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研究发现联合6-MP和TMZ治疗可克服脑肿瘤耐药问题

发布时间：2023-10-06 17:13:29 962次浏览

近日，南京医科大学联合浙江大学的研究人员在国际期刊《Nature Communications》上发表了一项题为“Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas”的研究论文。该研究揭示了替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)治疗脑胶质母细胞瘤(GBM)中的关键作用，同时发现了临床可用药物6-MP对克服脑肿瘤耐药和改善治疗的潜力。

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GBM是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是中枢神经系统最致命的癌症。目前，TMZ是目前唯一一种被证实能改善GBM患者总体生存的化疗药物。然而，由于内在和获得性耐药性的存在，标准疗程后的生存期仍只有12-15个月。

研究人员发现，TMZ通过产生甲基重氮离子来导致DNA损伤，从而抵消肿瘤细胞的生长。然而，TMZ衍生的AICA通过激活AMPK并活化核苷酸还原酶(RNR)来促进DNA损伤修复，从而促进肿瘤细胞的存活。这种转化由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(HPRT1)催化，而HPRT1在GBM中高表达。研究人员进一步发现，使用6-巯基嘌呤(6-MP)，一种临床批准的HPRT1抑制剂，可以阻断TMZ诱导的AMPK激活，使肿瘤细胞对TMZ治疗敏感。

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除此之外，在接受TMZ治疗的GBM患者中，研究人员还发现HPRT1表达水平与不良预后呈正相关，进一步证实了HPRT1在GBM治疗中的重要性。

综上所述，该研究强调了联合使用临床可用的6-MP来克服TMZ化疗耐药和改善GBM治疗的潜力。这项研究为脑肿瘤治疗提供了新的方向和策略，为未来的临床应用提供了希望。

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线粒体蛋白质转运的新路径：TOM-TIM23超级复合物的发现

近日，北京大学生命科学学院李龙研究员课题组在Nature Structural & Molecular Biology杂志发表了一篇引人注目的研究论文，题为“Molecular pathway of mitochondrial preprotein import through the TOM-TIM23 supercomplex”。这项研究揭示了线粒体中介导蛋白质转运的TOM-TIM23超级复合物的结构和生化结果，不仅重新定义了线粒体内膜TIM23转运体复合物的核心组成，还发现了新的蛋白质转运酶工作模式。线粒体是真核细胞中最重要的细胞器之一，扮演着能量供应、胞内代谢、体内平衡和细胞凋亡等重要角色。线粒体内部分布着超过1000种蛋白质，细胞质中合成的99%线粒体蛋白质需要通过转运进行运输。线粒体蛋白质的运输对于维持和调控线粒体的活性至关重要，与许多代谢疾病和癌症的发生密切相关。李龙课题组一直致力于探究线粒体蛋白质进入线粒体的分子机制，此前的工作已经解析了线粒体膜蛋白通过TIM22转运复合物进入内膜的途径。这次研究中，李龙课题组从TOM-TIM23超级复合物入手，采用创新的研究策略，选择将绿色荧光蛋白与线粒体蛋白质融合作为转运底物，成功捕获了TOM-TIM23超级复合物转运蛋白质底物的中间状态。通过冷冻电子显微镜单颗粒分析该中间态，研究人员发现了TOM复合物和TIM23复合物之间的直接相互作用，揭示了蛋白质底物如何从线粒体外膜跨越到内膜的新途径。这项研究不仅高分辨率地解析了TOM复合物的结构，还发现了一条极性氨基酸路径，这条路径介导蛋白质底物通过Tom40的中间孔道。此外，研究人员通过在蛋白质底物的不同位点引入非天然氨基酸，并利用光交联技术探测蛋白质底物周围环境，发现了直接帮助底物跨越两层脂膜的核心亚基。令人意外的是，蛋白质底物的N端片段在内膜中与Tim17和Mgr2两个亚基交联，而不与认为是内膜转运通道的Tim23亚基交联。这一发现揭示了过去对TIM23复合物核心转运通路的认知存在重大偏差。结合AlphaFold2建模、生化交联、酵母遗传学和线粒体蛋白质体外转运等技术，研究人员确定了TIM23复合物的核心成分，由Tim23、Tim17和Mgr2三个亚基组成的异源三聚体。其中，Tim17和Mgr2形成一个通道状结构，而Tim23与Tim17背靠背结合，不参与通道的形成。在蛋白转运的过程中，蛋白质底物穿过Tim17和Mgr2形成的通道状结构，不直接与Tim23亚基接触。通过这项研究，我们不仅开发了一套新颖的蛋白转运研究策略，揭示了线粒体蛋白质通过TOM-TIM23超级复合物穿越双层脂膜的关键路径，而且纠正了过去40年对于内膜TIM23转运复合物核心组分的错误认知。研究人员发现新的蛋白质转运酶工作模式，即Tim17作为核心转运亚基，以混合模式帮助蛋白质跨膜转运。这一发现为进一步深入理解线粒体的生物合成提供了坚实的基础。线粒体蛋白质通过TOM-TIM23超级复合物的转运路径示意图总结而言，这项研究的发表不仅对于线粒体蛋白质转运领域具有重要意义，还为我们认识线粒体的结构和功能提供了新的视角。研究人员的努力为我们揭示了线粒体蛋白质转运的新路径，并纠正了过去的错误认知。进一步的研究将有助于揭示更多关于线粒体蛋白质转运的细节，为解决与线粒体相关的疾病提供新的治疗策略。这项研究的成果将为生命科学领域的发展做出重要贡献。

