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细胞宿主互作研究:三所院校合作迈出重要一步

发布时间:2023-12-27 17:35:14 2391次浏览

在Cell子刊CellHost&Microbe上,来自斯坦福大学、罗马第二大学和贝勒医学院的研究人员发表了一篇题为《精准微生物干预改善社交行为但不改变自闭症严重程度:一项试验性的双盲随机安慰剂对照试验》的研究论文。

本研究采用了双盲、随机和安慰剂对照的临床试验设计,旨在测试一种包含罗伊氏乳杆菌(由ATCC-PTA-6475和DSM-17938两种菌株组成)的产品对自闭症儿童的影响。研究结果显示,这种治疗对患者的整体自闭症严重程度、限制性/重复行为、肠道微生物组组成以及免疫谱均没有产生改变。然而,在社会功能方面,罗伊氏乳杆菌组合显示出显著的改善效果,这种改善在不同的测量中普遍存在。

有趣的是,ATCC-PTA-6475菌株可以改善自闭症小鼠模型的社交缺陷,而DSM-17938菌株却不具备这种能力。

总而言之,这些研究结果显示,罗伊氏乳杆菌可以促进自闭症儿童的社交行为,但对他们的自闭症严重程度没有产生改变。

肠道-微生物群-大脑轴正在成为治疗中枢神经系统疾病的一个潜在新靶点。然而,目前还没有足够的证据支持人类微生物治疗可以改善神经系统疾病的核心症状。一些研究发现,自闭症儿童的肠道微生物谱与神经发育正常儿童存在差异。但目前还不能确定这些变化是否导致自闭症症状,或者只是与饮食偏好有关。最近的临床研究表明,通过粪便微生物群移植(FMT),可以直接调节肠道微生物群,从而改善自闭症儿童的一些行为症状。然而,FMT面临着一些挑战,包括增加不良事件的风险、寻找供体粪便的困难、缺乏标准化的制备和给药方案,以及需要筛查病原体。因此,该研究团队认为,益生菌(单菌株或菌株组合)可能是一种更好、更安全的治疗选择。

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值得注意的是,昆士兰大学的研究团队于2021年11月11日在Cell期刊上发表了一篇名为《自闭症相关饮食偏好介导了自闭症-肠道菌群相关性的研究论文》的文章。

根据该研究,自闭症儿童肠道菌群的差异是由于自闭症相关的饮食偏好,而不是肠道菌群的差异导致了自闭症。之前对于肠道菌群和自闭症之间的关系完全弄反了,搞错了因果关系。

关于肠道菌群在自闭症中的作用,有很多研究认为肠道菌群的差异可能导致自闭症,但这些研究缺乏确凿证据。这项发表在Cell的研究是迄今为止最大规模的研究,旨在弥补之前研究的不足,明确肠道菌群与自闭症之间的关系。

在这项Cell研究中,研究者对247名年龄介于2至17岁的儿童的粪便样本进行了分析。这些样本来自确定患有自闭症的99名儿童、与自闭症患者有兄弟姐妹关系的51名儿童,以及与自闭症无关的97名正常儿童。

经分析发现,虽然没有明确证据表明自闭症与肠道菌群直接相关,但是研究发现自闭症与饮食之间存在着密切的联系。自闭症与饮食多样性不足以及饮食质量差之间存在显著关联。此外,进一步的研究发现,自闭症症状的严重程度和自闭症的基因评分也与饮食多样性不足有关。

通过对数据的分析,我们可以得出一个非常简单且直观的模型:自闭症相关的特征会影响饮食偏好,而这种饮食偏好反过来又会导致肠道菌群的多样性降低,并且也会导致自闭症儿童容易出现肠胃问题。

这份在Cell上发表的研究结果显示,可以忽略自闭症与肠道菌群之间的直接关联。研究团队认为,自闭症儿童挑食的饮食偏好会导致饮食多样性较低,进而降低肠道菌群的多样性,导致肠胃问题例如腹泻的发生。换句话说,并非肠道菌群的变化导致自闭症出现,而是自闭症儿童的饮食偏好引起了肠道菌群的变化。因此,研究团队提出,不应当称肠道菌群是自闭症的推动因素。


