联盟首创

近日,山东省举行了全国首次中药配方颗粒省际联盟集中带量采购的开标活动。据报道,共有59家企业拟中选,平均降价幅度达到50.77%。据大众日报报道,本次中药配方颗粒集采吸引了61家生产企业的参与,共有16345个产品申报。最终,59家企业的13404个产品拟中选,平均降价幅度达到50.77%。200个中药配方颗粒品种均有企业中选,平均每个品种有29家企业拟中选,其中165个品种拟中选的企业数量超过30家。本次集采工作依据《中药配方颗粒采购联盟集中采购文件》(采购文件编号:SD-YPDL2023-1)进行。根据文件显示,山东、山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、安徽、江西、海南、云南、西藏、陕西、青海、新疆以及新疆生产建设兵团组成了省际联盟。此次采购的200个品种的中药配方颗粒产品符合国家药品标准(以国家药监局公布的中药配方颗粒国标产品名称为准)。其中包括金银花、连翘、乌梅、制远志、当归、木香等。根据约定,首年采购量将根据约定的70%进行计算,各地的首年约定采购量及各采购品种的首年约定采购量将在另行公布。各品种采购周期原则上为2年,从中选结果实际执行日起计算。拟中选企业的确定规则如下:报价降幅达到40%及以上的企业将全部获得拟中选资格。报价降幅不足40%的企业若获得拟中选资格,须报价≤同品种所有有效申报企业最低报价的1.5倍,并根据报价降幅达到40%及以上企业的数量,按照报价由低到高的顺序确定拟中选顺序。若出现企业报价并列的情况,则根据实际企业数量进行顺位排列,若与末位入围企业报价一致,则一并入围。据大众日报报道,下一步,山东省医保局、省公共资源交易中心将与各联盟省份加快推进中选结果落地工作,力争在2024年1月份让群众使用质优价宜的200种集采中药配方颗粒产品。该集中带量采购的举行,标志着中药配方颗粒行业迈向了新阶段。通过省际联盟的方式,各地共同参与,实现了资源共享、利益共赢。此举不仅能够促进中药产业的发展,还能够使患者受益,享受到更优质、更经济的中药配方颗粒产品。
503

