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研究发现联合6-MP和TMZ治疗可克服脑肿瘤耐药问题

发布时间：2023-10-06 17:13:29 551次浏览

近日，南京医科大学联合浙江大学的研究人员在国际期刊《Nature Communications》上发表了一项题为“Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas”的研究论文。该研究揭示了替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)治疗脑胶质母细胞瘤(GBM)中的关键作用，同时发现了临床可用药物6-MP对克服脑肿瘤耐药和改善治疗的潜力。

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GBM是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，也是中枢神经系统最致命的癌症。目前，TMZ是目前唯一一种被证实能改善GBM患者总体生存的化疗药物。然而，由于内在和获得性耐药性的存在，标准疗程后的生存期仍只有12-15个月。

研究人员发现，TMZ通过产生甲基重氮离子来导致DNA损伤，从而抵消肿瘤细胞的生长。然而，TMZ衍生的AICA通过激活AMPK并活化核苷酸还原酶(RNR)来促进DNA损伤修复，从而促进肿瘤细胞的存活。这种转化由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(HPRT1)催化，而HPRT1在GBM中高表达。研究人员进一步发现，使用6-巯基嘌呤(6-MP)，一种临床批准的HPRT1抑制剂，可以阻断TMZ诱导的AMPK激活，使肿瘤细胞对TMZ治疗敏感。

研究发现联合6-MP和TMZ治疗可克服脑肿瘤耐药问题 (3).jpg

除此之外，在接受TMZ治疗的GBM患者中，研究人员还发现HPRT1表达水平与不良预后呈正相关，进一步证实了HPRT1在GBM治疗中的重要性。

综上所述，该研究强调了联合使用临床可用的6-MP来克服TMZ化疗耐药和改善GBM治疗的潜力。这项研究为脑肿瘤治疗提供了新的方向和策略，为未来的临床应用提供了希望。

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ROS1融合肺癌恩曲替尼为什么能快速耐药？原来TP53突变在捣鬼！

恩曲替尼是一种有效抑制ROS1的药物，已被证明在治疗ROS1融合型非小细胞肺癌（NSCLC）中非常有效，并被认为是该亚群患者的标准治疗方法。与其他分子靶向药物相比，恩曲替尼对于脑转移灶的治疗效果较好，这可能与它与P-糖蛋白的相互作用较弱有关，使得该药物能更好地穿过血脑屏障。早期的研究结果显示，在使用恩曲替尼治疗的患者中，颅内缓解率较高。然而，在接受靶向治疗的过程中，患者常常会产生获得性耐药，这也包括对EGFR-TKIs或ALK-TKIs等药物的耐药。目前，关于恩曲替尼的耐药机制已有一些报道，但关于TP53突变对其影响的数据仍然非常有限。近期有一份研究报告报道了一例携带ROS1融合合并TP53突变的NSCLC患者的病例。该患者接受了恩曲替尼治疗，并在脑转移灶有显著缓解后迅速出现耐药。这个病例进一步展示了恩曲替尼在颅内的活性，并且突显了由于TP53突变导致的恩曲替尼耐药的可能性。基因检测在目前的NSCLC治疗中非常关键，特别是对于携带驱动基因突变的患者。ROS1重排是NSCLC中一种常见的驱动致癌因子，约有1%-2%的患者被检测到携带该突变。针对ROS1重排的NSCLC，克唑替尼和恩曲替尼已被批准用于治疗。在一项名为PROFILE 1001的临床试验中，克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC患者的客观缓解率为72%，中位无进展生存期为19.3个月。而对于恩曲替尼，数据显示其对ROS1重排NSCLC患者的客观缓解率为67.9%，中位无进展生存期为15.7个月。有研究显示，恩曲替尼对于脑转移灶的治疗效果较好，这主要由于其与P-糖蛋白的相互作用较弱，从而能够更好地穿过血脑屏障，并达到脑部进行治疗。虽然PROFILE 1001试验未评估克唑替尼对于颅内病变的缓解率，但恩曲替尼试验的数据显示，其对于脑转移灶的缓解率为80%。这些结果使得恩曲替尼在治疗脑转移灶方面备受关注。然而，很多患者在接受靶向治疗时会产生获得性耐药。在ROS1重排的NSCLC中，对于克唑替尼和恩曲替尼的耐药机制已有一些报道。然而，关于恩曲替尼耐药的数据仍然有限。最近的一份研究报告中，报道了一位携带ROS1重排合并TP53突变的患者的病例，该患者接受了恩曲替尼治疗，脑转移灶有显著缓解，但很快出现了早期疾病进展。这个病例显示了恩曲替尼对于脑转移灶的活性，并且也提出了TP53突变可能是导致恩曲替尼耐药的一个因素。在这个病例中，患者的病情初步诊断为ROS1重排的晚期肺腺癌伴脑转移，并决定使用恩曲替尼进行治疗。在决定是否对脑转移灶进行放疗时，考虑了多种因素，并决定在未接受放疗的情况下开始恩曲替尼治疗。在治疗过程中，恩曲替尼显示出对脑转移灶的良好缓解效果。然而，在治疗的第143天，患者出现了肺部病变的进展伴淋巴结肿大。经过进一步的基因检测，发现患者同时携带CD74-ROS1融合和TP53突变。此后，患者接受了一系列的治疗，包括联合化疗和免疫治疗，但疗效都不佳。患者最终在恩曲替尼治疗后存活了8.3个月。这个病例的结果表明，尽管恩曲替尼在治疗脑转移灶方面显示出较好的活性，但其对于ROS1重排合并TP53突变的NSCLC的治疗效果不佳。目前尚无关于TP53突变的NSCLC的有效治疗方案。未来的研究可能会探索新的治疗策略，例如联合抗VEGF抗体等，以克服TP53突变对于ROS1重排NSCLC患者治疗反应的不利影响。此外，对于TP53突变的患者，应当密切监测其病情的进展，并定期进行影像学评估。

