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细胞宿主互作研究:三所院校合作迈出重要一步

发布时间:2023-12-27 17:35:14 241次浏览

在Cell子刊CellHost&Microbe上,来自斯坦福大学、罗马第二大学和贝勒医学院的研究人员发表了一篇题为《精准微生物干预改善社交行为但不改变自闭症严重程度:一项试验性的双盲随机安慰剂对照试验》的研究论文。

本研究采用了双盲、随机和安慰剂对照的临床试验设计,旨在测试一种包含罗伊氏乳杆菌(由ATCC-PTA-6475和DSM-17938两种菌株组成)的产品对自闭症儿童的影响。研究结果显示,这种治疗对患者的整体自闭症严重程度、限制性/重复行为、肠道微生物组组成以及免疫谱均没有产生改变。然而,在社会功能方面,罗伊氏乳杆菌组合显示出显著的改善效果,这种改善在不同的测量中普遍存在。

有趣的是,ATCC-PTA-6475菌株可以改善自闭症小鼠模型的社交缺陷,而DSM-17938菌株却不具备这种能力。

总而言之,这些研究结果显示,罗伊氏乳杆菌可以促进自闭症儿童的社交行为,但对他们的自闭症严重程度没有产生改变。

肠道-微生物群-大脑轴正在成为治疗中枢神经系统疾病的一个潜在新靶点。然而,目前还没有足够的证据支持人类微生物治疗可以改善神经系统疾病的核心症状。一些研究发现,自闭症儿童的肠道微生物谱与神经发育正常儿童存在差异。但目前还不能确定这些变化是否导致自闭症症状,或者只是与饮食偏好有关。最近的临床研究表明,通过粪便微生物群移植(FMT),可以直接调节肠道微生物群,从而改善自闭症儿童的一些行为症状。然而,FMT面临着一些挑战,包括增加不良事件的风险、寻找供体粪便的困难、缺乏标准化的制备和给药方案,以及需要筛查病原体。因此,该研究团队认为,益生菌(单菌株或菌株组合)可能是一种更好、更安全的治疗选择。

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值得注意的是,昆士兰大学的研究团队于2021年11月11日在Cell期刊上发表了一篇名为《自闭症相关饮食偏好介导了自闭症-肠道菌群相关性的研究论文》的文章。

根据该研究,自闭症儿童肠道菌群的差异是由于自闭症相关的饮食偏好,而不是肠道菌群的差异导致了自闭症。之前对于肠道菌群和自闭症之间的关系完全弄反了,搞错了因果关系。

关于肠道菌群在自闭症中的作用,有很多研究认为肠道菌群的差异可能导致自闭症,但这些研究缺乏确凿证据。这项发表在Cell的研究是迄今为止最大规模的研究,旨在弥补之前研究的不足,明确肠道菌群与自闭症之间的关系。

在这项Cell研究中,研究者对247名年龄介于2至17岁的儿童的粪便样本进行了分析。这些样本来自确定患有自闭症的99名儿童、与自闭症患者有兄弟姐妹关系的51名儿童,以及与自闭症无关的97名正常儿童。

经分析发现,虽然没有明确证据表明自闭症与肠道菌群直接相关,但是研究发现自闭症与饮食之间存在着密切的联系。自闭症与饮食多样性不足以及饮食质量差之间存在显著关联。此外,进一步的研究发现,自闭症症状的严重程度和自闭症的基因评分也与饮食多样性不足有关。

通过对数据的分析,我们可以得出一个非常简单且直观的模型:自闭症相关的特征会影响饮食偏好,而这种饮食偏好反过来又会导致肠道菌群的多样性降低,并且也会导致自闭症儿童容易出现肠胃问题。

这份在Cell上发表的研究结果显示,可以忽略自闭症与肠道菌群之间的直接关联。研究团队认为,自闭症儿童挑食的饮食偏好会导致饮食多样性较低,进而降低肠道菌群的多样性,导致肠胃问题例如腹泻的发生。换句话说,并非肠道菌群的变化导致自闭症出现,而是自闭症儿童的饮食偏好引起了肠道菌群的变化。因此,研究团队提出,不应当称肠道菌群是自闭症的推动因素。