2023-10-04 1371

惊爆！今年支原体感染潮？专家揭秘真相，看医生回答了什么

近日，网传肺炎支原体感染病毒一般3到5年迎来一个高峰的观点引起了社会的广泛讨论。然而，对此上海交通大学医学院儿科主治医师刘茂松表示，肺炎支原体感染并没有季节性，全年都有可能感染。肺炎支原体感染病毒在你免疫力降低的时候就会乘虚而入。虽然最近几个月门急诊量明显上升，但仅为去年同期的一半左右。这主要是因为开学季后人员相对集中，碰上了流感等病毒的同时，多重因素导致了近期门急诊及发热门诊的就诊高峰。病毒在不断变异，一般会出现5年一个小流行和10年一个大流行的情况，但并非绝对如此。每年季节变换的时候，小孩、老人和免疫力低下的人群更容易出现身体不适。目前来看，虽然暂时还无法确定今年是否会迎来高峰，但并未达到峰值出现的最繁忙程度。那么，热搜的“支原体肺炎”究竟是什么呢？近期，我国支原体肺炎发病有所上升，尤其在广东、福建等南方地区，与去年同期相比上升明显。12日，“支原体肺炎”登上了热搜，那么它到底是什么？哪些孩子更容易感染？该如何治疗？据了解，支原体肺炎是由肺炎支原体引起的一种急性肺部感染性疾病，人群对肺炎支原体普遍易感，但好发于5岁以上的儿童和青少年。对肺炎支原体进行75%酒精和含氯消毒剂（如84消毒液）的消毒，可以有效杀灭病原体。刘茂松主治医师表示：“支原体肺炎已经成为近年来儿童呼吸道常见疾病，但今年与往年有所不同的是，往年肺炎支原体感染多发生于秋冬季，而今年则提前来袭。支原体是一种微生物，既不是细菌也不是病毒。引起肺炎的病原体一般都具备季节发病的特点，支原体肺炎近两年在我国一些区域流行，少数家庭或班级中甚至出现了聚集发病情况，但它并不属于传染病，不会像新冠病毒那样传播。专家介绍，今年与往年相比，我国的支原体肺炎呈现出低龄化的特点，一些3岁以下的儿童也会发病，所以一旦出现相关症状，应及时就诊。那么，支原体感染如何传播？有哪些症状？支原体感染主要通过直接接触和飞沫传播。专家指出，支原体感染的症状一般与大多数呼吸道疾病类似，包括咳嗽、发热等。一些严重的孩子可能会引发支原体肺炎，如果出现这些症状，就要引起警惕。国家呼吸疾病临床研究中心（儿童）副主任赵顺英表示，今年是支原体的流行季节，孩子发烧或出现咳嗽，尤其是剧烈的干咳，很可能是支原体感染。专家特别提醒低龄儿童的家长们，一旦孩子出现支原体肺炎感染症状，虽然发烧可能并不严重，但如果出现喘息或呼吸困难，或者在锁骨位置出现凹陷，“也就是孩子吸气时锁骨位置凹陷或鼻子吸气时出现鼻塞，就应该及时带孩子到医院就诊。”那么，今年为什么支原体传染严重呢？专家介绍，今年是支原体的流行季节，每3至7年会发生一次地区性流行。今年肺炎支原体感染增多的原因是孩子们的免疫系统的抗体已经消失，使得肺炎支原体更容易感染到他们，从而引发呼吸道疾病。此外，新冠病毒感染后人体免疫以及气道内环境都受到了一定的影响；过去三年，大家习惯佩戴口罩，减少了许多呼吸道疾病的传播，但也导致了人体免疫力下降。这些因素都可能增加支原体肺炎的发病风险。那么，如何治疗和预防呢？专家介绍，今年我国已经制定了儿童支原体肺炎的相关诊疗指南。在治疗方面，青霉素、头孢类抗生素对支原体肺炎的治疗无效，所以需要进行有针对性的治疗。大环内酯类抗菌药物如罗红霉素、阿奇霉素，目前是支原体肺炎的首选治疗药物。一旦出现发热伴有剧烈咳嗽等症状，应该及时就诊，尽快查明病因，规范治疗，切忌自行盲目用药。在日常防护上，要注意减少聚集、保持勤洗手等良好的卫生习惯。目前，还没有针对支原体肺炎的疫苗可以进行预防。专家建议如下：注意室内通风，尽量避免到人群密集和通风不良的公共场所，如果必须去的话就要戴好口罩。咳嗽或打喷嚏时，要用纸巾掩住口鼻。要保持良好的手卫生，经常使用肥皂、洗手液在流动水下洗手。学校、幼儿园等场所要注意通风消毒，避免出现聚集性感染。随着社会的关注度增加，大家应该了解更多关于这种疾病的信息，并采取适当的预防措施保护自己和孩子的健康。

