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指南新篇章:中国肿瘤整合诊治技术指南(CACA)在京发布

发布时间:2023-09-21 10:58:32 188次浏览

中国肿瘤整合诊治技术指南(CACA)发布暨精读巡讲(北京站)新闻发布会在北京肿瘤医院举行。会上宣布了此次精读巡讲(北京站)专场活动的详细安排。此次活动由中国抗癌协会和中国工程院主办,中国抗癌协会的安宁疗护专业委员会、腔镜与机器人分会以及北京肿瘤医院和北京抗癌协会共同承办。

根据中国抗癌协会的安排,将在9月23日至24日举办两场专题讲座活动。中国工程院院士、中国抗癌协会理事长樊代明将带领一批权威肿瘤专家聚集在北京,分别进行2023年CACA技术指南发布暨安宁疗护(第61场)以及机器人外科(第62场)的精读巡讲。

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在会议上,中国抗癌协会副理事长、北京肿瘤医院院长兼党委副书记李子禹教授向大家介绍了CACA指南的背景和精读巡讲的情况。

2022年至2023年,中国抗癌协会在樊代明院士的领导下,组织了13000多位权威专家,共同编写了我国的第一本《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)》。这本指南涵盖了53种常见的肿瘤类型(瘤种篇)和60种诊疗技术(技术篇),共计113个指南。CACA指南的内容十分全面,兼顾基层医疗水平,并且注重规范化。同时,指南中既有中国传统医学的独特之处,也充分吸收了国际上的成熟经验。该指南不仅采纳了中国的临床数据,还结合了国内专家的共识和经验,更加符合我国肿瘤诊疗的现状。指南具有系统性、创新性和医疗可及性,堪称是一本“为中国人量身定制”的肿瘤诊治指南。

权威科学的诊治指南是为癌症患者提供科学诊疗方案的参考,指导医务工作者进行治疗。以北京大学肿瘤医院为例,该医院已经建立了一个由30多位专家组成的团队来培训诊疗指南的讲师。季加孚教授和李子禹教授领导的这个团队录制了《中国肿瘤整合诊治指南“胃癌”解读》和《中国肿瘤整合诊治指南“结直肠癌”解读》共88节课程,供各相关学科的临床医师在线学习。今年5月和9月,医院组织了由中国抗癌协会组织的CACA指南认证考试,共有26个科室的218位临床医师参加考试,其中大肠癌考试的通过率达到了92.5%。通过这种“以学促考”的形式来达到“以学促做”,最终将诊疗指南的内容应用到医院的临床工作中。

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北京肿瘤医院党委书记、北京抗癌协会副理事长朱军教授透露,北京肿瘤医院是本次活动的承办单位。他表示,北京肿瘤医院长期以来一直承担着肿瘤防控技术人才培训的任务,主要围绕着北京市常见癌症的筛查和早期诊断技术进行培训。该医院致力于将优质医疗资源下沉至基层,提高基层癌症筛查和早诊人才的建设水平,推动北京市肿瘤防治水平的持续提高。朱军教授指出:“我们相信,CACA指南的巡讲在北京得到的实施将不仅为广大癌症防治工作者带来整合医学思维下的新理念、新技术和新方法,也能提升基层医疗机构的诊疗水平和人才队伍建设,加速构建癌症防控的新体系,形成新的癌症防治模式。这次活动不仅扎根民心、体现民意,惠及民生,必将给北京肿瘤防治事业注入强劲的动力,推动该领域再次取得高峰。”

张小田副院长在北京肿瘤医院区域医疗中心项目医院介绍了学习CACA指南的情况,引起了热烈反响。

马少华教授宣布了北京站精读巡讲活动的详细安排。活动分为两场,第一场是由中国抗癌协会安宁疗护专委会主委、湖南省肿瘤医院院长肖亚洲教授及专家团进行的,题为安宁疗护,是第61场巡讲(共99场),将于9月23日下午进行。第二场是由中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会主委、中国人民解放军总医院泌尿外科医学部主任张旭院士及专家团进行的,题为机器人外科,是第62场巡讲(共100场),将于9月24日上午进行。这次活动将会通过全网范围内的视频直播进行,旨在向广大医务工作者和大众传授权威的肿瘤防治知识。

本次巡回讲座的目的是为了建立一个医学工作者与中国抗癌协会之间交流合作的纽带,推动相关专业与国内领先水平的融合发展,全面提高国内肿瘤防治水平,为保护人民的生命健康作出更大贡献,推动实现健康中国的目标。