2023-09-18 1048

NMPA批准辉瑞、BMS、以岭等药业5款创新药上市

近日，国家药监局宣布批准了5款药品的上市，其中有3款是中药创新药。1.颂狄多颂狄多是由百时美施贵宝公司申报的一种1类创新药，商品名称为氘可来昔替尼片。该药适用于成年中重度斑块状银屑病患者，适用于系统治疗或光疗。氘可来昔替尼是一种TYK2酪氨酸激酶抑制剂。根据了解，氘代药物是通过将药物分子上的特定位置替换为氘（氢的同位素）而获得的药物。相比于非氘代药物，氘代药物具有以下优势：改善药物的药代动力学，降低用药频率，减少药物间的相互作用以及减少不良反应。然而，氘代试剂的劣势在于价格昂贵且反应条件要求严格。氘可来昔替尼于2022年9月9日获得FDA批准上市。随后于2022年9月26日，日本也批准其用于治疗斑块型银屑病、广泛性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。2.乐复诺乐复诺是一种由辉瑞公司开发的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊，属于1类创新药。乐复诺适用于12岁及以上的青少年和成人重度斑秃患者。甲苯磺酸利特昔替尼是一种激酶抑制剂，能够以不可逆的方式抑制JAK3和酪氨酸激酶家族。Ritlecitinib是一种在今年6月获得FDA批准的药物，用于治疗12岁及以上的青少年和成人严重斑秃患者。并且今年9月19日，Ritlecitinib还获得了EMA的批准上市，这是基于ALLEGRO研究项目的结果，其中包括IIb/III期ALLEGRO研究（NCT03732807）。本研究的目的是评估Ritlecitinib在12岁及以上斑秃患者中的疗效和安全性，包括全秃和普脱。结果显示，在接受治疗的50mgRitlecitinib组中，有13.4%的患者在24周后头发覆盖率达到90%或更高（SALT≤10），而安慰剂组只有1.5%。此外，研究还评估了患者的健康自评指数（PGI-C），结果显示，在第24周时，有49.2%的患者表示斑秃情况得到了“中度”甚至“极大”的改善，而安慰剂组则只有9.2%。3.通络明目胶囊通络明目胶囊是由石家庄以岭药业股份有限公司申报的中药1.1类创新药。通过随机、双盲双模拟、羟苯磺酸钙胶囊平行对照的多中心临床试验，对该药品进行了开展。根据临床试验研究结果显示，治疗12周后，试验组表现出了更好的效果，对于中度非增殖性糖尿病视网膜病变患者而言。这种药物的作用是促进血液循环，补益气血，止血消肿，还能改善视力，适用于2型糖尿病引起的中度非增殖性糖尿病视网膜病变，特别是因为血液淤滞和体内阴阳不足引起的眼底点片状出血、目干等相关症状。这种药物的推出为那些患有上述疾病的患者提供了一种新的治疗选项。4.小儿紫贝宣肺糖浆该糖浆的主要成分是紫贝，能够有效缓解儿童咳嗽、喘息、气促等症状，有助于改善肺部病变并增强免疫力。