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熬夜对身体有什么危害,当代年轻人该如何避免

当前,熬夜已成为当代年轻人生活中普遍存在的现象。熬夜指的是晚上睡眠时间延迟到正常小时数以后入睡。然而,频繁熬夜对身体有着一系列的危害,包括心理和生理两方面。因此,当代年轻人应该认识到熬夜的危害,并采取相应的措施来避免。熬夜对身心健康产生的影响是非常深远的。缺乏睡眠会导致情绪波动,增加焦虑和抑郁的风险。疲劳和压力的累积可能导致注意力不集中,影响学习和工作效率。长期熬夜还会增加患心脏病、糖尿病、肥胖等疾病的风险。此外,睡眠不足还会对免疫系统产生负面影响,削弱身体的抵抗力。然而,许多年轻人在面对学业压力、社交活动及娱乐的诱惑时往往无法避免熬夜。为了解决这个问题,当代年轻人可以采取以下一些措施来避免频繁熬夜。首先,制定一个合理的作息时间表。确保每晚有足够的时间休息,成年人应该每晚睡眠7-9小时。年轻人应当认识到充足睡眠的重要性,合理安排时间,避免在深夜玩耍或工作。其次,培养良好的睡眠习惯。保持规律的睡眠时间有助于调整生物钟,确保睡眠品质。尽量不要在床上玩手机或看电视,因为这些刺激物可能会干扰入睡。创建一个舒适的睡眠环境,如调暗灯光、保持房间的适宜温度和静音。此外,锻炼身体也有助于提高睡眠质量。规律的运动可以帮助减轻焦虑和压力,让你更容易入睡。但是请注意,避免在睡前2小时内进行剧烈运动,以免兴奋身体影响入睡。最后,确保健康的饮食也是关键。避免摄入含大量咖啡因的饮料和食物,如咖啡、茶和巧克力。同样,避免摄入太多的糖分和重的晚餐,以免消化不良影响睡眠。总之,熬夜对身体健康的危害是不容忽视的,尤其对于当代年轻人来说。保持规律的作息时间,培养良好的睡眠习惯,锻炼身体和健康饮食都是预防熬夜的关键。年轻人应当认识到充足睡眠对于身体和心理健康的重要性,努力避免频繁熬夜,为自己的身体建设一个良好的环境。
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日本医药行业的发展分析——全球第三大制药市场的前沿动态