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食管癌发生发展的机制及早期的诊断与治疗的研究进展

食管癌的发生发展是一个从炎症到侵袭性癌的多阶段过程。然而,这一过程非常复杂,迄今为止还很少有相关研究揭示这一过程。早期诊断和治疗EC是中国恶性肿瘤早期诊断和治疗项目的重点。如何以更低的成本和更高效的方式筛选电子商务值得探索。在此,专家就其发生发展机制、早期诊断和治疗等方面的最新进展作一综述。1 介绍2020年,食管癌(EC)患者增加60万,在所有癌症中排名第8;死亡人数增加54万,在所有癌症中排名第6;在中国,2020年EC的发病率增加了32万,排名第6位,死亡率增加了30万,排名第4位。近日,中国国家癌症中心(NCC)公布的2016年全国癌症发病率和死亡率统计数据显示,EC发病率在男性中排名第5,在女性中排名第8,死亡率在男性中排名第4,在女性中排名第6。因此,EC仍然是影响我国居民健康的主要恶性肿瘤。包括两种主要病理类型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC是最常见的亚型,占全世界EC病例的90%,发病率最高的是中国、中亚、东非和南非,而EAC主要发生在南美和欧洲。在中国,EC病例占世界EC病例的70%。目前尚不清楚EC是如何发生的。目前的研究表明,EC是一个多阶段的过程,从反复的炎症刺激到癌前病变,再到浸润性癌症。这一过程非常复杂,涉及食管上皮细胞和非上皮细胞在微环境中的细胞遗传学变化,其分子机制仍在探索中[5]。有研究表明,一些驱动基因的高频突变与EC的发生有关,如p53、p16、PTEN、RB1、ZNF750等。早期食管癌定义为仅累及粘膜而未怀疑有淋巴结转移的病变。早期诊断为EC的患者约占20%,病变切除后5年生存率约为85%。常用的白光内镜下Lugol's碘染色引导活检(WLE)或窄带成像(NBI)等诊断方法均能较好地诊断食管癌前病变和早期EC。然而,由于食管癌前病变及早期EC患者多无症状,内镜筛查费用高且痛苦,因此内镜筛查不适合大规模筛查,导致早期诊断率低,导致发病率和死亡率高。由于治疗费用高,手术创伤大,并发症多,中晚期EC患者的生活质量较差。而内镜下治疗早期EC,如内镜下粘膜切除(EMR)或内镜下粘膜剥离(ESD),不仅创伤小,生存时间长,而且能保留食管结构和功能,维持较高的生活质量。因此,早期诊断和治疗EC至关重要。传统上,食管癌前病变定义为不典型增生,分为轻、中、重度。近年来WHO对食道肿瘤的分级将食道癌前病变定义为上皮内瘤变/不典型增生,并根据浸润深度分为低分级和高分级。低级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的下1/2,而高级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的上1/2。侵袭整个上皮的肿瘤称为原位癌(CIS)。本文就食管癌前病变及早期EC的发病机制、生物标志物及诊断方法等方面的最新进展进行综述。2 食管癌前病变及早期EC发生机制研究进展从癌前病变到浸润性癌的进展是非常复杂的。随着测序技术的发展,研究者通过测序逐渐揭示了影响EC发生发展的一些关键基因和通路。詹其敏院士等通过对158例ESCC患者的基因组分析,发现有8个基因(TP53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、NFE2L2、ADAM29、FAM135B)发生了显著突变,其中从未报道与ESCC相关的FAM135B被证实可增强肿瘤细胞的恶性性。同时,ESCC的突变主要涉及Wnt、细胞周期、Notch、RTK-Ras和AKT通路。PSMD2、RARRES1、SRC、GSK3B和SGK3可能是潜在的新型治疗靶点。贺杰院士等通过对113例EC患者的外显子测序,发现99%的样本中与细胞周期和凋亡通路相关的基因发生突变,主要包括TP53、CCND1、CDKN2A、NFE2L2和RB1。组蛋白修饰相关基因突变频率也较高,包括KMT2D、KMT2C、KDM6A、EP300和CREBBP,其中EP300突变与预后不良相关。此外,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4或AJUBA和NOTCH1、NOTCH2或NOTCH3或FBXW7的突变分别导致Hippo和Notch通路的失调。虽然有研究发现了一些ESCC的肿瘤生物标志物,但用于诊断的新生物标志物仍然不足。最近的基因组研究,包括癌症基因组图谱(TCGA)项目,通过对临床组织样本进行全外显子组或全基因组测序,发现了ESCC中的许多基因组突变。林东鑫院士团队发现ALDH2 4q23位点的rs671和ADH1B 12q24位点的rs1229984两个功能性单核苷酸多态性(snp)与ESCC风险显著相关,并与饮酒和吸烟状态相互作用。他们进一步对全基因组进行了测序,确定了6个ESCC突变特征(E1-E6),其中E4与吸烟和饮酒状态显著相关。此外,具有ALDH2风险基因型(rs671-AG/-AA)的饮酒者中签名E4的频率显著高于无该风险基因型的饮酒者。这一风险基因型也明显高于不饮酒者和rs671-GG基因型的不饮酒者。AGH1B的分析结果与ALDH2相似。虽然这些研究从某些方面揭示了EC的发病机制,但它们只局限于侵袭期,而不是从癌前病变到侵袭性癌的过程,因此不能完全揭示EC发生发展的机制。既往研究表明,细胞微环境的慢性炎症是消化系统肿瘤的重要危险因素。慢性炎症诱导的活性氧和活性氮(Reactive oxygen and nitrogen species, RONS)可损伤重要的细胞成分(如DNA、蛋白质和脂质),从而导致恶性细胞转化。Lin等研究表明,食管黏膜组织学的恶性程度随着炎症程度的增加而增加。他们对包括正常上皮组织、单纯性增生组织、上皮内瘤变组织和EC组织在内的227个组织进行了全外显子和全基因组测序,揭示了正常粘膜组织到上皮内瘤变再到浸润性癌的变化过程。他们的研究表明,DNA的损伤状态和炎症程度与粘膜组织的异型性程度呈正相关。磷酸化H2AX (γH2AX)在上皮内瘤变组织中的阳性率明显高于正常组织和单纯增生组织。γ - 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获利1.55亿美元!恒瑞医药又一款创新药出海