此外，该糖浆口感可口、易于吸收，非常适合小儿服用。小儿紫贝宣肺糖浆是健民药业集团股份有限公司申报的创新药品，属于中药1.1类。该药经过随机、双盲、平行对照的多中心临床试验，结果显示与安慰剂对照组相比，具有统计学上的显著差异。该药可以疏散风热、宣肺止咳，适用于小儿急性支气管炎风热犯肺证引起的咳嗽，伴有咳痰、汗出、咽痛、口渴，舌苔薄黄，脉浮数。这种药物的推出为患有急性支气管炎的咳嗽儿童提供了另一种治疗方案。5.枳实总黄酮片江西青峰药业有限公司是一家拥有枳实总黄酮片1.2类中药创新药的药品上市许可的持有人。该药主要成分是从枳实中提取的总黄酮类物质。该药物进行了随机、双盲、平行对照的多中心临床试验。试验结果表明与安慰剂对照组相比，该药物在治疗功能性消化不良的餐后饱胀感、早饱、上腹烧灼感和上腹疼痛等方面具有显著统计学差异。这种品种的推出为那些患有功能性消化不良的人提供了另一种治疗方法。

2023-10-20 1767

24岁男子烂牙3颗未治，感染大脑！烂牙危害究竟有多大?

近日，一位24岁的年轻人因为烂牙，并且没有及时治疗的情况下导致了严重的后果。在经历淋雨后引发的高烧和智力减退的情况下，他甚至昏迷了过去，差一点丧命。经过医生的详细检查，发现年轻人的脑部已经形成了脑疝，因为硬膜下积液的挤压导致脑组织位移，情况非常危急。但是在紧急手术和全面治疗的帮助下，他最终转危为安。这一事件引起了广泛的关注，也提醒了人们牙齿健康的重要性是不容忽视的。烂牙不治的危害有多大牙齿蛀坏如果得不到及时有效的治疗，会给口腔健康带来很大的危害。蛀牙可能扩散到牙髓和牙根，引发牙髓炎、牙周炎等口腔疾病。疼痛不仅会影响吃饭和说话，还有可能引发头痛、面疼等症状。长期不处理还可能导致口臭、龋齿、牙病、牙龈萎缩等问题。因此，及时治疗牙齿蛀坏至关重要，避免烂牙带来的不良影响。个人的口腔健康与整体身体健康密切相关。对不修复的蛀牙而言，不仅会影响咀嚼能力，还可能引发口腔和全身感染，并可能导致严重的并发症。1、引发牙根尖部发生炎症龋齿会导致牙髓感染并发炎，可能会导致根尖炎。根尖炎的症状包括剧烈疼痛，易导致牙槽骨受损，建议引起高度的重视。2、对外表美观和发音有影响前牙的龋齿问题会严重影响美观，特别是如果龋洞过大，还会导致发音不准、说话漏风的困扰。3、牙齿嵌塞龋齿发生后，会在牙齿上形成龋洞，日常饮食中的食物容易进入龋洞里，细菌因此得以滋生，造成牙齿的腐烂不断加重，给口腔健康带来严重危害。4、引发败血症和菌血症牙齿受蛀后会导致根管发炎，造成局部肿胀，出现脓液和细菌被吸收后可能引起败血症和菌血症，极其危险。5、引发胃肠疾病如果牙齿出现龋坏和蛀牙，就会导致无法正常咀嚼食物，同时口腔内细菌增多。这些细菌可能会对胃肠道造成负担，引发各种胃肠疾病。6、造成牙齿缺失当牙齿受到蛀牙侵蚀至连牙根也无法保留时，可以说这颗牙齿已经“终结”。此时想要修复已经为时已晚，必须先拔除腐烂的牙根，然后进行种植牙修复，才能恢复这颗牙齿的正常功能。