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CDE对存量仿制药采取严厉措施:未达评估标准即面临淘汰

最近,CDE发布了一则通知,关于公开征求意见《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(征求意见稿)》。这再次唤起了已经沉睡许久的审查规定的注意。最引人注目的修改是,在某种药品通过一致性评价后的三年内,其他药品生产企业将不再允许提交相同品种药品的一致性评价申请。药企不得不面临如何赶上“过评的末班车”的问题。图1 CDE通知截图对于存量仿制药,一经未通过评审就将被淘汰出局,相关部门正采取强有力的措施进行打击。依据之前的文件和实施过程中的共性问题,对一致性评价受理审查指南进行修订,形成《征求意见稿》。这份文件可以分为适用范围、资料接收受理部门、资料基本要求、形式审查要点、接收受理审查决定、其他和附件共七个部分。其中最重要的政策是:在第一家企业通过一致性评价后的三年内,不再接受其他企业对同一种药品的一致性评价申请。这次的变动不仅仅是不再接受一致性评价申请的问题,而是直接取消一致性评价的办理。然而,并不一定要一概而论。例如,对于那些属于临床必需品、市场上供应短缺的药品,可以提交延期评估申请。若一家公司经过评估后认为其产品是临床必需品,市场上又缺乏该品种,公司就可以向其所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后,可以给予适当的延期。还有一种情况可以延期评价,就是在境外生产药品或港澳台生产医药产品时,可以向国家药品监管部门申请延期评价。此次《征求意见稿》主要针对存量仿制药规定加大力度,而新添加的34类化学药视同已经过评审,此项政策在此次意见稿中未作变动。回顾一下,这项重大政策其实并非初次提出。早在2016年,国家药监局就发布了有关仿制药质量和疗效一致性评价的意见(2016年第106号)。其中,对于第一条的第二款和第三款,有以下要求:第二款:所有在2007年10月1日之前被批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应该原则上在2018年底之前完成一致性评价。这些药品列入了国家基本药物目录(2012年版)。第三款:对于上述规定的除第二款之外的化学药品仿制药口服固体制剂,企业可以自行组织进行一致性评价。当某一种药品通过了一致性评价后,三年之内将不再受理其他药品生产企业对相同品种的一致性评价申请。当时很多药企只能无奈地放弃,等待滞后的情况发生。然而,截至2017年全国只有15个品种成功通过了一致性评价,到2018年仅有82个通过,总数不足100个。尚未经过评估的品种,末班车的时间已经所剩无几。但是,一旦《征求意见稿》发布,无法获得药物的问题逐渐变得明显起来。在2018年年底,由于无法选择其他的方案,国家药监局不得不发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2018年第102号)。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,包括含有基本药物成分的品种,要在首家品种通过一致性评价后的3年内完成一致性评价。其他药品生产企业的相同品种原则上应在规定时间内完成一致性评价。如果一个企业在规定时间内未能完成评价程序,但被认定为临床上必需且市场上短缺的医药品种,该企业可以向所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后,可以适当延期。如果在延期后仍未完成评价,则不再允许再次进行注册。与“首家在3年后关闭”相反,现在变成了“首家在3年后获得批条子”。此外,最新版本的国家基本药物目录(2018年版)已经发布,并建立了动态调整机制。通过一致性评价合格的药物品种将优先被纳入目录,而未能通过一致性评价的品种将逐步被移出目录。然而,对于被纳入基本药物目录的品种,将不再统一设置评价时限。从2019年开始评估的品种数量年年增加。根据药智数据显示,截至目前已经评估通过的品种(不包括视同通过)数量超过800个。如果从产品规格来计算,一致性评价已经通过的产品数量(不包括视同通过)已经超过3500个。观察过去几年的集中采购和一致性评价政策的实施过程,可以发现行业内对于一致性评价和集中采购已经形成了一种动态平衡状态。国家集采已经顺利完成了八批九轮,即将开始进行第九批的集采工作。在部分省份实行的温和政策是“未过评品种就会暂停采购”,而在“放水”已经近5年之际,《征求意见稿》再次提出过评时限要求,以从产品端入手,重点清退大量同质化产品。这次可能是真正开始清洗大量过时的“老批文”,向陈旧的批文敲响警钟。未经过评估的品种,剩下的最后一班车的时间已经不多了。涉及上千种品种的仿制药评估情况进行了分析。尽管近年来国内企业有加速审核的趋势,也取得了不少成效,但大部分品种都能够“幸存下来”还需要走很长的路。根据公开数据统计,截至2022年我国已发放的化学药品批文总数已经超过9万个,其中独家批文不到1万个,同时一种药品拥有超过3个批文的比例超过90%。在超过3家批准文书中,涉及的药品种类至少达到4000种。目前,国内已通过评审的药品大约有800种,其中除了个别独家和仅有2个批准文号的药品外,超过3个批准文号的药品的平均通过率大约只有五分之一。表1 一致性评价总体情况有一些药品品种正处于激烈的竞争环境中,比如盐酸氨溴索注射液、利伐沙班片、他达拉非片、阿莫西林胶囊等品种,评审数量超过50个。图2 品种通过受理号数TOP10不计算这些常见的品种影响后,实际上的一致性评价整体推进效率并不算很高。在参与实际下场的企业中,排名最靠前的公司包括齐鲁公司、石药欧意公司、成都倍特公司和四川科伦公司等。图3 企业通过受理号TOP10总而言之,发布《征求意见稿》对仿制药企业来说是一个警钟,提醒他们如果手头还没有进行一致性评价,但已经有其他企业通过评审的药品,那就要加快进度。一致性评价和集中采购是发展的必然趋势,它的到来只是时间问题,企业只能积极应对,而不能回避。尤其是那些主要从事大宗仿制药生产的企业,除了认真参与“一致性评价”和“带量采购”,别无他途。时代在不断变化,政策也在不断变动。规则不断地优化,各行各业发生着深刻的洗牌。这些变化是一致性评价所带来的,药企需要做的就是持续适应这些变化。
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北大成功开发中国心脏健康饮食,降压效果惊艳,堪比药物