近日,恒瑞医药宣布与印度瑞迪博士实验室(“Dr. Reddy's”)达成协议,将自主知识产权的靶向药物马来酸吡咯替尼片的开发和商业化权利有偿许可给Dr. Reddy's。根据协议,Dr. Reddy's将向恒瑞支付300万美元的首付款,并在销售里程碑达到1.525亿美元时支付相应款项。Dr. Reddy's成立于1984年,总部位于印度海得拉巴,是一家全球性综合性制药上市公司,在纽约证券交易所、印度国家证券交易所以及孟买证券交易所上市。该公司提供各种医药产品和服务,包括原料药、仿制药、生物类似药、创新药等,在胃肠道疾病、心血管疾病、糖尿病、肿瘤、疼痛管理和皮肤疾病等领域具有一定的市场份额。根据2023年3月31日的数据,Dr. Reddy's公司及其子公司的资产合计约284.40亿人民币,负债合计约79.27亿人民币,股东权益合计约205.13亿人民币。在2022年4月1日至2023年3月31日期间,该公司及其子公司的营业收入达到约217.31亿人民币,净利润为约39.70亿人民币。值得注意的是,恒瑞医药曾于2020年以1.057亿美元的交易总额将吡咯替尼项目的韩国开发和商业化权益有偿许可给韩国HLB-LS公司。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发并拥有知识产权的口服抗HER1/HER2/HER4靶向药,是中国首个自主研发的抗HER1/HER2/HER4靶向药。该药物在2018年凭借II期临床研究获得国家药品监督管理局的附条件批准上市,并成为中国实体瘤领域首个凭借II期临床研究获得附条件批准上市的创新药。随后,吡咯替尼被纳入国家医保目录,并在2020年凭借两项重要III期研究结果获得完全批准上市,用于治疗HER2阳性、接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者。2022年,吡咯替尼又获得了第二个适应症的批准,联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。还有一个好消息是,2023年,吡咯替尼获得了第三个适应症的批准,与曲妥珠单抗和多西他赛联合,适用于治疗HER2阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。此次合作意味着恒瑞医药与Dr. Reddy's将共同开发和商业化马来酸吡咯替尼片。在这个战略合作中,Dr. Reddy's将向恒瑞支付首付款和销售里程碑款,以获取马来酸吡咯替尼片在印度地区的开发和销售权利。此举有助于拓宽吡咯替尼的海外市场,为全球患者提供优质的治疗选择。对于恒瑞医药来说,这也将进一步提升公司的创新品牌和海外业绩。作为一家创新型国际化制药企业,恒瑞医药一直秉持科技创新和国际化双轮驱动的发展战略,致力于推动医药创新成果惠及全球患者。目前,公司已有多个自主研发的创新药在国内上市,并有更多的自主创新产品正在临床开发。同时,公司也通过与国外合作伙伴的合作,将自主研发的创新药对外授权。例如,恒瑞医药与美国、韩国的合作伙伴合作,将自主研发的创新药卡瑞利珠单抗、吡咯替尼等授权给了这些合作伙伴,以进一步拓展海外市场。值得一提的是,今年8月,恒瑞医药将创新药TSLP单抗SHR-1905注射液项目有偿许可给美国One Bio公司,该公司向恒瑞支付了2500万美元的首付款和近期里程碑付款,同时还有来自研发及销售里程碑款的累计可达10.25亿美元。此外,恒瑞医药还于今年2月将创新药EZH2抑制剂SHR2554有偿许可给美国Treeline Biosciences公司,该公司已向恒瑞支付了1100万美元的首付款,并将根据开发和销售里程碑支付最多6.95亿美元。这次与Dr. Reddy's的战略合作是恒瑞医药今年第三次成功的BD合作。此次合作有助于进一步开拓马来酸吡咯替尼在海外市场的销售,为全球患者提供更多高质量的治疗选择,同时也将进一步提升公司的创新品牌和海外业绩。未来,恒瑞医药将继续坚持自主研发与开放合作并重的战略,借助国际领先的合作伙伴,覆盖更多的海外市场,加速融入全球药物创新网络,为全球患者提供更多创新产品和服务。总的来说,恒瑞医药与印度Dr. Reddy's的合作将进一步促进马来酸吡咯替尼片的开发和商业化,有望为全球患者带来更多治疗选择。这也是恒瑞医药在国际化发展方面取得的重要进展,进一步展示了公司的创新能力和国际合作能力。
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健康体检:了解常见误区与注意事项