2023-11-02 899

烨辉医药突破！BN104荣获FDA快速通道认定

烨辉医药于10月24日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准并认可BN104快速通道（FTD）用于治疗复发/难治急性白血病。“美国FDA授予BN104FTD的消息让我们备受鼓舞。这显示出美国FDA对BN104的治疗潜力抱有很高的期望，希望这种优秀药物能够尽快填补危及生命的急性白血病患者的医疗空缺。烨辉医药一直致力于为中国和全球患者提供高质量的创新药物。BN104是我们首个自主研发项目，在今年9月已经在中国展开了临床试验，现在获得了FTD也推动了BN104在国际市场的发展。烨辉医药将根据不断成熟的数据与FDA保持灵活而频繁的沟通，以加快BN104在美国的临床开发，让有临床需求的目标患者尽早受益。”烨辉医药创始人兼CEO华烨博士表示。关于BN104BN104是烨辉医药自己研发的一种新型、高选择性的口服Menin抑制剂。学术界目前认为Menin抑制剂是治疗急性白血病的一种潜在突破性治疗方法，尤其对于那些携带MLL基因重排或NPM1基因突变的患者来说。2023年4月，BN104获得了美国FDA颁发的孤儿药物资格（ODD）；同年8月和9月，BN104分别在中国和美国获得了临床试验许可（IND）；2023年10月19日，BN104已经在中国完成了第一例患者的给药（FPI）。