预计从2023年到2028年,作为全球第三大制药市场的日本医药品市场规模将从6376亿人民币增长到6662亿人民币(按照1美元=7.3元计算),预计复合年增长率为0.88%。01市场规模和研发投入市场规模和研发投入是两个重要的指标,可以评估一个行业或公司的发展潜力和竞争力。市场规模指的是一个行业或产品在市场中的销售额或销量。较大的市场规模意味着更多的销售机会和潜在的盈利空间。研发投入是指一个公司在研发新产品、技术和解决方案方面的资金投入和人力资源投入。较高的研发投入表示公司对创新和科技的重视程度,可以提高公司的竞争力和市场占有率。因此,在评估一个行业或公司的潜力时,需要考虑市场规模和研发投入两个因素。表1 2022年部分日本药企、国内外药企研发费用对比单位:亿元人民币(按照1美元=7.3元计,1日元=0.0488元)通过上表可以得知,武田制药在研发支出方面位居首位,达到了310亿元,而第一三共和安斯泰来制药株式会社分别以165亿元和135.1亿元排名第二和第三。需要注意的是,安斯泰来与大冢制药在研发投入方面非常相似,都在大约135亿元左右。综合而言,日本的主要药企在研发投入方面表现较为出色,但与制药巨头相比仍存在一定的差距。根据日本的医疗保健系统数据显示,日本采用了国民健康保险(NHI)体系,实现了全民医疗保健的覆盖,具体如图1所示。图1日本医药市场概要老年人口(65岁及以上)占比28%,居世界第一;预期寿命84岁,卫生支出占GDP的百分比为11%。如图所示,为了让更多患者可以用上创新药,各项政策扶持使得患者用上新药的时间从10年得34个月减短到16个月。02龙头企业及管线概要日本的药品市场被分为处方药和非处方药两大类,并且按疾病领域进行了进一步的细分。目前,心血管疾病、糖尿病、高血压、癌症和神经系统疾病对市场的增长起到了推动作用。据报道,2022年日本最畅销的药品是小野制药研发的抗癌药物Nivolumab(商品名:Opdivo注射液)。这款药物于2014年在日本上市,销售额约为1423亿日元,相当于约70亿人民币。该行业的主要企业包括第一三共、武田制药、中外制药、安斯泰来和大冢制药这五家制药公司,以及辉瑞、礼来、默克、渤健、百时美施贵宝、艾伯维和杨森等多家跨国药企。第一三共管线中包含了ADCs药物,比如ENHERTU、HER3-DXd和Dato-DXd等。下面的图表显示了第一三共公司官网公布的截至2023年7月的新靶点项目。这些项目涵盖了肿瘤学、专科医学和疫苗领域,共计19个项目。其中,一些重要的项目包括以下内容:治疗腱鞘巨细胞瘤的CSP-1/KIT/LT抑制剂、治疗糖尿病肾病的MR阻断剂、治疗系统性红斑狼疮的抗GARP抗体、治疗急性髓细胞性白血病、奈瑟顿综合征和PTCL的Menin-MLL结合抑制剂、治疗BCL的Valet(DS-1201)、DS-14606靶向未公开ADC、用于实体瘤的抗TA-MUCADC和THAP抑制剂,以及用于实体瘤的抗CD147抗体等。图2第一三共新管线概览武田专注于肿瘤学、消化、神经科学和罕见病领域的药物研发。在肿瘤学领域,公司研发了多种用于治疗不同癌症类型的药物,其中包括ADCETRIS。在消化领域,公司的研发工作主要集中在炎症性肠病和慢性肝病上,药物ENTYVIO适用于治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。在神经科学领域,公司主要致力于研发用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和癫痫等疾病的药物。其中,EXKIVITY是用于治疗阿尔茨海默病的药物。该公司主要致力于研发罕见病的药物,在血液病和遗传病方面取得了主要突破。其中,TAK-755是用于治疗B型血友病的一种药物,正在研发中。除此之外,武田还在光动力疗法和疫苗领域进行有针对性的研发投资。图3 武田制药管线一览中外制药公司的研发管线内容十分丰富,包括双特异性抗体、RAS抑制剂和抗TIGIT人类单克隆抗体等。公司官网公布了中外制药最新的研发进展,截至2023年7月已有10个项目得到了重大进展。这些项目涵盖了癌症、自身免疫性疾病和代谢性疾病等多个领域。图4中外制药授权第三方的管线简介其中,有7个项目已经被授权给了第三方企业,这些企业包括VerastemOncology、Galderma和礼来公司。avutometinib/VS-6766已经被美国FDA认定为突破性疗法,可用于治疗复发性卵巢低分化癌;nemolizumab已经在P3研究中取得了主要终点,并已在日本提交上市申请;orforglipron已经在2期临床研究中取得了主要终点,并已在美国和欧洲提交上市申请。礼来被授权使用orforglipron,这是一种每天只需口服一次的非肽类GLP-1受体激动剂。在临床2期研究中,该药物达到了重要的次要终点,其中包括至少减轻5%的体重。研究还发现,这种药物可以提高所有预先设定的体重相关指标和心脏代谢指标,最常见的副作用是胃肠道问题,通常是轻度到中度程度。03未来挑战和机遇在日本政府削减医疗支出的政策背景下,预计日本的医药市场会出现下滑。然而,日本正在进行数字化转型工作,这为国外制药公司提供了机遇。有两个方面可以探讨,一方面是运用人工智能技术来升级药物研发流程,采用机器学习算法能够提高新药研发的效率。另一方面是开发数字化终端,例如运用可穿戴设备测量生物数据,客观地反映病情和治疗效果。在日本,真实世界数据和证据(RWE)分析技术的发展迅速。真实世界数据(RWD)是指与患者健康状况和医疗服务相关的数据,可以从多个来源收集,包括电子健康记录、医疗索赔数据和其他数字医疗技术。通过分析RWD所得到的真实世界证据(RWE),可以提供医疗产品使用情况和潜在益处或风险的临床证据。RWE与传统的临床研究相融合,构建了一个学习型的医疗保健系统。日本政府正在推动各种措施,来开发高级的RWE分析方法,并允许整合医疗保健数据和认证,以促进数据汇总和信息交流。在专利到期的同时,日本的制药商面临着研发成本增加和日元贬值等多重问题,因此需要加大投资力度来开发新药。预计未来几年,由于日本老年人口比例的上升,人们对药品的需求将会增加,尤其是对用于治疗慢性病的药品的需求。尽管需求前景乐观,但未来仍会遇到一些挑战,可能对日本国内的制造商和分销商的中期销售和盈利能力产生影响。政府为控制公共医疗支出成本,每半年调整一次药品价格,并积极促进仿制药的市场发展。目前,日本仿制药在药品销售额中的占比为47%,但政府的目标是提高到80%。虽然增加更多仿制药的进口可能会降低医疗成本,但也可能影响国内药品生产的积极性。
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传奇CAR-T再现巨额授权,医药界瞩目