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广东省肿瘤防治科普大讲堂丨名医揭秘“全身跑”的肿瘤防治方法

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和黄医药宣布武田向日本提交呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌申请

近日,和黄医药宣布武田已向日本厚生劳动省提交了呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请。呋喹替尼是一种口服的选择性血管内皮生长因子受体抑制剂,对于阻断肿瘤血管生成起到关键作用。结直肠癌在日本男性和女性中的发病率居首位,死亡率居第二。此次新药上市申请是基于FRESCO‑2全球研究和FRESCO中国III期研究的结果。这两项研究分别探索了呋喹替尼联合最佳支持治疗和安慰剂联合最佳支持治疗在经治转移性结直肠癌患者中的疗效。研究结果显示,呋喹替尼治疗在总生存期("OS")和无进展生存期("PFS")均显著改善,并且耐受性普遍良好。除了在日本提交申请外,呋喹替尼已在美国和欧洲递交了同样适用于该适应症的申请。而美国食品和药物管理局(FDA)已将该申请列为优先审评,预计审评结果将于2023年11月30日公布。和黄医药已完成中国苏州生产设施的核查。此外,欧洲药品管理局(EMA)已确认和受理了针对呋喹替尼的上市许可申请。FRESCO-2全球III期研究的结果也已在《柳叶刀》上发表。在中国以外地区,武田拥有呋喹替尼在所有适应症下的全球独家许可,负责开发、商业化和生产。而在中国,呋喹替尼由和黄医药研发并以商品名爱优特®上市销售。针对转移性结直肠癌的416例患者进行的FRESCO关键性III期注册研究的结果支持了呋喹替尼在中国的获批,并已在《美国医学会杂志》上发表。关于呋喹替尼:呋喹替尼是一种口服的选择性血管内皮生长因子受体抑制剂,具有更高的激酶选择性,旨在降低脱靶激酶活动,以实现更好的药物暴露和对靶点的持续覆盖。至今,呋喹替尼在患者中的耐受性良好。FRESCO-2研究是一项全球多中心临床试验,旨在评估呋喹替尼联合最佳支持治疗与安慰剂联合最佳支持治疗对治疗经治转移性结直肠癌患者的疗效。研究结果显示,在经历了标准化疗和相关生物制剂治疗后疾病进展或对其他药物不耐受的患者中,呋喹替尼在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)方面均取得了显著改善的结果。该研究于2022年在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上公布,并在《柳叶刀》上发表。以上是呋喹替尼治疗经治转移性结直肠癌的相关申请和研究进展的报道。通过提交上市申请,和黄医药和武田致力于为患者提供更有效的治疗选择,帮助他们战胜疾病。这一进展将进一步推动医药领域的创新和发展,为患者带来福音。
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特定遗传改变或可作为鳞状细胞肺癌患者靶向性治疗反应的预测指标