2023-10-25 861

医疗保障再升级!新版国家医保药品目录发布，新增126种药品

国家医保局在2023年12月13日举行了新闻发布会，公布了2023年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险的药品目录调整情况。这次调整共有126个药品被新增进入国家医保药品目录，同时有1个药品被移出。新版国家医保药品目录将于2024年1月1日开始实施。医保将增加126种药品，预计将为患者减轻负担超过400亿元。根据国家医保局的介绍，经过相应的程序，此次更新的药品目录新增了126种药品。具体而言，其中包括了21种肿瘤用药、17种新冠和抗感染用药，以及15种用于糖尿病、精神病、风湿免疫以及罕见病的药物（其中阿伐替尼片也属于肿瘤用药）。此外，还有59种药品属于其他领域。同时，有1种即将停售的药品被从目录中移除。此次调整后，药品目录总数将增加到3088种，其中包括1698种西药和1390种中成药。患有慢性病、罕见病和儿童等领域的用药保障水平也得到了进一步提升。在谈判和竞价环节，共有143种非目录药品参与了，其中121种顺利完成了谈判和竞价，成功率达84.6%。平均降价幅度为61.7%，与2022年基本持平。同时，结合谈判降价和医保报销等因素，预计未来两年患者将减轻超过400亿元的负担。自国家医保局成立以来，已连续进行了6年的药品目录调整工作，累计将744种药物新增进入国家医保药品目录，同时将一批疗效未确切、临床易滥用或被淘汰的药物调出了目录，这引领了药物使用的深刻变化。根据中国药学会的数据显示，自2018年以来，医保药物在医疗机构的使用比例逐年增加，且其主导地位进一步巩固，临床用药的合理性得到积极改善。同时，创新药物进入医保速度明显加快，常用药物价格水平大幅下降，重大疾病和特殊人群用药保障水平也得到大幅提高，这显著减轻了民众用药负担。本次医保目录调整的主要特点有哪些？在这次调整中，国家医保局通过加强研究论证和广泛征求意见的基础上，进一步完善规则和规范程序，提高了医保目录调整的科学性、规范性、透明度和细致程度。秉持“保基本”功能定位，以基金承受能力作为必须坚守的底线，根据实际情况努力满足广大参保人的基本药物需求；同时，完善续约规则，初步建立支付标准形成机制，实现基本覆盖新药的全生命周期，并增加对医药创新的支持力度。与此同时，在确保基金安全的前提下，继续适当扩大部分目录内品种的支付范围，以进一步提高药品的可及性和用药的公平性。1.明确以支持创新为导向的方向，并更加积极地支持创新药物的发展。要完善从评审到谈判的全流程，为创新药物创建倾斜机制。在评审环节，要坚持优先将创新药物纳入目录，并组织专家对药物的创新程度和临床效益进行分级评价，以使药物的创新优势转化为准入优势。在续约环节，对于触发简易续约降价机制的创新药物，允许企业重新申请谈判，重新谈判确定的价格降幅可以小于简易续约的降幅，以便那些临床使用量较大的创新药物能够以较小的价格降幅继续与医保续约。从调整结果来看，上海华领医药研发的多格列艾汀片等23个目录外的创新药物谈判成功，与整体水平相比，成功率提高了7.4个百分点，平均降幅降低了4.4个百分点。2.成功进行了15种罕见病用药的谈判和竞价，以填补相关病种的保障空白。为了解决罕见病患者无法承担药物费用的问题，采取了多项措施。首先，在准入条件上，连续三年取消了对罕见病用药的批准年限限制。其次，在评审和测算方面，明确支持符合条件的罕见病用药优先纳入医保。这次调整共有15个不在目录中的罕见病用药成功进行了谈判和竞价，并涵盖了16种罕见病病种，填补了10种病种的用药保障空白。值得特别提到的是，戈谢病和重症肌无力等长期未得到解决、对社会影响较大的疾病的治疗用药也被纳入了目录，将产生良好的社会效果。初步估计，这批罕见病用药纳入目录后，预计将让近万名患者受益，使近万个家庭重新燃起生活的希望。3.在今年，进一步完善了续约规则，并初步建立了覆盖药品全生命周期的支付标准调整规则。针对谈判药品的续约情况，对规则进行了改进，明确规定对谈判药品经过8年之后将纳入常规目录管理；对连续协议期达到或超过4年但未达到8年的药品，如果启动了降价机制，降价幅度将减少一半。这次规则调整使得26个药品成功实现了“以更小的价格降幅实现续约”的目标。正是由于这些规则的调整，已经初步形成了适合于中国国情、具有中国特色的谈判药品续约规则。而医保谈判制度的科学化、规范化和精细化水平也得到了提升。在这次调整中，将合理地将国产新冠治疗药物诺特韦片/利托那韦片组合包装、来瑞特韦片、氢澳酸气瑞米德伟片的价格纳入目录，为常态化管理疫情提供更加有力的支持。

