肺癌治疗的新趋势：PROTACs降解技术

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率居高不下。虽然目前临床上已有多种靶向治疗和免疫治疗药物可供选择，但对于晚期患者而言，这些药物往往会出现耐药性的问题。为了满足临床需求，新的治疗方式如PROTACs（蛋白水解靶向嵌合体）正备受关注。

PROTACs是近年来新兴的领域，其具有针对不可成药靶点、降解整个蛋白影响骨架功能等优点，受到广泛关注。肺癌中涉及的常见突变靶点包括EGFR、KRAS和ALK等，针对这些靶点设计的PROTACs大部分仍处于临床前阶段，其中少数于2023年进入临床试验，如海思科的EGFR-PROTAC HSK40118和安斯泰来的KRAS G12D-PROTAC ASP3082，贝达药业/C4 Therapeutics的CFT8919也正在国内申报临床试验。

相比于传统的小分子抑制剂，PROTACs具有以下优势：

a. 扩展了可成药靶点，可以定向作用于没有小分子抑制剂或效果不佳的靶蛋白；

b. 高度有效，PROTACs具有催化作用，避免了小分子药物需长时间占据靶蛋白才能发挥药效的问题；

c. 克服耐药性，PROTACs不仅抑制蛋白活性，还能破坏蛋白质的酶和非酶功能，进而降解整个蛋白，从而克服传统小分子药物可能出现的耐药性问题。

然而，PROTACs也存在一些局限性，例如分子量较大，口服成药性较差。为了克服这些问题，研究人员针对靶蛋白的配体、E3泛素连接酶配体和连接链等部分进行了优化，并开发了一些前药策略，以提高PROTACs的效果和可用性。

PROTACs是一种新兴的治疗方式，在各大制药企业的积极布局下迅速发展。不仅包括辉瑞、诺华、默克和勃林格殷格翰等制药巨头，还涌现了一些专门开发PROTACs的新成立公司，如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等。国内也有一些公司在开发PROTACs，如百济、海思科、睿跃和标新等。目前已有超过20个PROTACs降解剂进入临床试验，其中进展最快的是ARV-471，目前已进入临床3期阶段。

肺癌在中国的发病率和死亡人数位居首位。根据2020年的数据，中国每年新增约82万例肺癌病例，肺癌相关的死亡人数高达71万，占到癌症死亡总数的23.8%。肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，其中NSCLC占肺癌的大部分比例。

针对肺癌的治疗方案需根据病情进行选择。对于早期非小细胞肺癌患者，手术切除是最有效的治疗方法。而对于局部晚期患者，需要采用多种综合治疗方法，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于晚期肺癌已经转移的患者，全身性治疗如化疗、靶向治疗和免疫治疗成为主要选择。

靶向治疗是肺癌治疗的重要方式之一，针对EGFR、KRAS和ALK等常见的突变靶点已有多种靶向药物上市。然而，由于肺癌易出现耐药性，晚期肺癌患者往往需要不断切换治疗方案。PROTACs的出现为克服耐药性带来了新的机会。

总的来说，肺癌是我国最常见且致命的恶性肿瘤之一。尽管目前已有众多肺癌治疗的靶向药物，但耐药性问题仍然困扰着临床。PROTACs作为一种新兴的治疗策略，具有降解整个蛋白的优势，有望为肺癌患者带来新的选择。目前已有多个PROTACs进入临床研究，例如针对EGFR的HSK40118和KRAS G12D的ASP3082，预计将有更多的PROTACs获得批准并进入市场。