每年秋季是进行健康体检的好时机。但是,对于许多人来说,体检究竟有什么作用?它能够发现所有疾病吗?为了解答这些问题,北京协和医院全科医学科(普通内科)副主任黄晓明为我们详细介绍了体检的重要性以及常见的误区和注意事项。首先,我们需要明确的是,体检虽然可以进行全身检查,但并非万能的。一些急性疾病的发展极快,常规体检无法及时发现。体检通常能够发现一些常见的慢性疾病,比如脂肪肝、高血压、糖尿病和血脂异常等,同时也能发现一些隐藏的疾病迹象,例如结肠息肉、肺结节、甲状腺结节、幽门螺杆菌感染和人乳头瘤病毒感染等。这些疾病对身体有一定的影响,体检有助于早期发现并采取相应的措施。对于体检的频率,一般情况下,上班族按照单位的安排一年进行一次体检即可。四十岁以下的人群通常可以每两到三年进行一次体检,而四十岁以上的人群则建议每年进行一次体检。老年人一年进行一次体检已经足够。在进行体检时,需要根据个人情况进行个性化处理。常规的体检项目包括血常规、尿常规和一些简单的物理检查,如量血压、测体重,听心肺、摸肝脾等。此外,建议将腹部超声或心脏彩超项目(特别是对于老年人)纳入常规体检项目。根据个人吸烟史,可能需要进行胸部CT检查。对于女性,可以增加妇科检查或乳腺检查项目。需要特别指出的是,肿瘤标记物并不适用于肿瘤筛查。这些指标往往会出现假阴性和假阳性的情况,因此在临床上更多用于癌症的辅助诊断。对于肿瘤的筛查,更推荐针对性的检查,如胸部CT用于肺癌筛查,或者大便检查和胃肠镜检查用于胃肠道肿瘤筛查。在进行体检前,需要遵守一些注意事项。其中最常见的就是要保持空腹。建议在体检前一天保持清淡饮食,并于晚上睡前开始禁食,直到空腹项目检查完毕前才可以喝一些水。老年人需要特别注意,即使禁食水,也不要停止常规服药。在体检时,应将个人规律服药的情况告知医生,以帮助医生了解慢性病的控制情况。在体检过程中,还需要注意如实填写个人信息,合理安排检查流程。尽量将空腹项目放在前面进行,特别是对于患有糖尿病的人群,在完成空腹项目后要及时用餐,以避免低血糖的发生。最后,请勿自行解读体检报告。如果出现异常指标,建议及时到正规医院就诊,听取医生的专业意见,了解是否需要进一步检查或观察。此外,体检报告应妥善保存,以便与历年报告进行对比,帮助医生判断疾病的发展情况和提醒自己需要注意的健康问题。
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药剂科赵荣生教授团队药师宋再伟应邀参加国际治疗药物监测与临床毒学会全球大会并作大报告