2023-12-13 802

熬夜对身体有什么危害，当代年轻人该如何避免

当前，熬夜已成为当代年轻人生活中普遍存在的现象。熬夜指的是晚上睡眠时间延迟到正常小时数以后入睡。然而，频繁熬夜对身体有着一系列的危害，包括心理和生理两方面。因此，当代年轻人应该认识到熬夜的危害，并采取相应的措施来避免。熬夜对身心健康产生的影响是非常深远的。缺乏睡眠会导致情绪波动，增加焦虑和抑郁的风险。疲劳和压力的累积可能导致注意力不集中，影响学习和工作效率。长期熬夜还会增加患心脏病、糖尿病、肥胖等疾病的风险。此外，睡眠不足还会对免疫系统产生负面影响，削弱身体的抵抗力。然而，许多年轻人在面对学业压力、社交活动及娱乐的诱惑时往往无法避免熬夜。为了解决这个问题，当代年轻人可以采取以下一些措施来避免频繁熬夜。首先，制定一个合理的作息时间表。确保每晚有足够的时间休息，成年人应该每晚睡眠7-9小时。年轻人应当认识到充足睡眠的重要性，合理安排时间，避免在深夜玩耍或工作。其次，培养良好的睡眠习惯。保持规律的睡眠时间有助于调整生物钟，确保睡眠品质。尽量不要在床上玩手机或看电视，因为这些刺激物可能会干扰入睡。创建一个舒适的睡眠环境，如调暗灯光、保持房间的适宜温度和静音。此外，锻炼身体也有助于提高睡眠质量。规律的运动可以帮助减轻焦虑和压力，让你更容易入睡。但是请注意，避免在睡前2小时内进行剧烈运动，以免兴奋身体影响入睡。最后，确保健康的饮食也是关键。避免摄入含大量咖啡因的饮料和食物，如咖啡、茶和巧克力。同样，避免摄入太多的糖分和重的晚餐，以免消化不良影响睡眠。总之，熬夜对身体健康的危害是不容忽视的，尤其对于当代年轻人来说。保持规律的作息时间，培养良好的睡眠习惯，锻炼身体和健康饮食都是预防熬夜的关键。年轻人应当认识到充足睡眠对于身体和心理健康的重要性，努力避免频繁熬夜，为自己的身体建设一个良好的环境。

2023-10-13 581

新规发布！即日起施行，国家药监局关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告

近日，国家药监局发布了《化学原料药再注册管理等有关事项的公告》，旨在进一步落实药品管理法相关要求，明确化学原料药的批准通知书发放及再注册管理等事宜。该公告从背景和考虑、实施范围、申报端口、合并申报其他变更事项等多个方面进行了解读。公告起草背景和考虑主要是为了优化化学原料药管理。2017年，原食品药品监管总局发布了关于调整原料药审评审批事项的公告，建立了化学原料药与制剂关联审评审批制度。为了落实化学原料药的属地监管职责和强化化学原料药生产企业的主体责任，国家药监局决定实施化学原料药的再注册管理，以确认生产能力和质量管理情况，并总结生产、销售、抽检和变更等情况，以确保药品质量安全。公告实施的范围包括在原辅包登记平台登记并审评通过的化学原料药，以及转入登记平台的已获得批准文号的化学原料药。化学原料药再注册的申报端口是国家药监局网上办事大厅。境内生产和境外生产的化学原料药登记人都应通过该平台申报再注册。对于再注册申报，不可合并其他变更事项。如再注册过程中出现企业名称、注册地址等非技术审评内容的变更，应及时书面告知审查部门，并提交相关证明性资料。对于审评不通过或未按期申请再注册的化学原料药，将发放不予批准通知书，并注销批准证明文件。申请人可重新申请再注册并获得新的登记号。总体要求是，化学原料药的登记注册、补充申请及再注册申请都属于行政许可事项。境内生产的化学原料药登记人必须为实际生产企业，而境外生产的化学原料药登记人需委托中国境内的企业进行登记。化学原料药批准通知书发放后，将载明登记号、化学原料药名称、注册标准编号、有效期、生产企业、生产地址等信息。通知书的有效期为5年。对于补充申请通过的化学原料药，将发放补充申请批准通知书，并列出相关信息，包括登记号、原通知书编号或批准文号、化学原料药名称、注册标准编号、申请内容、审批结论、生产企业和生产地址等，还会包括经补充申请审评核准的生产工艺、质量标准和标签等信息。化学原料药再注册由属地省级药品监管部门（境内生产）或国家药品监督管理局药品审评中心（境外生产）负责。已获得药品批准文号的化学原料药将基于原批准证明文件进行再注册，而未取得批准文号但通过审评并标识为"A"的化学原料药将基于发放的化学原料药批准通知书进行再注册。化学原料药登记人需要在批准证明文件有效期届满前6个月内申请再注册。再注册审查通过，将发放再注册批准通知书；审查不通过，将发放不予批准通知书。对于未在有效期或过渡期限内申请再注册的化学原料药，将调整其标识为"I"。省级药品监管部门将及时将境内生产化学原料药再注册申报及批准信息推送至登记平台，并针对批准证明文件的有效期信息进行更新。对于主动申请注销已通过审评审批的化学原料药批准证明文件的登记人，境内生产化学原料药需向所在省级药品监管部门递交材料，省级药品监管部门将书面来函向药审中心提出注销申请；境外生产化学原料药登记人则直接向药审中心提出注销申请。再注册审评未通过的化学原料药将进行相应调整，并按程序注销其批准证明文件。此公告自发布之日起生效。本文仅对《化学原料药再注册管理等有关事项的公告》进行了简要解读。