近日,发表于国际杂志JournalofClinicalInvestigation上的两篇研究报告中,来自科隆大学等机构的科学家揭示了鳞状细胞肺癌这一难以治疗的亚型中的新型遗传改变。这或许就会暴露出肿瘤的弱点,从而就有望帮助科学家们进行一定的治疗干预。研究表明,肿瘤形成期间可能会发生特定的遗传改变,并且可能会产生一种新的致癌基因,这是科学家们首次发现的。致癌基因是一种能够促进肿瘤生长的基因,在某些情况下可以通过靶向药物治疗来抑制。与传统化疗相比,这种方法通常具有更高的成功率和更低的副作用,因此,科学家们的研究结果可能是治疗这类癌症更成功的第一步。最新研究发现,研究人员揭示了一种遗传修饰现象。这种修饰会影响FGFR1蛋白(成纤维细胞生长因子受体)细胞外结构域的移除。而该结构域在FGFR1蛋白的激活和调节过程中扮演着重要的角色。FGFR1蛋白所存在于细胞膜中,它的发现使得该蛋白可以与细胞内部和外部环境进行接触与交互。特殊的遗传改变或能预测鳞状细胞肺癌患者是否会对靶向性疗法产生反应研究表明,如果细胞外结构域(即细胞朝外突出的部分)缺失,将导致肿瘤细胞持续发出生长信号并使受体无法接收停止信号,从而导致肿瘤继续生长。但积极的一面是,FGFR抑制剂已被用于临床实践,如治疗膀胱癌。这种抑制剂是一种特殊的药物,能够结合蛋白质并促使其失活。该研究的第一作者FlorianMalchers表示,我们希望新的研究结果能为特定的肺鳞状细胞癌患者提供新的治疗选择。13年前,研究人员首次在肺鳞状细胞癌中发现了FGFR1的扩增,扩增是肿瘤中基因拷贝的多次出现。然而,不幸的是第一项临床研究表明,只有依据扩增来选择FGFR个体化疗法可能不够充分。仅有11%的患者通过接受FGFR抑制剂治疗获益。在这个患者群中研究人员发现了FGFR1蛋白的遗传修饰(细胞外结构域的移除)与肿瘤体积显著减少之间的关联,因此,这些研究结果或许为这个患者群提供新的治疗途径。
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中西医结合治疗肿瘤:效果显著还能减轻副作用