国际治疗药物监测与临床毒理学会(InternationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology,简称IATDMCT)第21届全球大会于2023年9月24日至9月27日在挪威奥斯陆成功举办。此次大会汇聚了来自世界各地从事治疗药物监测相关工作的学者和医疗专业人士,旨在促进、更新并提升治疗药物监测与临床毒理学的科学研究和临床实践。在中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会的组织与支持下,北京大学第三医院的赵荣生教授团队邀请了主管药师宋再伟参加了一次大会,与国际同行进行了深入交流。宋再伟主管药师进行了名为“抗肿瘤领域的治疗药物监测指南:研究现状及推进策略”的主题报告,报告的通讯作者是赵荣生。该研究对抗肿瘤药物治疗药物监测指南的最新进展进行了系统回顾,在对方法学和报告学质量进行评价的基础上,全面分析了相关指南,并提出了促进抗肿瘤领域治疗药物监测指南发展的策略。北京大学第三医院的赵荣生教授团队已多次受邀参加IATDMCT全球大会,进行学术交流。在2017年的第15届大会上,赵荣生教授做了题为“中国治疗药物监测研究进展”的主题报告。2021年,宋再伟主管药师在第19届大会上展示了壁报,并进行了“中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南”的交流,此指南是中国药理学学会治疗药物监测分会的依据(通讯作者为赵荣生)。2022年,宋再伟主管药师又在第20届大会上做了题为“来那度胺的治疗药物监测”的报告。这是一份关于“暴露-安全性”的观察性研究的报告,由赵荣生和景红梅担任通讯作者。国际抗生物药物与临床毒理学治疗协会(IATDMCT)于1990年成立,是全球唯一专注推动治疗药物监测和临床毒理学相关学科发展的国际组织。该组织的成员来自70多个国家,包括临床医学、药学和检验学等多个学科的专家。北京大学治疗药物监测与临床毒理中心(TDMCT中心)下属的北医三院药剂科致力于整合治疗药物监测相关的药学服务与科学研究。他们在制定、评估和实施治疗药物监测相关的循证用药指南方面取得了丰硕的研究成果。此外,药剂科也非常重视人才培养,并积极开展国际交流,以提升学科的影响力并推动学科的发展。
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专家述评:胃癌免疫治疗的现状