2023-10-13 834

广州药品采购平台发布集采易短缺、急抢救药品

近日，广州药品采购平台发布了一则《易短缺和急抢救药联盟集中带量采购文件 (征求意见稿) 》，对采购规则进行了一系列的调整。根据新规则，对于独家品种，只需要符合报价规则即可直接中选；对于两家以上报价的品种，会淘汰其中报价最高的一家。这个征求意见稿还提到了一些需要注意的季度信息。首先，制定P0价格时，要参考过去一年内产品的实际交易价格，而不是各地挂网价。这就要求企业具备良好的价格管控能力，以免某个地区出现过低的采购价导致品种的有效报价被拉低。其次，过评价的品种将享受价格优待，可以是非过评价品种的1.8倍。此外，在联盟选区上，最低价品种可以供应全部地区，而非最低价的品种则按照地区依次选择。最后，医疗机构将有自主权来确定选区内的中选产品。从采购目录品种的销售额看，全国市场年销售额在1亿及以下的居多，只有少数品种销售额超过10亿。可以预见的是，这次广东集采对当前的价格体系影响不大。但是，如果这种方法扩展到全国范围，就有可能改变目前急抢救药品的挂网模式。因此，企业和代理商朋友们需要引起重视。新规则的发布将为广州药品采购平台的采购过程带来一些变化。对药品生产企业和代理商来说，适应新规则并具备更好的价格管控能力将是一个挑战。然而，这也为市场的公平竞争和药品供应的稳定提供了更好的机会。总之，广州药品采购平台的征求意见稿引起了业界的关注，对于提高采购效率、优化供应链管理具有积极意义。我们期待这些改革能够真正推动药品采购市场的良性发展。