浙江省人民医院肿瘤内科主任中医师袁国荣表示,中西医结合治疗肿瘤可以取得更好的疗效。他认为,中医的整体观念和西医的精准治疗理念相结合,能够相辅相成,最大限度地延长中晚期肿瘤患者的存活时间,并减轻放化疗带来的副作用。接下来就让我们一起来看看详细过程吧。“看中医好,还是看西医好?”这是浙江省人民医院肿瘤内科主任中医师袁国荣经常听到的患者疑问。“中西医结合治疗肿瘤效果更好。”在他看来,中医的整体观念和西医的精准治疗理念相结合,能够相辅相成,最大限度地延长中晚期肿瘤患者的存活时间,并减轻放化疗带来的副作用。中药配合化疗,给予了令人惊喜的巨大效果。“我妻子之前曾患过中风,身体状况较弱。在我们当地医院进行了两次化疗后,她开始出现食欲不振、失眠、便秘问题,甚至连走几步路从客厅到餐厅都变得异常艰难。那时候,我意识到能够全家人团聚享用一顿美餐是多么珍贵。”孙奶奶的丈夫回忆起妻子当时的状况,仍感到非常心疼。10年前,孙奶奶(化名)刚刚接受结肠癌手术,本以为切除肿瘤后一切就能恢复正常,然而接下来却是一段漫长而痛苦的化疗过程。经历了两次不愉快的经历后,尽管家人不断劝说,孙奶奶仍然坚决拒绝再次接受化疗。但是,当地医院的医生考虑到她的结肠癌已经进入三期(中晚期),肿瘤可能随时复发,所以需要进行6次化疗。正当家人犹豫是否应该继续化疗时,他们听说中西医结合治疗可以减轻化疗的副作用。怀着试一试的心态,他们多方打听后带着孙奶奶来到袁国荣教授的诊所接受治疗。袁国荣在孙奶奶入院后,为她开了经典中药旋复代赭汤+橘皮竹茹汤,并进行了个性化的加减治疗。3天后,孙奶奶的恶心和纳差症状明显减轻,大便通畅,精神逐渐恢复。在孙奶奶的基本营养和身体状态有所改善后,袁国荣考虑结合孙奶奶的个人情况,适时再次进行化疗,采用化疗结合中药治疗的方法,计划接下来的6次化疗。化疗过程大约持续了大约半年的时间,我们根据孙奶奶的病情和耐药情况不断调整中药的配方和用量。一旦她的身体不能承受西医的抗癌化疗,我们就会停止该治疗,给予身体恢复的时间,但中医中药的治疗从未中断。袁国荣表示,接下来的六次化疗相对较平顺,没有出现严重的副作用。令人惊喜的是,在接下来的十年的随访中,她的肿瘤从未复发。根据不同的伤势进行有针对性的治疗,让患者能够获取最大的康复效益。简单来说,人体就像土壤,癌细胞就像种子。当种子生命力强,土壤环境适宜时,癌细胞就会在土壤中扎根、发芽和成长。袁国荣介绍,“连根拔起”这些癌细胞的方法主要有两种:“调理”和“杀”。所谓“调理”,就是通过一些肥料改善土壤的环境,让它不适合癌细胞种子的生长。换言之,通过中药调理来改善肿瘤体质,提高机体的抗癌能力。“杀”就是采用西医的快速治疗方法,直接消灭癌细胞,但并不能排除肿瘤复发的可能性。因此,中医观点认为,肿瘤疾病是全身病症在局部的表现。西医使用手术、放射治疗和化学治疗来治疗局部病灶,尽管治疗效果显著,但放化疗可能产生较大的副作用,对患者的身体造成伤害。如果精气受损,就需要通过养阴生精来修复;如果气血受损,就需要养补气血;如果脾胃受损,就需要调理和补充脾胃功能;如果肝肾受损,就需要滋补肝肾功能。中医治疗的优势在于这些调理和滋补的方法。因此,将中医和西医结合起来治疗肿瘤疾病,可以获得更好的疗效。中医擅长于扶正,而西医擅长于祛邪和解毒。袁国荣认为,我国目前的一大特色是中西医结合在肿瘤的预防和治疗中的应用。可以根据患者的病理病期和体质特点,采取灵活的中西医结合方式。对于早中期的肿瘤患者,可以以西医为主进行治疗,辅以中医的治疗方法;而对于晚期的患者,则可以综合应用中西医结合的治疗方式,或者只采用中医的治疗方法。中国中医药专家袁国荣指出,中医药在肿瘤综合治疗中可以发挥重要作用,并取得良好的疗效。具体表现在以下几个方面:第一,中医药可以预防肿瘤术后的复发。第二,中医药可以减轻肿瘤放化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗的毒副作用。第三,中医药可以巩固肿瘤放化疗后的疗效,有效防止肿瘤复发。第四,中医药可以治疗无法承受放化疗的老年肿瘤患者。第五,中医药可以治疗各种结节病变,并起到预防癌变的作用。最后,中国中医药专家袁国荣指出,中医药在肿瘤综合治疗中具有重要作用,并取得良好的疗效。中医药可以预防肿瘤术后的复发,减轻肿瘤治疗的毒副作用,巩固放化疗的疗效,治疗老年肿瘤患者,以及预防癌变。综合运用中西医结合治疗方式,可以为肿瘤患者提供更好的康复效果和生活质量。
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