2023-10-16 1066

血液检测手段或能帮助早期诊断卵巢癌

近日，科学家们通过一项名为OvaPrint的新型血液检测手段的研究和开发，或许能够改善对高级别的浆液性卵巢癌（HGSOC）的早期诊断，并为患者提供更好的治疗选择。这项研究发表在《Clinical Cancer Research》杂志上，引起了广泛关注。由于目前临床医生缺乏有效的早期筛查方法，导致高级别的浆液性卵巢癌成为最常见且最致命的卵巢癌类型之一。手术前很难确定盆腔肿块的性质，而早期阶段的治疗往往是最有效的。然而，现有的活组织检查并不是一种可选方法，这使得临床医生面临难以选择最佳治疗方案的困境。事实上，OvaPrint血液检测手段的研究开发为解决这一难题提供了新的希望。这种新型检测手段可以在血液中检测到循环的特定核酸，从而更准确地确定盆腔肿块是良性的还是癌变的。研究者们采用了一种名为无细胞DNA甲基化的方法，通过检测血液中被甲基化修饰的DNA片段，从而识别早期卵巢癌的分子变化。这项测试手段准确率高达91%，具有较高的敏感性和特异性。据研究者Bodour Salhia博士介绍，OvaPrint血液检测手段的推出可能有望改善患者的治疗方案。目前，临床医生在手术前只能做出最好的猜测，而通过更好地了解盆腔肿块的性质，可以帮助找到最适合的治疗策略。此外，研究人员还将调查OvaPrint是否可用作无症状女性机体早期卵巢癌的筛查工具。据统计，早期切除卵巢癌的患者有超过90%的机会存活5年以上，而在晚期阶段发现的患者生存几率不到40%。因此，早期的检测对于挽救患者的生命至关重要。研究人员希望通过准确识别早期卵巢癌，改变这种疾病的治疗结局，并提高患者的生存率。目前，研究人员正在进行后续研究来验证OvaPrint血液检测手段的有效性，并计划在未来两年内发布用于临床使用的商业化版本。他们还在探索对OvaPrint进行修饰以检测其他卵巢癌亚型，并希望优化测试手段，使其适用于更广泛的人群筛查。这一项研究的成果为卵巢癌的早期诊断提供了新的希望和方向。

2023-10-13 1203

尼拉帕尼在卵巢癌一线维持治疗中获得重大突破

卵巢癌是一种妇科恶性肿瘤，其发病率虽然在妇科恶性肿瘤中排名第三，但却是导致女性死亡的主要原因。由于卵巢位于盆腔深部，早期卵巢癌常无明显症状，难以早期发现和治疗。针对晚期卵巢癌患者，传统的手术和放化疗存在诸多局限性。因此，科学家们开始研究分子靶向治疗，其中PARP抑制剂成为新的治疗方向。PARP抑制剂是一种新型的分子靶向治疗药物，其机制是抑制肿瘤细胞DNA损伤的修复，从基因层面导致肿瘤细胞的死亡。其中，尼拉帕尼是一种口服PARP抑制剂，已经在铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者中获得批准用于维持治疗。一项III期临床试验NOVA显示，每日口服尼拉帕尼一次的铂敏感卵巢癌患者中位无进展生存期达到了21个月。而在另一项研究PRIMA中，尼拉帕尼被证实在一线含铂化疗完全缓解或部分缓解的卵巢癌患者中具有显著的无进展生存期延长效果。基于这些研究结果，美国FDA批准了尼拉帕尼作为一线维持治疗，用于那些在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的晚期卵巢癌患者，不论其生物标志物状态如何。这一批准是基于尼拉帕尼在临床试验中的显著疗效结果，尼拉帕尼治疗组的中位无进展生存期明显优于安慰剂组。尼拉帕尼的获批在中国也引起了广泛关注。尼拉帕尼先后获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗，以及一线含铂化疗完全或部分缓解的所有卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者的维持治疗。尼拉帕尼的引入将为中国卵巢癌患者带来新的治疗选择。作为一种口服药物，尼拉帕尼便于患者的使用，并且能够提供更好的疗效。对于卵巢癌患者来说，尼拉帕尼的获批代表着一线维持治疗的重大突破，为这类患者提供了更多的治疗机会和希望。未来，尼拉帕尼的临床应用将进一步完善，并为卵巢癌患者的治疗带来更大的进展。