涨知识!“啤酒花”化合物改善代谢综合征的机制研究

近年来,中国城市主要疾病的构成发生了重大变化,从传染性疾病转变为代谢类疾病和心理疾病。高血压、糖尿病、高血脂和肥胖等问题已成为头号健康隐患。目前,我国代谢综合征防控形势十分严峻,成年人中患病率高达33.9%,并且随着年龄的增长而不断增加。针对代谢综合征,尚无 FDA 批准的治疗方法,因此改变生活方式、定期锻炼和持续的体重管理成为预防或减轻相关疾病严重程度的唯一选择。然而,随着患病人群的增加,迫切需要发现其他方法来预防或治疗代谢综合征。最近,《Microbiome》杂志发表了一篇题为“Reducing gut microbiome-driven adipose tissue inflammation alleviates metabolic syndrome”的文章。该研究发现来自啤酒花的化合物可以降低肠道中诱导炎症的特定菌群,减轻脂肪组织中与巨噬细胞相关的炎症,改善由饮食引起的肥胖和代谢综合征的不良表现。在之前的研究中,已经证明啤酒花提取物中的黄腐酚(XN)及其衍生物四氢黄腐酚(TXN)可以改善肥胖饮食对代谢的不良影响,但其中的机制还不清楚。研究人员使用饮食诱导的肥胖和代谢疾病的小鼠模型,将小鼠分为五组,分别进行了不同的饮食和治疗。通过测量小鼠的肝脏、回肠和附睾脂肪组织的转录组、粪便中的微生物组成和相关的表型参数,研究发现TXN在恢复由肥胖饮食引起的代谢改变方面比XN更有效。为了进一步研究疾病进展和治疗的关键调节因素,研究人员采用了跨物种网络分析。结果显示,添加XN和TXN可以改善大约10%的基因表达,但具体来看,TXN能够改善脂肪组织网络中超过50%的基因表达,而XN仅改善了1%。这表明TXN比XN更有效,并且其主要机制是通过作用于脂肪组织来实现的。进一步的功能分析表明,TXN治疗主要通过下调炎症反应基因,如髓系白细胞活化、细胞因子产生和吞噬等途径。与此相反,TXN通过上调基因富集在修复脂质、氨基酸以及其他代谢过程上。为了解炎症减少的原因,研究人员对细胞类型进行了推断,发现大多数脂肪组织基因属于代谢巨噬细胞。因此,TXN通过减少脂肪组织中巨噬细胞相关的炎症来改善肥胖小鼠的代谢表型。此前已知,XN需要肠道微生物来介导对宿主代谢的有益影响。研究人员研究了TXN是否也通过肠道微生物来发挥作用,以及TXN如何通过微生物群对宿主产生影响。他们的分析发现,在脂肪组织中,TXN改善的667个基因中,有78%受到微生物群的调节。TXN还对诱导炎症的肠菌产生一定的影响,如Oscillibacter valericigenes(Ov)。通过补充O. valericigenes并进行持续处理,研究发现在这个组中,近80%的基因在TXN处理后得到了改善。除了O. valericigenes外,还观察到TXN对其他一些微生物产生类似的趋势。综上所述,这项研究使用了跨物种网络分析方法来深入研究TXN对代谢综合征的有益作用,并通过体内外的数据验证了这一结果。TXN主要通过作用于脂肪组织来改善代谢综合征,其中约三分之二的差异基因会由于TXN治疗而发生改变。这些基因中,炎症过程明显富集,最终揭示了通过减轻脂肪组织中巨噬细胞相关的炎症,可以缓解肥胖小鼠的代谢综合征。这项研究为代谢综合征的治疗提供了新的思路和机制解释,为今后的疾病预防和治疗研究提供了有力支持。
207