近日,传奇生物宣布与诺华制药公司达成了独家全球许可协议,该协议涵盖了传奇生物的特定靶向DLL3的CAR-T疗法以及其自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102。根据授权协议,传奇生物将收到1亿美元的预付款,并有机会获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款,以及分级特许权使用费。传奇生物将在美国进行LB2102的I期临床试验,这是传奇生物的一个治疗广泛期小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌的项目。诺华将负责其他所有许可产品的开发工作。此前,美国FDA授予该候选产品“孤儿药”称号。一、强强联手,共同挑战CAR-T治疗肺癌这不是传奇生物CAR-T产品第一次出海。在2017年的美国临床肿瘤学会年(ASCO)上,传奇生物展示了他们自主研发的BCMACAR-T疗法LCAR-B38M/JNJ-4828,其拥有惊人的100%客观缓解率,给全场观众留下了深刻的印象。同年12月份,传奇生物与强生达成了一项全球合作和许可协议,共同合作开发和商业化LCAR-B38M/JNJ-4828。强生向传奇生物支付了3.5亿美元的首期款和后续里程碑付款,这创下了当时中国药企对外专利授权首付款金额最大的纪录,并且达成了合作方面最优的条件。2022年2月28日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了传奇生物的BCMACAR-T产品Ciltacabtageneautoleucel(cilta-cel,西达基奥仑赛,商品名为Carvykti)用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Carvykti是第一个国内自主研发并获得FDA批准的CAR-T产品。在关键的CARTITUDE-1研究中,共有97名复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)患者表现出早期、深度持久的缓解。总缓解率(ORR)高达98%(95%可信区间:92.7-99.7),有78%的患者达到了严格的完全缓解(sCR,95%可信区间:68.8-86.1)。在18个月的中位随访时间内,中位缓解持续时间(DOR)为21.8个月(95%可信区间:21.8-无法预估)。当年获批时,Carvykti的销售额达到了1.34亿美元。今年的前三季度,Carvykti的销售额总共达到了3.41亿美元,预计全年销售额将超过5亿美元。时隔6年,传奇生物CAR-T产品再次与跨国大药企达成合作。本次传奇选择的合作对象是诺华。诺华是全球首款CAR-T新药Kymriah的开发者,在2017年获得了FDA的批准上市。相关数据显示,截至现在全球已经上市的10款CAR-T产品中,已有6款获得了FDA的批准,而国内有4款产品。全球已上市CAR-T产品及部分产品销售情况这些已经获得批准的CAR-T治疗适用于血液肿瘤。传奇生物与诺华合作推出的LB2102是一种CAR-T疗法,它以δ样配体3(DLL3)为靶点。这种疗法对多种恶性肿瘤具有高度选择性作用,包括小细胞肺癌、大细胞神经内分泌肺癌(LCNEC)、以及某些其他神经内分泌癌和前列腺癌。根据传奇生物发出的新闻稿所述,LB2102采用了创新的CAR设计和装甲机制,可提高其抗肿瘤活性。诺华的T-Charge平台是一种新一代CAR-T细胞疗法生产平台,旨在保持T细胞的干性,并促进CAR-T细胞在体内的主要扩增。该平台的目标是减少对体外长时间培养的需求,使T细胞具有更大的增殖潜力,并减少耗竭的T细胞的发生。结合T-Charge平台的独特设计的LB2102候选药物,有可能为小细胞肺癌患者带来具有变革性的疗效。传奇生物与诺华的合作,有望使CAR-T疗法在实体瘤治疗领域获得突破。二、中国创新药物走向国际市场成为一种常态。在最近几年,越来越多的中国创新药物正在向全球推进。国内的创新药物除了传奇生物的CAR-T疗法,还有其他几种获批上市的药物,分别是和黄医药生产的呋喹替尼、君实生物生产的特瑞普利单抗、百济神州生产的泽布替尼和替雷利珠单抗,天济医药生产的本维莫德,以及微芯生物生产的西达本胺。目前,有许多国产创新药正在采用借“船”出海、Licenseout等方式将产品推向国际市场。仅在今年,已经达成了40多项跨国交易,涉及多种CAR-T疗法、抗体疗法和小分子药物。中国正快速崛起为全球创新药品的新生产基地,在各个领域扮演着重要的角色。表1. 2023年国产创新药license out项目
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肺癌治疗的新趋势:PROTACs降解技术

