肿瘤贫血血小板增多之谜，黄波张晓辉张毅团队揭秘

在《Nature Immunology》期刊上，中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队、北京大学人民医院的张晓辉教授团队以及郑州大学第一附属医院的张毅教授团队，发表了一篇名为《Tumor cell-released kynurenine biases MEP differentiation into megakaryocytes in cancer patients by activating AhR-RUNX1》，主题是激活AhR-RUNX1的研究。

这项研究表明，肿瘤细胞产生的色氨酸代谢产物，即犬尿氨酸（Kyn），通过血液循环被骨髓中的巨核红系祖细胞（MEP）所吸收。这进一步刺激了转录因子芳香烃受体（AhR）的活性，导致MEP细胞分化失衡，更倾向于巨核细胞，而不是红细胞。因此，这会导致红细胞数量减少，血小板数量增加。

贫血和血小板增多是晚期恶性肿瘤患者常见的症状，严重影响疾病治疗和生存质量，甚至可能导致患者死亡。然而，多年以来，这种现象背后的机制一直没有被解开。

阿尔芬烃受体（AhR）是一种基本的螺旋-环-螺旋蛋白家族成员，它在多个细胞中发挥重要的转录因子作用，包括造血祖细胞。特别需要注意的是，研究发现，在AhR缺失的小鼠中，血小板数量和功能出现缺陷；而AhR抑制剂Stemregenin（SR1）可能增强人类胚胎干细胞的红细胞生成，这表明AhR可能对巨核细胞-红系分化起调节作用。

在这个研究中，研究小组创建了荷瘤小鼠模型，并发现这些小鼠的MEP分化异常，而且AhR激活。利用体外的克隆实验，我们证明了分离的MEP更倾向于分化成巨核细胞。然而，在我们敲除了AhR基因的小鼠中接种肿瘤后，并没有发现红细胞和血小板的发育分化异常。

该研究小组先前的研究结果表明，肿瘤细胞会增加表达吲哚2,3双加氧酶（IDO1），这种酶能够促使色氨酸转变为犬尿氨酸（Kyn）。Kyn是AhR的配体，在被肿瘤细胞释放后，经过血液循环，可以到达骨髓，并进入MEP细胞内，从而激活AhR。

MEP的分化是通过一系列转录因子的调节来实现的。研究团队发现，调控巨核细胞分化的转录因子RUNX1在荷瘤小鼠的MEP中表达增加。同时，AhR与RUNX1的启动子结合并使其表达上调。此外，Kyn进入细胞需要转运子的介导，他们还发现在MEP中Kyn转运子SLC7A8的表达也上调，并且SLC7A8的表达受到AhR的正反馈调节。

利用人源化的小鼠模型，研究团队发现Kyn-AhR-RUNX1在人MEP向巨核系分化过程中具有调控作用，与非人源化小鼠的结果一致。此外，他们发现通过使用AhR的抑制剂可以逆转这种异常分化现象。此外，研究团队还在白血病患者骨髓和没有肿瘤侵袭的淋巴瘤患者骨髓中验证了Kyn-AhR-RUNX1信号可以调控病人MEP的异常分化。

AhR是肿瘤免疫中一个重要的分子，在针对AhR的多种抑制剂进行临床试验。该研究工作阐明了AhR对于导致肿瘤相关贫血和血小板增多的关键因素的机制，具有重要的理论意义和临床价值。

该研究得到了国家自然科学基金（81788201）和中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021）等项目的支持。