2023-10-06 1121

专家述评：胃癌免疫治疗的现状

胃癌是东亚地区最常见的恶性肿瘤之一，具有高死亡率和发病率，尤其在中国。近年来，针对胃癌的治疗策略已经发展出了一些新的方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被发现为胃癌的一种新的标准治疗方式，这有助于改善胃癌患者的预后。尝试将免疫治疗与其他治疗方法结合已经成为一个重要的研究方向。本文就免疫治疗在胃癌新辅助治疗和转化治疗中的应用进行综述，以期为制定胃癌患者的精准综合治疗方案提供参考，为临床实践中胃癌的个体化治疗提供经验和借鉴。1 引言胃癌（GC）是第五常见的癌症，全球每年约有1,090,000例新确诊的GC病例。在胃癌病例的新发病例和死亡人数中，GC仍位居第三位，而在中国，大多数患者被诊断为局部晚期。手术、化疗和放疗的综合治疗一直是治疗晚期胃癌患者的主要方法。然而，预后仍然糟糕，中位生存期约为12-15个月。因此，需要开发和引入新的治疗选择来管理这种疾病。多年来，胃癌的治疗策略得到了发展，并促进了胃癌患者的整体预后的改善。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被揭示为一种在某些恶性肿瘤或转移性肿瘤中具有显著临床益处的新型标准治疗方法。组合免疫治疗的研究成为一个研究重点，尤其是针对人表皮生长因子受体2（Her2）阳性和Her2阴性晚期胃癌的化疗联合或单独应用。考虑到组合疗法可能提供的潜在益处，包括改善治疗效果和减少毒副作用，这个研究领域具有极大的吸引力。总体而言，探索组合免疫治疗是胃癌管理的一个有前景的研究领域。2 治疗/围手术期治疗模式Cancer Genome Atlas (TCGA)研究通过体细胞拷贝数、全外显子组测序(WES)、DNA甲基化谱和microRNA测序分析，确定了胃癌的四种分子亚型。这些亚型包括微卫星不稳定性(MSI)、eb病毒(EBV)、基因组稳定性(GS)和染色体不稳定性(CIN)。TCGA研究发现，MSI-H肿瘤具有CD8 + T细胞的高浸润，这与肿瘤微环境中大量新抗原的识别以及相应的免疫检查点的表达有关。低分化腺癌被定义为ebv阳性肿瘤。GS肿瘤通常表现为弥漫性组织学，CDH1和RHOA或CLDN18-ARHGAP融合发生突变。CIN肿瘤常见于胃食管交界处/贲门，其特征是TP53反复突变和编码受体酪氨酸激酶(rtk)的基因相对较高的扩增。该研究表明，一线细胞毒性化疗与MSI-H/MMR-D AGC患者的无进展生存期(PFS)缩短可能存在显著关联。然而，这也表明后续的抗pd -1治疗可能会在这些患者中产生持久的反应。需要进一步的研究来证实这些发现，并探索MSI-H/MMR-D AGC患者的潜在治疗策略。这项研究的结果很有趣，因为它们表明亚洲胃癌样本可能比非亚洲肿瘤表现出更高的T细胞标志物(CD3、CD45R0和CD8)表达和更低的免疫抑制T调节细胞标志物FOXP3表达。然而，需要进一步的研究来证实这些结果，并调查可能导致亚洲和非亚洲胃癌样本之间免疫标志物表达差异的潜在机制。MAGIC和FNCLCC/FFCD9703研究结果的发表，确立了欧洲国家晚期胃癌的治疗策略。然而，长期以来，亚洲人群胃癌围手术期化疗的临床研究屡遭挫折。直到2012年，北京大学肿瘤医院研究人员发起的RESOLVE多中心、三组、随机研究表明，与术后辅助化疗组相比，围手术期SOX方案显著提高了R0切除率、D2淋巴结清扫率和3年DFS，在入组随访的1094例胃癌患者中，肿瘤复发风险降低23%。在中国胃癌患者群体中，SOX方案作为术后辅助化疗的效果不逊于CAPOX方案。该结果为中国晚期胃癌新辅助治疗树立了里程碑。它们已被列入CSCO指南，作为推荐的一级证据。晚期胃癌围手术期治疗的作用已得到公认，但不同人群的治疗方式和药物选择仍是研究热点。随着胃癌分子亚型的细化，靶向治疗和免疫治疗的临床研究也逐渐展开。然而，如何准确界定现实世界中的受益人群是值得探讨的问题。多指标组合预测模型可以达到较好的预测效果。一些多中心、随机化的II/III期临床试验探讨了围手术期免疫治疗联合化疗的价值和优势，如HLX10-006-GCneo、Keynote585、shr1 -1701-III-308、NCT04354662。3 姑息治疗随着免疫疗法在胃癌治疗中的重大突破，晚期胃癌患者群体也获得了前所未有的益处。与单药治疗相比，抗pd -1药物联合化疗治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌更有效。CheckMate-649研究显示，在晚期胃或胃食管交界处腺癌(CPS评分≥5)患者中，与单独化疗相比，纳武单抗联合化疗可显著延长OS和PFS，而在CPS评分≥1的患者中，免疫治疗未观察到生存获益。基于上述结果，nivolumab于2021年获批为国内首个用于晚期或转移性胃癌、胃食管交界处腺癌一线治疗的PD-1抑制剂。截至2021年12月，ASCO GI 2022上公布了AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的最新临床试验结果，该试验共招募了98名胃癌患者。ORR为68.1%，DCR为92.3%。总体人群的中位PFS为7.2个月，中位OS为17.08个月，显示出比化疗和PD-1单药治疗的生存优势。3级及以上药物相关不良反应发生率为62.5%，严重不良反应发生率为41.7%。在4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的不同剂量中，没有观察到不良事件的显著差异，也没有发现额外的安全性问题。基于Ib/II期出色的安全性和有效性数据，联合抗pd -1和抗ctla -4可能为晚期胃癌患者提供更好的治疗选择。ESMO 2020上报道的KEYNOTE-590临床试验显示，在749例局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(PEC, n = 73%)和胃食管结腺癌(n = 25%， Siewert 1型)患者中，接受派姆单抗加化疗(顺铂，5-FU)的患者与单独接受化疗的患者相比，无论CPS评分和肿瘤组织学如何，总生存期(OS)都更高。联合治疗显示，所有患者的中位OS为12.4个月比9.8个月(HR 0.73 (95% CI 0.62-0.86)， p < 0.0002)，中位PFS为6.3个月比5.9个月(HR 0.65 (95% CI 0.55-0.76))。CPS≥10的鳞状细胞和腺癌患者尤其受益于联合治疗(PEC:中位OS 13.9 vs 8.8个月，HR 0.57 (95% CI 0.43-0.75);腺癌:中位生存期12.1个月vs. 10.7个月，危险度0.83 (95% CI 0.52-1.34)。免疫联合化疗的客观缓解率(ORR)为45% (95% CI, 40-40)，而单独化疗的客观缓解率为29% (95% CI, 25-34)。综上所述，在欧洲CPS≥5的患者中，免疫检查点抑制剂nivolumab联合化疗(铂/氟嘧啶)已被确立为批准可行的一线治疗胃和胃食管交界处腺癌的免疫疗法。