CDE对存量仿制药采取严厉措施:未达评估标准即面临淘汰

最近,CDE发布了一则通知,关于公开征求意见《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(征求意见稿)》。这再次唤起了已经沉睡许久的审查规定的注意。最引人注目的修改是,在某种药品通过一致性评价后的三年内,其他药品生产企业将不再允许提交相同品种药品的一致性评价申请。药企不得不面临如何赶上“过评的末班车”的问题。图1 CDE通知截图对于存量仿制药,一经未通过评审就将被淘汰出局,相关部门正采取强有力的措施进行打击。依据之前的文件和实施过程中的共性问题,对一致性评价受理审查指南进行修订,形成《征求意见稿》。这份文件可以分为适用范围、资料接收受理部门、资料基本要求、形式审查要点、接收受理审查决定、其他和附件共七个部分。其中最重要的政策是:在第一家企业通过一致性评价后的三年内,不再接受其他企业对同一种药品的一致性评价申请。这次的变动不仅仅是不再接受一致性评价申请的问题,而是直接取消一致性评价的办理。然而,并不一定要一概而论。例如,对于那些属于临床必需品、市场上供应短缺的药品,可以提交延期评估申请。若一家公司经过评估后认为其产品是临床必需品,市场上又缺乏该品种,公司就可以向其所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后,可以给予适当的延期。还有一种情况可以延期评价,就是在境外生产药品或港澳台生产医药产品时,可以向国家药品监管部门申请延期评价。此次《征求意见稿》主要针对存量仿制药规定加大力度,而新添加的34类化学药视同已经过评审,此项政策在此次意见稿中未作变动。回顾一下,这项重大政策其实并非初次提出。早在2016年,国家药监局就发布了有关仿制药质量和疗效一致性评价的意见(2016年第106号)。其中,对于第一条的第二款和第三款,有以下要求:第二款:所有在2007年10月1日之前被批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应该原则上在2018年底之前完成一致性评价。这些药品列入了国家基本药物目录(2012年版)。第三款:对于上述规定的除第二款之外的化学药品仿制药口服固体制剂,企业可以自行组织进行一致性评价。当某一种药品通过了一致性评价后,三年之内将不再受理其他药品生产企业对相同品种的一致性评价申请。当时很多药企只能无奈地放弃,等待滞后的情况发生。然而,截至2017年全国只有15个品种成功通过了一致性评价,到2018年仅有82个通过,总数不足100个。尚未经过评估的品种,末班车的时间已经所剩无几。但是,一旦《征求意见稿》发布,无法获得药物的问题逐渐变得明显起来。在2018年年底,由于无法选择其他的方案,国家药监局不得不发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2018年第102号)。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,包括含有基本药物成分的品种,要在首家品种通过一致性评价后的3年内完成一致性评价。其他药品生产企业的相同品种原则上应在规定时间内完成一致性评价。如果一个企业在规定时间内未能完成评价程序,但被认定为临床上必需且市场上短缺的医药品种,该企业可以向所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后,可以适当延期。如果在延期后仍未完成评价,则不再允许再次进行注册。与“首家在3年后关闭”相反,现在变成了“首家在3年后获得批条子”。此外,最新版本的国家基本药物目录(2018年版)已经发布,并建立了动态调整机制。通过一致性评价合格的药物品种将优先被纳入目录,而未能通过一致性评价的品种将逐步被移出目录。然而,对于被纳入基本药物目录的品种,将不再统一设置评价时限。从2019年开始评估的品种数量年年增加。根据药智数据显示,截至目前已经评估通过的品种(不包括视同通过)数量超过800个。如果从产品规格来计算,一致性评价已经通过的产品数量(不包括视同通过)已经超过3500个。观察过去几年的集中采购和一致性评价政策的实施过程,可以发现行业内对于一致性评价和集中采购已经形成了一种动态平衡状态。国家集采已经顺利完成了八批九轮,即将开始进行第九批的集采工作。在部分省份实行的温和政策是“未过评品种就会暂停采购”,而在“放水”已经近5年之际,《征求意见稿》再次提出过评时限要求,以从产品端入手,重点清退大量同质化产品。这次可能是真正开始清洗大量过时的“老批文”,向陈旧的批文敲响警钟。未经过评估的品种,剩下的最后一班车的时间已经不多了。涉及上千种品种的仿制药评估情况进行了分析。尽管近年来国内企业有加速审核的趋势,也取得了不少成效,但大部分品种都能够“幸存下来”还需要走很长的路。根据公开数据统计,截至2022年我国已发放的化学药品批文总数已经超过9万个,其中独家批文不到1万个,同时一种药品拥有超过3个批文的比例超过90%。在超过3家批准文书中,涉及的药品种类至少达到4000种。目前,国内已通过评审的药品大约有800种,其中除了个别独家和仅有2个批准文号的药品外,超过3个批准文号的药品的平均通过率大约只有五分之一。表1 一致性评价总体情况有一些药品品种正处于激烈的竞争环境中,比如盐酸氨溴索注射液、利伐沙班片、他达拉非片、阿莫西林胶囊等品种,评审数量超过50个。图2 品种通过受理号数TOP10不计算这些常见的品种影响后,实际上的一致性评价整体推进效率并不算很高。在参与实际下场的企业中,排名最靠前的公司包括齐鲁公司、石药欧意公司、成都倍特公司和四川科伦公司等。图3 企业通过受理号TOP10总而言之,发布《征求意见稿》对仿制药企业来说是一个警钟,提醒他们如果手头还没有进行一致性评价,但已经有其他企业通过评审的药品,那就要加快进度。一致性评价和集中采购是发展的必然趋势,它的到来只是时间问题,企业只能积极应对,而不能回避。尤其是那些主要从事大宗仿制药生产的企业,除了认真参与“一致性评价”和“带量采购”,别无他途。时代在不断变化,政策也在不断变动。规则不断地优化,各行各业发生着深刻的洗牌。这些变化是一致性评价所带来的,药企需要做的就是持续适应这些变化。
594