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率居高不下。虽然目前临床上已有多种靶向治疗和免疫治疗药物可供选择,但对于晚期患者而言,这些药物往往会出现耐药性的问题。为了满足临床需求,新的治疗方式如PROTACs(蛋白水解靶向嵌合体)正备受关注。PROTACs是近年来新兴的领域,其具有针对不可成药靶点、降解整个蛋白影响骨架功能等优点,受到广泛关注。肺癌中涉及的常见突变靶点包括EGFR、KRAS和ALK等,针对这些靶点设计的PROTACs大部分仍处于临床前阶段,其中少数于2023年进入临床试验,如海思科的EGFR-PROTAC HSK40118和安斯泰来的KRAS G12D-PROTAC ASP3082,贝达药业/C4 Therapeutics的CFT8919也正在国内申报临床试验。相比于传统的小分子抑制剂,PROTACs具有以下优势:a. 扩展了可成药靶点,可以定向作用于没有小分子抑制剂或效果不佳的靶蛋白;b. 高度有效,PROTACs具有催化作用,避免了小分子药物需长时间占据靶蛋白才能发挥药效的问题;c. 克服耐药性,PROTACs不仅抑制蛋白活性,还能破坏蛋白质的酶和非酶功能,进而降解整个蛋白,从而克服传统小分子药物可能出现的耐药性问题。然而,PROTACs也存在一些局限性,例如分子量较大,口服成药性较差。为了克服这些问题,研究人员针对靶蛋白的配体、E3泛素连接酶配体和连接链等部分进行了优化,并开发了一些前药策略,以提高PROTACs的效果和可用性。PROTACs是一种新兴的治疗方式,在各大制药企业的积极布局下迅速发展。不仅包括辉瑞、诺华、默克和勃林格殷格翰等制药巨头,还涌现了一些专门开发PROTACs的新成立公司,如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等。国内也有一些公司在开发PROTACs,如百济、海思科、睿跃和标新等。目前已有超过20个PROTACs降解剂进入临床试验,其中进展最快的是ARV-471,目前已进入临床3期阶段。肺癌在中国的发病率和死亡人数位居首位。根据2020年的数据,中国每年新增约82万例肺癌病例,肺癌相关的死亡人数高达71万,占到癌症死亡总数的23.8%。肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类,其中NSCLC占肺癌的大部分比例。针对肺癌的治疗方案需根据病情进行选择。对于早期非小细胞肺癌患者,手术切除是最有效的治疗方法。而对于局部晚期患者,需要采用多种综合治疗方法,包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于晚期肺癌已经转移的患者,全身性治疗如化疗、靶向治疗和免疫治疗成为主要选择。靶向治疗是肺癌治疗的重要方式之一,针对EGFR、KRAS和ALK等常见的突变靶点已有多种靶向药物上市。然而,由于肺癌易出现耐药性,晚期肺癌患者往往需要不断切换治疗方案。PROTACs的出现为克服耐药性带来了新的机会。总的来说,肺癌是我国最常见且致命的恶性肿瘤之一。尽管目前已有众多肺癌治疗的靶向药物,但耐药性问题仍然困扰着临床。PROTACs作为一种新兴的治疗策略,具有降解整个蛋白的优势,有望为肺癌患者带来新的选择。目前已有多个PROTACs进入临床研究,例如针对EGFR的HSK40118和KRAS G12D的ASP3082,预计将有更多的PROTACs获得批准并进入市场。
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