相比之下，联合化疗，pembrolizumab被批准用于CPS≥10的EGC患者。在美国，基于KEYNOTE-811试验的中期分析，FDA已批准将派姆单抗、曲妥珠单抗和化疗联合用于her2阳性EGC患者的一线治疗。目前国内针对胃癌的药物治疗主要包括化疗、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂。化疗具有强大的循证医学支持和丰富的临床经验。胃癌靶向治疗的研究很多，目前中国批准的适应症仅限于抗her2药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及一些抗血管生成途径药物。免疫疗法在治疗晚期胃癌方面取得突破性进展，PD-1单克隆抗体获批用于三线治疗。然而，单药免疫治疗的疗效并不理想，PD-1单克隆抗体联合化疗已成为治疗晚期转移性胃癌的新一线标准。胃癌具有较强的时空异质性和复杂的肿瘤微环境。西方国家与西方国家胃癌人群在流行病学特征、临床病理特征、生物学行为、治疗方式、药物选择等方面存在差异。因此，需要更多大规模的多中心临床研究数据来提供高水平的循证医学。4 晚期胃癌的分子生物标志物根据NCCN胃癌临床实践指南，HER2过表达状态已被确立为晚期胃癌治疗的预测性生物标志物。需要进一步研究其他生物标志物，以确定患者亚组的分子特征，并找到传统化疗之外的个体化抗肿瘤治疗方法。4.1 pd-l1 CPSPD-L1 CPS包括阳性染色的肿瘤细胞和单个核免疫细胞(包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞，同时考虑膜质和细胞质染色)的总数除以活的肿瘤细胞总数。在胃癌中，PD-L1 CPS评分≥1通常被认为是PD-L1阳性肿瘤。预测免疫治疗疗效的最佳PD-L1 CPS评分仍在临床试验中研究，临界值范围为CPS≥1/CPS≥5至CPS≥10。Pembrolizumab试验已证明对CPS评分≥10的患者有显著益处。目前的理解是，免疫治疗的获益水平和总生存期的延长取决于PD-L1 CPS阳性的数量。具体来说，CPS得分越高，总体生存率就越高。CHECKMATE-649试验的数据证实了这一点(与CPS≥1相比，CPS≥5的总生存期获益更高)和KEYNOTE-062/061试验(与CPS≥1相比，CPS≥10的总生存期获益更高)。最近一项选定的临床试验(KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, KEYNOTE-062)对CPS≥10的患者给予派姆单抗的分析进一步支持了这些发现。4.2 MSI如上所述，胃癌患者的微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)亚群与TCGA提出的染色体不稳定肿瘤、eb病毒感染肿瘤和基因组稳定肿瘤四个分子亚群相似。进行了一项荟萃分析，比较随机试验研究PD-1抑制剂治疗或不使用PD-1抑制剂治疗晚期胃癌的疗效，以及基于MSI状态(包括KEYNOTE-062、KEYNOTE-061、CHECKMATE-649、JAVELIN gastric 100)的报告结果。根据MSI在免疫治疗应答中的作用，对数据进行选择性分析。共纳入2545例可评估MSI状态的患者，其中123例为MSI高GC患者(4.8%)。在msi -高肿瘤中，抗pd -1治疗OS获益的风险比(HR)为0.34 (95% CI 0.21-0.54)，而MSS(微卫星稳定)肿瘤的风险比(HR)为0.85 (95% CI 0.71-1.00)。msi高肿瘤患者PFS的HR为0.57 (95% CI 0.33 ~ 0.97, p = 0.04)，缓解的优势比为1.76 (95% CI 1.10 ~ 2.83, p = 0.02)。这项荟萃分析的结果进一步支持了msi高的胃癌患者构成高度免疫敏感人群的假设，他们对免疫治疗的反应特别好。以下需要解决的临床问题是进一步评估单一或联合免疫治疗对高水平微卫星不稳定或错配修复缺陷(dMMR)患者的治疗效果。GERCOR NEONIPIGA II期试验研究了纳沃单抗联合伊匹单抗和辅助纳沃单抗在局部msi -高/dMMR EGC患者中的新辅助免疫检查点抑制效果，主要终点是病理完全缓解率(pCRR)。在ASCO GI 2022上公布的第一个结果显示，新辅助免疫检查点抑制是一种可行的治疗选择，pCRR为59%(17/29例患者)，94%的患者在随访12个月后无胃癌相关事件。考虑到上述研究数据，我们强烈建议胃癌患者在治疗前常规检测MSI状态，包括PD-L1 CPS。此外，我们需要更多高质量的临床研究来支持将免疫治疗纳入胃癌的围手术期治疗策略，特别是对于msi -高/dMMR肿瘤患者。4.3 EBV根据现有资料，发现约9%的胃腺癌患者存在潜伏性eb病毒(EBV)感染。这一发现很重要，因为它为这类癌症的潜在潜在原因提供了见解，并可能对靶向治疗的发展产生影响。免疫检查点基因如PD-1或CTLA-4的表达以及淋巴细胞浸润水平在伴有ebv阳性肿瘤的GC患者中高于MSS(微卫星稳定)肿瘤患者。亚洲癌症研究小组(ACRG)进行的一项涉及300名胃癌患者的临床研究显示，PD-L1 CPS评分≥1(59.3%，178例)与msi -高肿瘤和EBV阳性状态显著相关。这些结果表明EBV阳性的胃癌患者很可能从免疫治疗中获益。5 结论最近的关键临床试验表明，抗pd -1抗体与常规药物联合治疗her2阴性和her2阳性晚期胃癌(AGC)具有临床活性。这一发现意义重大，因为它为以前治疗选择有限的晚期胃癌患者提供了一种潜在的治疗选择。这导致了AGC一线治疗护理标准的改变。然而，纳武单抗联合化疗在her2阴性且PD-L1表达较高(CPS≥5)的AGC中的疗效尚不清楚。目前尚不清楚这种组合是否适用于PD-L1 CPS或仅适用于CPS≥5的人群。虽然FDA和亚洲国家的监管机构已经批准了nivolumab和化疗的联合治疗，无论PD-L1 CPS如何，EMA和NCCN指南已经批准或推荐用于CPS≥5的AGC。研究PD-L1 CPS和MSI状态是必要的，因为这些生物标志物与临床结果相关。对于CPS < 5的患者，特别是那些自身免疫性疾病、一般状况不佳和缺乏家庭支持的患者，单独化疗应被考虑作为一种选择，因为与常规药物相比，抗pd -1抗体加化疗会增加治疗相关不良事件(TRAEs)。鉴于受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)的患者数量有限，迫切需要开发新的免疫治疗方法。早期临床试验显示，ICIs与其他靶向药物(包括多激酶抑制剂和cldn18.2特异性CAR-T细胞疗法)联合治疗某些癌症有希望。这些发现表明，联合治疗可能具有改善患者预后的潜力，并为后续研究的进一步评估提供了基础。然而，需要进一步的研究来充分评估这些治疗方法的安全性和有效性。如果未来的研究证实了这些早期的结果，这可能代表着在开发更有效和个性化的癌症治疗方法方面迈出了重要的一步。参考资料：Holistic Integrative OncologyCurrent status of immunotherapy in gastric cancer