肺癌免疫治疗中生物标志物研究的最新进展

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了肺癌治疗的方式。然而,这些新型疗法的客观持久反应率仍然较低,一些患者还可能会出现严重的不良反应。因此,寻找能够准确预测免疫治疗疗效和预后的生物标志物就显得更加重要。目前,唯一经验证的预测性生物标志物是PD-L1,但其结果并不十分准确。随着我们对分子生物学、基因组测序技术和免疫微环境的了解越来越深入,出现了更多的生物标志物,这些标志物使得我们有可能预测ICIs疗效和预后。本文摘录了一篇发表在《国际分子科学杂志》上的综述,介绍了有关预测ICIs疗效和预后的生物标志物研究的最新进展。1、肿瘤微环境(TME)1.1TME的作用肿瘤微环境(TME)包括围绕肿瘤细胞的各种细胞类型、血管结构、信号分子和细胞外基质。其中,M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)起着重要作用。单核细胞从血液中迁移时,会从癌细胞和癌相关成纤维细胞接收信号,并分化为M2型TAM,从而抑制免疫效应细胞,并招募其他免疫抑制细胞进入TME。其他免疫抑制性细胞包括与肿瘤相关的成纤维细胞、髓系细胞源性抑制细胞(MDSCs)、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DCs)、调节性淋巴细胞等。目前的研究结果认为,先天免疫系统对肿瘤清除的贡献同样重要。NK细胞依赖于一个同时激活和抑制受体的“双重系统”,正常的NK细胞具有清除不表达MHC I类分子的肿瘤细胞并逃避淋巴细胞杀伤的能力,但当NK细胞被肿瘤浸润后,会导致其激活受体下调、细胞毒性降低,从而转向分泌免疫抑制性细胞因子,如VEGF、IL-10、TGF-β等。此外,免疫检查点在外周免疫耐受的建立过程及淋巴细胞不同成熟阶段的干预过程中同样起着重要作用,如PD-1、PD-L1、CTLA-4等,同时免疫检查点还参与TAM、tDCs、T-regs和MDSCs对TME中免疫细胞施加免疫抑制压力的过程。由于肿瘤中的新生血管异常,肿瘤细胞对营养物质的竞争过于激烈,因此TME是一个缺氧、酸性、低糖的环境,对其他类型细胞而言生存非常困难。因此,由于其交织和重叠的特征,TME是一个阻碍免疫细胞的功能和生存能力的复杂环境。1.2PD-L1PD-L1是预测免疫治疗疗效的关键标志物,但在未表达PD-L1的患者中,仍有6.5%至10%的病例出现了应答。此外,由于肿瘤细胞本身和T淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的表达,PD-L1的作用变得难以解释,而且肿瘤异质性等相关因素还可能会导致PD-L1表达假阴性。因此,PD-L1的表达并不能绝对准确地预测免疫治疗疗效。1.3肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是当前研究的热点。越来越多的研究发现,在诊断时通过分析肿瘤浸润性质可以预测免疫治疗疗效,从而指导治疗。其中,调节性T细胞(T-regs)是CD4+ T淋巴细胞的亚群,通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β来发挥抑制效应性T细胞反应的关键作用。T-regs维持免疫稳态,而其他CD4+ T淋巴细胞则促进局部免疫反应。此外,还有部分研究证实,高水平FoxP3和T-regs浸润的NSCLC与OS的不良预后相关。1.4HLA和CMH-1人类白细胞抗原-I类分子(HLA-1)对NSCLC患者的影响呈现“多态性”。比如,Chowell等人的研究显示,HLA B44超型与OS改善相关,而HLA B62超型则与OS较低相关。此外,β-2-微球蛋白(B2M)的突变属于CMH-1,是向树突状细胞呈现抗原所必需的。因此,B2M的突变可谓改变了抗原呈现,这可能导致了ICIs的耐药性的产生。1.5干扰素(IFN)干扰素(IFN)是参与抗肿瘤免疫反应的重要分子。近期研究表明,IFN还可能是预测免疫治疗疗效的生物标志物。