胃癌是东亚地区最常见的恶性肿瘤之一,具有高死亡率和发病率,尤其在中国。近年来,针对胃癌的治疗策略已经发展出了一些新的方法。免疫检查点抑制剂(ICIs)已被发现为胃癌的一种新的标准治疗方式,这有助于改善胃癌患者的预后。尝试将免疫治疗与其他治疗方法结合已经成为一个重要的研究方向。本文就免疫治疗在胃癌新辅助治疗和转化治疗中的应用进行综述,以期为制定胃癌患者的精准综合治疗方案提供参考,为临床实践中胃癌的个体化治疗提供经验和借鉴。1 引言胃癌(GC)是第五常见的癌症,全球每年约有1,090,000例新确诊的GC病例。在胃癌病例的新发病例和死亡人数中,GC仍位居第三位,而在中国,大多数患者被诊断为局部晚期。手术、化疗和放疗的综合治疗一直是治疗晚期胃癌患者的主要方法。然而,预后仍然糟糕,中位生存期约为12-15个月。因此,需要开发和引入新的治疗选择来管理这种疾病。多年来,胃癌的治疗策略得到了发展,并促进了胃癌患者的整体预后的改善。免疫检查点抑制剂(ICIs)已被揭示为一种在某些恶性肿瘤或转移性肿瘤中具有显著临床益处的新型标准治疗方法。组合免疫治疗的研究成为一个研究重点,尤其是针对人表皮生长因子受体2(Her2)阳性和Her2阴性晚期胃癌的化疗联合或单独应用。考虑到组合疗法可能提供的潜在益处,包括改善治疗效果和减少毒副作用,这个研究领域具有极大的吸引力。总体而言,探索组合免疫治疗是胃癌管理的一个有前景的研究领域。2 治疗/围手术期治疗模式Cancer Genome Atlas (TCGA)研究通过体细胞拷贝数、全外显子组测序(WES)、DNA甲基化谱和microRNA测序分析,确定了胃癌的四种分子亚型。这些亚型包括微卫星不稳定性(MSI)、eb病毒(EBV)、基因组稳定性(GS)和染色体不稳定性(CIN)。TCGA研究发现,MSI-H肿瘤具有CD8 + T细胞的高浸润,这与肿瘤微环境中大量新抗原的识别以及相应的免疫检查点的表达有关。低分化腺癌被定义为ebv阳性肿瘤。GS肿瘤通常表现为弥漫性组织学,CDH1和RHOA或CLDN18-ARHGAP融合发生突变。CIN肿瘤常见于胃食管交界处/贲门,其特征是TP53反复突变和编码受体酪氨酸激酶(rtk)的基因相对较高的扩增。该研究表明,一线细胞毒性化疗与MSI-H/MMR-D AGC患者的无进展生存期(PFS)缩短可能存在显著关联。然而,这也表明后续的抗pd -1治疗可能会在这些患者中产生持久的反应。需要进一步的研究来证实这些发现,并探索MSI-H/MMR-D AGC患者的潜在治疗策略。这项研究的结果很有趣,因为它们表明亚洲胃癌样本可能比非亚洲肿瘤表现出更高的T细胞标志物(CD3、CD45R0和CD8)表达和更低的免疫抑制T调节细胞标志物FOXP3表达。然而,需要进一步的研究来证实这些结果,并调查可能导致亚洲和非亚洲胃癌样本之间免疫标志物表达差异的潜在机制。MAGIC和FNCLCC/FFCD9703研究结果的发表,确立了欧洲国家晚期胃癌的治疗策略。然而,长期以来,亚洲人群胃癌围手术期化疗的临床研究屡遭挫折。直到2012年,北京大学肿瘤医院研究人员发起的RESOLVE多中心、三组、随机研究表明,与术后辅助化疗组相比,围手术期SOX方案显著提高了R0切除率、D2淋巴结清扫率和3年DFS,在入组随访的1094例胃癌患者中,肿瘤复发风险降低23%。在中国胃癌患者群体中,SOX方案作为术后辅助化疗的效果不逊于CAPOX方案。该结果为中国晚期胃癌新辅助治疗树立了里程碑。它们已被列入CSCO指南,作为推荐的一级证据。晚期胃癌围手术期治疗的作用已得到公认,但不同人群的治疗方式和药物选择仍是研究热点。随着胃癌分子亚型的细化,靶向治疗和免疫治疗的临床研究也逐渐展开。然而,如何准确界定现实世界中的受益人群是值得探讨的问题。多指标组合预测模型可以达到较好的预测效果。一些多中心、随机化的II/III期临床试验探讨了围手术期免疫治疗联合化疗的价值和优势,如HLX10-006-GCneo、Keynote585、shr1 -1701-III-308、NCT04354662。3 姑息治疗随着免疫疗法在胃癌治疗中的重大突破,晚期胃癌患者群体也获得了前所未有的益处。与单药治疗相比,抗pd -1药物联合化疗治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌更有效。CheckMate-649研究显示,在晚期胃或胃食管交界处腺癌(CPS评分≥5)患者中,与单独化疗相比,纳武单抗联合化疗可显著延长OS和PFS,而在CPS评分≥1的患者中,免疫治疗未观察到生存获益。基于上述结果,nivolumab于2021年获批为国内首个用于晚期或转移性胃癌、胃食管交界处腺癌一线治疗的PD-1抑制剂。