2023-09-27 1668

人工智能预测揭秘新免疫治疗疗法！癌症患者惊喜不已

瑞士洛桑大学研究人员在Cancer Cell期刊上发表了一篇题为"Machine learning methods and harmonized datasets improve immunogenic neoantigen prediction"的研究论文，该研究开发了一种基于机器学习的方法，旨在改善对具有免疫原性的新抗原和突变的预测和筛选，以开发有效的个性化癌症免疫治疗方法。过去的研究已经提出了多种算法，根据新抗原在患者HLA分子上表现的可能性和被高亲和性T细胞克隆型特异性识别的可能性对其进行评分和排名。也有研究团队提供了突变检测和新抗原优先排序的方法。然而，不同实验室对新抗原的排名几乎没有共同性，不同数据集的免疫原性预测方法的表现也不一致。随着数百或数千个新抗原免疫原性测量数据集的出现，机器学习（ML）方法可以训练强大的免疫原性预测算法，同时考虑到数据的多维结构。最近的研究表明，基于机器学习模型的排名优于仅基于结合亲和力的排名。这种优先考虑免疫原性新抗原的改进对新抗原或mRNA疫苗尤为重要。在这项研究中，研究团队使用了两个公共数据集，分别来自美国国家癌症研究所（NCI）的112位癌症患者和来自肿瘤新抗原筛查联盟（TESLA）的8位癌症患者，以及一个由11位癌症患者组成的数据集，用于研究最先进的机器学习算法的性能。研究团队重新处理了所有120名癌症患者的全外显子组测序（WES）和RNA测序（RNA-seq）数据，并结合了11位患者的内部数据集，鉴定出46017个体细胞单核苷酸突变和1781445个新肽，其中212个突变和178个新肽具有免疫原性。这些结果表明，在大型美国国家癌症研究所（NCI）数据集上训练的分类器可以准确地预测每个测试数据集上新抗原的免疫原性。通过正交特征，基于机器学习的方法优于之前已发表的方法，并将排名前20的免疫原性肽数量增加了30%。与肿瘤新抗原筛查联盟（TESLA）研究报道的排名相比，该研究开发的机器学习方法在三个排名评估指标中的两个排名第一。除了通常用于新抗原优先排序的特征外，诸如新肽在HLA蛋白呈递热点内的位置、结合混杂性以及突变基因在致癌性中的作用等因素也是预测免疫原性的重要因素。除了对新抗原排序的机器学习方法的见解之外，该研究还提供了有价值的均匀化数据集，用于开发和基于新抗原的免疫疗法的配套算法。这项研究为免疫原性新抗原的预测和筛选提供了新的方法和思路。通过利用机器学习的能力和结合多个数据集的信息，研究团队成功地提高了新抗原免疫原性的预测准确性，并扩大了排名前20免疫原性肽数量。这对于个性化癌症免疫治疗的发展具有重要意义。未来的研究可以进一步优化和改进机器学习方法，探索更多的预测免疫原性的因素，并丰富均匀化数据集，以提供更准确和可靠的预测结果。这将有助于推动免疫疗法的发展，为患者提供更有效、个性化的治疗方案。总之，基于机器学习方法和均匀化数据集的研究对于改善免疫原性新抗原的预测具有重要意义。该研究不仅提供了新的预测方法和排名指标，还为个性化癌症免疫治疗的发展奠定了基础。进一步的研究将进一步推动免疫疗法的发展，为患者提供更好的治疗选择。