比如,Herbst等的研究发现,IFNγ高表达可能与黑色素瘤免疫治疗的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)有关.在POPLAR试验中,IFNγ高表达与使用阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的OS改善相关。此外,IFN还是肿瘤发炎指数(TIS)的标志物之一,PD-L1的表达也可能与IFNγ密切相关。1.6中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)中性粒细胞通过产生抑制淋巴细胞免疫活性的趋化因子和细胞因子,在肿瘤炎症的发生发展中也起着重要作用。因此,肿瘤环境中如果存在大量的中性粒细胞,则会产生炎症反应,导致癌细胞增殖和转移。已有多篇大型系统性综述证实了中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在多种癌症中的预后价值,目前更易获得、更经济的NLR或将成为ICIs的预测生物标志物之一。2、肿瘤突变负荷(TMB)肿瘤突变负荷(TMB)是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量,这些突变会导致新抗原的产生,可被免疫系统识别并产生相关的抗肿瘤反应。因此,当TMB较高(≥10mut/Mb)时,可能是ICIs有效性的一个预测因素。但这一截断值并不绝对,可能取决于不同的基因组和所使用的分子技术,如WGS、WES、NGS等。3、Wnt/β-连接蛋白信号传导通路在非小细胞肺癌(NSCLC)中,WNT/β-Catenin信号通路的激活与更高的肿瘤突变负荷(TMB)和低PD-L1表达水平相关。与此同时,β-Catenin水平似乎与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平和CD11c+浸润水平呈负相关。另外,联合使用WNT/β-Catenin信号通路和免疫检查点抑制剂(ICIs)进行治疗可能是恢复T细胞浸润、以保持免疫治疗敏感性的一种方法。4、肠道内的微生物群已有研究显示,肠道微生物群可以调节适应性免疫和先天免疫,在肿瘤微环境中通过各种复杂的机制影响抗肿瘤免疫应答。近年来,关于免疫检查点抑制剂(ICIs)、抗生素(ATB)和质子泵抑制剂(PPI)之间的相互作用的研究逐渐增多。其中,一项Meta分析表明这些药物对ICIs的疗效有负面影响,但大部分研究都是回顾性研究,因此还需要更多的前瞻性研究来探索其中的机制。5、其他生物指标物除了以上提到的生物标志物之外,利用人工智能(AI)算法来自动量化放射学特征的放射性生物标记物正在成为新的研究领域。这些标记物的成像数据与组织的基因型和表型特征有关。此外,还有一些研究表明,化疗可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),从而增强免疫治疗的效果。结语PD-1和PD-L1抑制剂的出现,极大地改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗和预后,但并不是所有患者都能从中受益。因此,识别出哪些患者能够获益并预防潜在的耐药性和不良反应变得尤为重要。目前,PD-L1表达作为NSCLC免疫治疗的主要预测生物标志物有一定的局限性。因此,探寻新的有效生物标志物已成为当务之急,许多研究者正在积极开展相关研究,希望能有新的发现。在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,多个生物标志物,如肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、干扰素γ(IFNγ)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)以及肠道微生物群等,均可作为ICIs的可能预测指标。然而,目前并未制定一致的检测标准,某些研究结论甚至互相矛盾。随着前瞻性研究的不断开展,我们相信未来能够验证具有前景的预测和预后生物标志物,从而造福广大NSCLC患者。
363