截至2021年12月,ASCO GI 2022上公布了AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的最新临床试验结果,该试验共招募了98名胃癌患者。ORR为68.1%,DCR为92.3%。总体人群的中位PFS为7.2个月,中位OS为17.08个月,显示出比化疗和PD-1单药治疗的生存优势。3级及以上药物相关不良反应发生率为62.5%,严重不良反应发生率为41.7%。在4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的不同剂量中,没有观察到不良事件的显著差异,也没有发现额外的安全性问题。基于Ib/II期出色的安全性和有效性数据,联合抗pd -1和抗ctla -4可能为晚期胃癌患者提供更好的治疗选择。ESMO 2020上报道的KEYNOTE-590临床试验显示,在749例局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(PEC, n = 73%)和胃食管结腺癌(n = 25%, Siewert 1型)患者中,接受派姆单抗加化疗(顺铂,5-FU)的患者与单独接受化疗的患者相比,无论CPS评分和肿瘤组织学如何,总生存期(OS)都更高。联合治疗显示,所有患者的中位OS为12.4个月比9.8个月(HR 0.73 (95% CI 0.62-0.86), p < 0.0002),中位PFS为6.3个月比5.9个月(HR 0.65 (95% CI 0.55-0.76))。CPS≥10的鳞状细胞和腺癌患者尤其受益于联合治疗(PEC:中位OS 13.9 vs 8.8个月,HR 0.57 (95% CI 0.43-0.75);腺癌:中位生存期12.1个月vs. 10.7个月,危险度0.83 (95% CI 0.52-1.34)。免疫联合化疗的客观缓解率(ORR)为45% (95% CI, 40-40),而单独化疗的客观缓解率为29% (95% CI, 25-34)。综上所述,在欧洲CPS≥5的患者中,免疫检查点抑制剂nivolumab联合化疗(铂/氟嘧啶)已被确立为批准可行的一线治疗胃和胃食管交界处腺癌的免疫疗法。相比之下,联合化疗,pembrolizumab被批准用于CPS≥10的EGC患者。在美国,基于KEYNOTE-811试验的中期分析,FDA已批准将派姆单抗、曲妥珠单抗和化疗联合用于her2阳性EGC患者的一线治疗。目前国内针对胃癌的药物治疗主要包括化疗、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂。化疗具有强大的循证医学支持和丰富的临床经验。胃癌靶向治疗的研究很多,目前中国批准的适应症仅限于抗her2药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,以及一些抗血管生成途径药物。免疫疗法在治疗晚期胃癌方面取得突破性进展,PD-1单克隆抗体获批用于三线治疗。然而,单药免疫治疗的疗效并不理想,PD-1单克隆抗体联合化疗已成为治疗晚期转移性胃癌的新一线标准。胃癌具有较强的时空异质性和复杂的肿瘤微环境。西方国家与西方国家胃癌人群在流行病学特征、临床病理特征、生物学行为、治疗方式、药物选择等方面存在差异。因此,需要更多大规模的多中心临床研究数据来提供高水平的循证医学。4 晚期胃癌的分子生物标志物根据NCCN胃癌临床实践指南,HER2过表达状态已被确立为晚期胃癌治疗的预测性生物标志物。需要进一步研究其他生物标志物,以确定患者亚组的分子特征,并找到传统化疗之外的个体化抗肿瘤治疗方法。4.1 pd-l1 CPSPD-L1 CPS包括阳性染色的肿瘤细胞和单个核免疫细胞(包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞,同时考虑膜质和细胞质染色)的总数除以活的肿瘤细胞总数。在胃癌中,PD-L1 CPS评分≥1通常被认为是PD-L1阳性肿瘤。预测免疫治疗疗效的最佳PD-L1 CPS评分仍在临床试验中研究,临界值范围为CPS≥1/CPS≥5至CPS≥10。Pembrolizumab试验已证明对CPS评分≥10的患者有显著益处。目前的理解是,免疫治疗的获益水平和总生存期的延长取决于PD-L1 CPS阳性的数量。具体来说,CPS得分越高,总体生存率就越高。CHECKMATE-649试验的数据证实了这一点(与CPS≥1相比,CPS≥5的总生存期获益更高)和KEYNOTE-062/061试验(与CPS≥1相比,CPS≥10的总生存期获益更高)。最近一项选定的临床试验(KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, KEYNOTE-062)对CPS≥10的患者给予派姆单抗的分析进一步支持了这些发现。