2023-10-16 1698

研发高效γδT细胞，通用癌症免疫疗法展望实现

“现成的（off-the-shelf）”细胞疗法，也被称作异体细胞疗法（allogeniccelltherapy），采用免疫细胞，这些细胞来自健康捐献者而不是患者本人。这种方法可以更加及时地为更多的患者提供细胞疗法，例如嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，然而这正是为患者提供这些救命疗法的主要障碍之一。美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在最新的研究中，开发出一种新方法，可以设计更强大的免疫细胞，用于治疗具有挑战性的癌症。这一方法是向着开发更有效的细胞疗法迈出的关键一步，使得CAR-T细胞疗法更加实惠、可扩展生产，并迅速运送到全球各地的医院。相关研究成果发表在2023年11月8日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Unlocking the potential of allogeneic Vδ2 T cells for ovarian cancer therapy through CD16 biomarker selection and CAR/IL-15 engineering”。论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校的微生物学、免疫学与分子遗传学副教授LiliYang表示，“在治疗晚期癌症患者时，时间往往是至关重要的。目前，这种治疗方法需要根据每个患者的具体情况进行个体化定制。我们必须从患者的体内提取免疫细胞，即T细胞，对这些细胞进行基因改造，然后再将它们重新注入患者的体内。这个过程可能需要几周到几个月的时间，治疗每名患者的花费可能会高达几十万美元。”在这项新研究中，Yang和她的团队专注于研究γδT细胞（gamma delta T cell）。这类免疫细胞因能靶向包括实体瘤在内的多种癌症而闻名，但不会引起移植物抗宿主病，而移植物抗宿主病是异体细胞疗法中常见的并发症。尽管之前对基于γδT细胞的治疗进行了研究，但由于供体的可变性、短暂的持续性以及癌细胞逃避或躲避人体免疫反应的能力，这些治疗的临床成功率受到限制。然而，Yang和她的团队发现，那些表达CD16表面标志物较高的供体γδT细胞具有更强的杀伤癌细胞的能力。Yang说：“这些表达CD16高水平的γδT细胞具有独特的特征，可提高它们对肿瘤的识别能力。它们表现出更高水平的效应分子，并具备对癌细胞产生抗体依赖性细胞毒性的能力。我们发现，通过使用CD16作为供体选择的生物标志物，可以提高它们对抗癌特性的表现。”高表达CD16的Vδ2 T细胞经过基因改造表达CAR/IL-15后，同时保持扩增能力和记忆状态Yang和她的团队成功解决了以往γδT细胞治疗研究中的一些问题。他们对细胞进行了基因改造，使其能够表达CAR和IL-15，这两种重要成分有助于提高γδT细胞的抗癌能力。随后，这些作者成功地大量制造了更强效的经过基因改造的γδT细胞，并在两种不同的卵巢癌前临床模型上进行了测试。他们发现这些γδT细胞能够攻击肿瘤，并且在这两种模型中能够持续很长时间，从而使它们能够继续发挥抗肿瘤作用，同时未出现移植物抗宿主病或其他并发症的迹象。Yang表示：“这项新研究的结果表明，通过基因改造可以实现γδT细胞高表达CD16的可行性，同时还展现了其作为治疗方法的潜力和显著的安全性。我们期望这项研究能够成为未来治疗癌症的可行疗法。”