轩竹生物CDK46抑制剂新适应症申请上市

在乳腺癌治疗领域,轩竹生物(Xuanzhu Biotech)近日宣布他们已经向中国国家药品监督管理局(NMPA)提交了一项新药上市申请(NDA)。该申请旨在获得吡罗西尼(Birociclib)的市场批准,该药物是一种CDK4/6(细胞周期依赖性激酶4/6)抑制剂,用于治疗成年乳腺癌患者。吡罗西尼在临床研究阶段已经取得了一定的成果。该药物主要用于成年乳腺癌患者中,那些经历了二种或以上内分泌治疗以及一种化疗后疾病进展的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。据轩竹生物的新闻稿透露,吡罗西尼是国内唯一开展单药临床研究验证有效性的CDK4/6抑制剂。该药物是轩竹生物自主研发的一种口服小分子药物,具有良好的对于CDK4和CDK6的酶学抑制活性,并对CDK2也有很好的抑制效果。临床研究结果显示,吡罗西尼在单药治疗和联合内分泌治疗中都显示了良好的疗效,并且在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中表现出较好的安全性和耐受性。根据临床试验数据,吡罗西尼单药治疗的患者中,ORR为30.0%,中位DoR为14.78个月,中位PFS为9.17个月,中位OS为29.01个月。与单药化疗及新型ADC药物治疗相比,吡罗西尼显示出更好的治疗应答率和较长的持续缓解时间、无进展生存期和总生存期。此外,吡罗西尼作为口服药物相较于静脉化疗药物更为便捷和安全,对于晚期乳腺癌患者而言具有更高的可获得性。这一药物的上市,将为那些需要新治疗选择的乳腺癌患者带来新的希望。
258

RNAi药物与慢性病结合:治疗新时代即将到来!

最近,Alnyam Roche宣布其RNAi药物Zilebesiran在治疗高血压的二期临床试验达到了主要终点。研究表明,在接受治疗者的收缩压在六个月内持续下降,该药物可以支持每半年注射一次。据预计,全球目前有超过15亿人患有高血压,每年需要花费5000亿美元进行治疗。然而,由于药物依从性差,并且存在大量耐药人群,因此控制率一直较低,所以迫切需要研究新的治疗方式。幸运的是,随着RNAi技术的发展,现在似乎看到了希望,如果Zilebesiran最终上市,将开启每半年一次注射的高血压治疗时代,极大提高患者的依从性,提升疾病控制率。当RNAi药物遇到慢性病,会迸发出什么样的火花呢?Zilebesiran是一种靶向性血管紧张素原(AGT)药物,它抑制了肝脏内的AGT合成,有可能导致AGT蛋白持久性降低,从而导致血管紧张素的持久性降低,最终达到长效降压的效果。以下是Zilebesiran的临床试验信息。这项二期临床试验共招募了394名患者,他们属于不同类型的高血压患者群体。在为期12个月的时间内,患者被分为五组,分别是每半年皮下注射150毫克组、每半年皮下注射300毫克组、每三个月皮下注射300毫克组、每三个月皮下注射300毫克组、每半年皮下注射600毫克组以及安慰剂组。在有效性方面,这次试验的主要终点是治疗三个月时收缩压的变化,次要终点是治疗六个月时收缩压的变化。报道显示,这次临床试验不仅达到了主要终点,还达到了次要终点,Zilebesiran能够持续降压超过15mmHg。与安慰剂相比,Zilebesiran组的患者在治疗六个月时通过动态血压监测测量的24小时平均收缩压获得了显著改善,这些数据表明Zilebesiran可以每半年注射一次。在安全性方面,虽然有一例患者因心肺骤停导致死亡,此外还有3.6%接受Zilebesiran治疗的患者和6.7%接受安慰剂治疗的患者出现了严重不良事件,但经过证实与研究药物无关。目前来看,Zilebesiran的安全性和耐受性良好。具体试验结果将在即将举行的科学会议上公布。RNAi技术是目前最有潜力的技术之一,被誉为第三代医药革命的领先者。那么,为什么RNAi技术如此有潜力?为什么一针可以经久有效,甚至半年?与其他类药物相比,RNAi药物有什么独特的优势?特别是在疗效方面,如何实现一针半年的效果?首先,RNAi药物的起效是在转录后层面上,通过直接靶向mRNA抑制与疾病相关的蛋白产生,并调控细胞内外各种蛋白的表达,从而拓宽了可成药靶标的范围,为临床治疗提供了更多可能性。其次,RNAi药物的治疗是精准和个性化的,通过与靶标的碱基结合,加速靶标蛋白的降解,达到精准、低脱靶率的效果。最重要的是,改进的RNAi疗法在体内的半衰期可以延长数月,这也是当前RNAi药物可以长期起效的根本原因。如今,RNAi药物似乎非常适合治疗各种慢性疾病,前有PCSK9抑制剂Inclisiran,后有Zilebesiran,都可以实现半年一次的给药。值得一提的是,除了Zilebesiran之外,在降压药物领域还有其他正在研发的药物有何进展呢?据数据显示,全球目前有超过百款处于IND及以上阶段的降压药,其中大部分是化学药物,占到了所有药物的80%以上。在生物药方面,Ionis公司的两款ASO产品ION-904和IONIS-AGT-LRx都是有潜力的竞争者。尤其是ION-904,作为一种针对AGT的后续药物,与IONIS-AGT-LRX相比,它的研发初衷就是降低给药频率。目前,该药物正处于临床二期阶段,还没有有效性相关的数据,但值得期待的是ION-904的给药频率。此外,AGMG0201也是一个引人注目的药物。据报道,接种三次高血压疫苗就能够获得出色的降压效果,而且高血压疫苗一次注射的效果可以持续约一年。不过,自从该药物于2017年完成第二期临床试验以来,没有查询到其后续的第三期临床试验。在化学药物方面,处于新药申请(NDA)阶段的阿普昔腾坦(aprocitentan)前景可期。阿普昔腾坦是Idorsia与Janssen联合开发的一种靶向双重内皮素受体ETAETB的口服小分子药物,也是首个将ETAETB抑制剂应用于高血压治疗的药物。它在治疗顽固性高血压方面有良好的疗效,临床三期试验结果显示,阿普昔腾坦可以在48周内显著降低顽固性高血压患者的收缩压和舒张压。总结一下,如今全球有数亿高血压患者,其中约80%未能得到有效控制,其中一个深层次的原因是每天服药导致患者依从性差,出现漏服和忘记服药的情况,导致药物疗效不佳。因此,实现药物的“长效化”可能是解决这一问题的关键。目前,全球有超过百款正在研发中的降压药物,期待创新药企尽快突破。
368