4.2 MSI如上所述,胃癌患者的微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)亚群与TCGA提出的染色体不稳定肿瘤、eb病毒感染肿瘤和基因组稳定肿瘤四个分子亚群相似。进行了一项荟萃分析,比较随机试验研究PD-1抑制剂治疗或不使用PD-1抑制剂治疗晚期胃癌的疗效,以及基于MSI状态(包括KEYNOTE-062、KEYNOTE-061、CHECKMATE-649、JAVELIN gastric 100)的报告结果。根据MSI在免疫治疗应答中的作用,对数据进行选择性分析。共纳入2545例可评估MSI状态的患者,其中123例为MSI高GC患者(4.8%)。在msi -高肿瘤中,抗pd -1治疗OS获益的风险比(HR)为0.34 (95% CI 0.21-0.54),而MSS(微卫星稳定)肿瘤的风险比(HR)为0.85 (95% CI 0.71-1.00)。msi高肿瘤患者PFS的HR为0.57 (95% CI 0.33 ~ 0.97, p = 0.04),缓解的优势比为1.76 (95% CI 1.10 ~ 2.83, p = 0.02)。这项荟萃分析的结果进一步支持了msi高的胃癌患者构成高度免疫敏感人群的假设,他们对免疫治疗的反应特别好。以下需要解决的临床问题是进一步评估单一或联合免疫治疗对高水平微卫星不稳定或错配修复缺陷(dMMR)患者的治疗效果。GERCOR NEONIPIGA II期试验研究了纳沃单抗联合伊匹单抗和辅助纳沃单抗在局部msi -高/dMMR EGC患者中的新辅助免疫检查点抑制效果,主要终点是病理完全缓解率(pCRR)。在ASCO GI 2022上公布的第一个结果显示,新辅助免疫检查点抑制是一种可行的治疗选择,pCRR为59%(17/29例患者),94%的患者在随访12个月后无胃癌相关事件。考虑到上述研究数据,我们强烈建议胃癌患者在治疗前常规检测MSI状态,包括PD-L1 CPS。此外,我们需要更多高质量的临床研究来支持将免疫治疗纳入胃癌的围手术期治疗策略,特别是对于msi -高/dMMR肿瘤患者。4.3 EBV根据现有资料,发现约9%的胃腺癌患者存在潜伏性eb病毒(EBV)感染。这一发现很重要,因为它为这类癌症的潜在潜在原因提供了见解,并可能对靶向治疗的发展产生影响。免疫检查点基因如PD-1或CTLA-4的表达以及淋巴细胞浸润水平在伴有ebv阳性肿瘤的GC患者中高于MSS(微卫星稳定)肿瘤患者。亚洲癌症研究小组(ACRG)进行的一项涉及300名胃癌患者的临床研究显示,PD-L1 CPS评分≥1(59.3%,178例)与msi -高肿瘤和EBV阳性状态显著相关。这些结果表明EBV阳性的胃癌患者很可能从免疫治疗中获益。5 结论最近的关键临床试验表明,抗pd -1抗体与常规药物联合治疗her2阴性和her2阳性晚期胃癌(AGC)具有临床活性。这一发现意义重大,因为它为以前治疗选择有限的晚期胃癌患者提供了一种潜在的治疗选择。这导致了AGC一线治疗护理标准的改变。然而,纳武单抗联合化疗在her2阴性且PD-L1表达较高(CPS≥5)的AGC中的疗效尚不清楚。目前尚不清楚这种组合是否适用于PD-L1 CPS或仅适用于CPS≥5的人群。虽然FDA和亚洲国家的监管机构已经批准了nivolumab和化疗的联合治疗,无论PD-L1 CPS如何,EMA和NCCN指南已经批准或推荐用于CPS≥5的AGC。研究PD-L1 CPS和MSI状态是必要的,因为这些生物标志物与临床结果相关。对于CPS < 5的患者,特别是那些自身免疫性疾病、一般状况不佳和缺乏家庭支持的患者,单独化疗应被考虑作为一种选择,因为与常规药物相比,抗pd -1抗体加化疗会增加治疗相关不良事件(TRAEs)。鉴于受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)的患者数量有限,迫切需要开发新的免疫治疗方法。早期临床试验显示,ICIs与其他靶向药物(包括多激酶抑制剂和cldn18.2特异性CAR-T细胞疗法)联合治疗某些癌症有希望。这些发现表明,联合治疗可能具有改善患者预后的潜力,并为后续研究的进一步评估提供了基础。然而,需要进一步的研究来充分评估这些治疗方法的安全性和有效性。如果未来的研究证实了这些早期的结果,这可能代表着在开发更有效和个性化的癌症治疗方法方面迈出了重要的一步。参考资料:Holistic Integrative OncologyCurrent status of immunotherapy in gastric cancer
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