2023-11-13 1662

中国生物医药投资者面临调整挑战，行业进入筛选阶段

近年来，生物医药领域在中国迅速发展，吸引了大量的资本涌入。然而，随着市场环境的变化，生物医药投资进入了一个调整阶段。资本的冷却以及市场对创新药回报的缺乏信心，导致创新药的融资事件和融资金额连续下滑。在这个过程中，投资人和企业都面临着如何跨越周期并保持盈利的挑战。这一调整是多年来资本市场的周期性变化所带来的结果。过去几年，资本的驱动推动了生物医药行业的高速增长，但同时也出现了一些问题。为了迎合资本需求，一些企业过分扩大了研发规模，并投入大量资金进行临床前研究，导致资源的浪费。此外，一些企业在引入资本时未能充分考虑市场是否能够吸收创新药，而过度关注药物研发本身。在政策调整和市场环境变化的影响下，资本市场的投资逻辑正在逐渐发生变化。在这个调整阶段，投资人和企业都需要更加谨慎和理性地考虑投资决策。投资人在寻找投资标的时，越来越注重对项目的深入了解，包括与相关的工程师、科学家和医生交流，以确保投资的合理性。企业也需要调整研发管线，将资源集中在最有潜力和临床价值的项目上，提高研发的效率。此外，市场调整还将进一步推动生物医药行业的整合和并购。现在的市场调整会让估值回归理性，这为一些优质的企业提供了并购机会。同时，一些大型药企也在积极寻找合作机会。市场的整合和并购将提高行业的效率，为医药创新和发展创造更好的环境。这次调整对于生物医药投资者和企业来说是一个机遇和挑战并存的时期。仅仅依靠资本的繁荣是不够的，投资者和企业需要更加审慎地考虑投资和研发决策，提高整体的盈利能力。只有在行业的选择和整合中存活和跨越周期，才能够追求长期的成功和盈利。

2023-10-04 1256

艾伯维斩获干眼症FIC药物Reproxalap权益，预计本月底获批，市值超4亿美元

近日，AldeyraTherapeutics（简称“Aldeyra”）发布公告，宣布与艾伯维（简称“AbbVie”）签署了一份独家协议。根据协议条款：艾伯维独家获得了在美国内外开发、制造和商业化reproxalap的许可权。如果艾伯维选择行使这一权利，Aldeyra将获得100万美元的不可退还的期权费用，并且还将获得1亿美元的预付款。Aldeyra有机会获得总计3亿美元的监管和商业里程碑付款，其中包括当rexalap成功被FDA批准用于治疗干眼症时，将获得1亿美元的里程碑付款。在美国商业化后，Aldeyra将与艾伯维共享利润和亏损，并且在美国以外的市场，Aldeyra将有资格按照产品净销售额的不同层次获得分层版税。关于ReproxalapReproxalap是一种眼部外用制剂，有潜力成为“first-in-class”的在研小分子活性醛化物质（RASP）抑制剂；RASP含量会在眼部或系统性发炎时上升，造成眼睛发炎、泪水分泌降低、眼睛发红以及改变泪水内脂质组成，许多干眼症患者具有较高的RASP含量。Reproxalap的作用机制已经在多个不同适应症的后期临床试验得到了具有统计学意义和临床相关活性的证明。目前已在超过2000位患者中进行测试，并展现良好的耐受性与安全性，没有观察到临床上显著的安全性问题，轻微、暂时的滴注处刺激是临床试验中最常见的不良反应。

2023-11-04 1071

这些食物，不仅损害健康，还会让你越吃越想吃

近日，《eLife》期刊发表了一篇名为《Methylglyoxal-derived hydroimidazolone，MG-H1，increases food intake by altering tyramine signaling via the GATA transcription factor ELT-3 in Caenorhabditis elegans》的论文，研究人员来自巴克衰老研究所。据研究结果显示，美拉德反应产生的高级糖基化终产物，会增加疾病风险，将蠕虫的寿命缩短25-30%并且增加其对同类物质的食欲。在这项研究中，研究人员对导致正常健康蠕虫暴饮暴食的生化信号通路进行了分析，并通过纯化高级糖基化终产物，发现其中的两种物质会增加蠕虫的进食量。研究者们发现，突变glod-4基因会增加蠕虫的食物摄入量，而且发现这是由特定的AGE（MG-H1）介导的。进一步的分析还表明，这是由酪胺依赖性途径引起的。此外，研究人员还发现，在glod-4基因低表达的蠕虫中，通过RNAseq分析发现了几种神经递质和摄食基因的上调。研究者们还通过过度喂养蠕虫，筛选出了tdc-1或tyra-2/ser-2的信号传导是介导MG-H1刺激glod-4基因突变体进食的重要途径。而缺乏tdc-1或tyra-2/ser-2受体会抑制寿命缩短，并且可以避免引起的神经元损伤。研究人员还发现，即使是自然产生的AGE，未经处理的AGE突变，也会使蠕虫的寿命缩短约25-30%。研究人员表示，这项研究首次证实了特定AGE分子介导的信号通路，可以增加食欲和引起神经退行性变化。了解这一信号通路有助于我们理解富含AGE的饮食为何导致暴饮暴食的现象。目前，研究人员正在将这项工作扩展到小鼠身上，以研究AGE与脂肪代谢之间的联系。综上所述，研究结果表明，AGE的积累与疾病的促进、食欲的增加以及神经退行性疾病等有关。了解这一信号通路有助于我们更好地理解全球肥胖和其他与年龄相关的疾病。

2023-10-18 912

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