重大突破!一种靶向肿瘤细胞和免疫细胞的新型小分子免疫治疗药物有望改善癌症治疗效果

近年来,免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了重大突破。然而,仍有许多患者对现有的免疫疗法没有反应或产生了抗药性。但现在,一种名为ABBV-CLS-484的新型小分子候选药物的出现带来了希望,该药物同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞,有望改善患者对免疫疗法的反应。来自布罗德研究所、艾伯维公司和Calico生命科学公司的研究人员通过两种不同的机制,使肿瘤对免疫攻击更加敏感,并增强免疫细胞的活性,从而减缓肿瘤生长并提高小鼠的存活率。该研究结果发表在Nature期刊上,证明了该药物的潜力。该药物作用于PTPN2和PTPN1蛋白,这两种蛋白通常会关闭细胞感知免疫细胞的信号的能力。通过抑制这两种蛋白,ABBV-CLS-484能将免疫细胞转变为更有效的肿瘤细胞杀手,并使肿瘤细胞更容易受到攻击。同时,阻断PTPN2和PTPN1还有助于减少细胞衰竭,这是一种对某些癌症免疫疗法产生抵抗力的重要原因。与其他癌症免疫疗法相比,ABBV-CLS-484具有双重作用机制,同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞,这是其独特之处。这也解释了为何该药物在动物模型中表现如此出色,甚至可能无需与其他药物联合使用。目前,ABBV-CLS-484正在进行1期临床试验。研究团队希望通过进一步的临床研究验证该药物的安全性和有效性,以期将其应用于更广泛的患者群体,为癌症治疗带来新的曙光。该研究的结果是基于卓越的合作和创新,展示了学术界和工业界的最佳特点相结合的力量。研究人员对于这一发现感到非常兴奋,因为它为改善癌症免疫治疗提供了新的思路,并有望为患者带来更好的治疗效果。因此,ABBV-CLS-484的出现标志着对肿瘤免疫治疗领域的重大突破,为我们带来了新的希望和信心。我们对于这种新型小分子免疫治疗药物的进一步研究和临床应用充满期待,相信它将为癌症患者带来积极的影响。
301

最新问答