2023-10-30 705

君实PD-1成功出海获FDA 10月新药批准

首款国产的PD-1抑制剂成功进入美国市场。在10月份，君实生物与CoherusBioSciences联合申请的Loqtorzi最终获得了美国FDA的批准上市。这是君实生物在出海竞争中取得的重要胜利。这个案例之所以备受关注，主要是因为审批所用的支持资料只涵盖了中国大陆、台湾和新加坡患者的数据，而没有包括美国、欧盟等其他地区的患者数据。这意味着只要满足未被满足的临床需求、科学设计合理、数据质量高、疗效显著等试验要求，就能够成功通过FDA的审批。鼻咽癌在美国是一种相对罕见的肿瘤，每年新增患者数量超过2000人。目前主要采用放化疗作为治疗手段，尚未有任何药物获得批准。与君实生物通过占领市场的小适应症而获得监管批准相比，辉瑞和礼来也在10月取得了监管批准，并瞄准更广阔的IBD赛道。据中金创新药前沿系列研报预测，到了2022年，炎症性肠病（IBD）市场规模将达到203亿美元。该系列研报还预测，到了2030年，全球IBD市场规模将增长至约490亿美元，其中仅溃疡性结肠炎市场预计将达到102亿美元。目前，已有两款新药通过FDA批准，正准备迎接市场挑战。UCB在获批新药数量方面位居首位，成为赢家。尽管这些疗法已在其他监管市场得到认可，但FDA的批准无疑将有助于UCB进军更广阔的治疗市场。首款进入美国的本土PD-1Coherus与君实生物宣布，Loqtorzi（toripalimab，特瑞普利单抗）联合吉西他滨/顺铂获得FDA批准，可作为一线治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者的药物。此外，该单抗也可作为二线及以上治疗，用于复发或转移性鼻咽癌患者在接受铂类药物治疗后使用。鼻咽癌是发生在鼻咽部黏膜上皮的一种恶性肿瘤，是头颈部常见的一种恶性肿瘤之一。由于肿瘤位置的特殊性，手术治疗较为罕见，对于局限性的癌症主要采用放疗或放化疗的组合治疗方法。Loqtorzi的上市申请是建立在JUPITER-02和POLARIS-02的研究结果之上。在JUPITER-02临床III期研究中，Loqtorzi与化疗联合使用相比，明显提高了患者的无进展生存期（PFS），将疾病进展或死亡的风险降低了48%。此外，该药物还显示出总生存期（OS）方面的显著改善，与单独使用化疗相比，特瑞普利单抗降低了37%的死亡风险。在POLARIS-02临床研究中，Loqtorzi展示了在之前接受化疗但复发或转移的鼻咽癌患者身上持续的抗肿瘤效果。Loqtorzi的客观缓解率为20.5％，疾病控制率为40.0％，中位生存期为17.4个月。根据统计数据显示，除了君实生物，百济神州、恒瑞医药等制药公司也在研发阶段布局了III期治疗晚期一线鼻咽癌的药物。Loqtorzi在美国的上市经历了一些波折。因为质控流程的变更和现场核查受阻，君实生物曾经收到了FDA发出的CRL（CompleteResponseLetter），后来又进行了一次向FDA申报上市，但审评过程中又延期了一次。君实生物目前已经将PD-1抑制剂的申报适应症扩展到了食管癌领域，并开始在欧盟和英国提交申请。在国内，君实生物今年已经就包括NSCLC围手术期治疗、TNBC一线治疗、RCC一线治疗、ES-SCLC一线治疗等四个适应症进行了申报。

2023-11-04 737

最新公告！国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的重要通知

10月13日，国家药监局最新发布了一份公告（2023年第130号），内容涉及无参比制剂品种的仿制研究。该公告由国家药监局考虑了多个方面，包括起草背景、适用范围、临床价值评估、注册分类等。根据公告内容，国家药监局的出发点是为了满足患者在临床用药方面的需求，保障药品的安全性、有效性和质量可控性。出于这个目的，他们鼓励申请人选择国家药品监管部门公布的参比制剂目录中收录的品种进行仿制研究。对于那些参比制剂目录中未收录的品种，即无参比制剂品种，只要经过评估证明具有预期的临床价值，申请人就可以进行仿制研究。《国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的公告》政策解读一、《国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的公告》（以下简称《公告》）起草的背景和考虑是什么？（一）仿制药注册分类改革2015年8月发布的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，并调整药品注册分类，要求仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。对改革前已经批准上市的仿制药，按照与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。2016年3月原食品药品监管总局发布《关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》（2016年第51号），对化学药品注册分类进行了调整，新注册分类中仿制药3类、4类和5.2类技术要求一致，均为应与原研药品的质量和疗效一致。2020年发布的《药品注册管理办法》（市场监管总局令第27号）和《化学药品注册分类及申报资料要求》（国家药监局通告2020年第44号）明确，化学药品3类、4类和5.2类仿制药均要求与参比制剂的质量和疗效一致。（二）仿制药参比制剂制度建立随着化学仿制药注册分类的调整，与此相关的参比制剂概念也逐渐发生变化。国发〔2015〕44号文明确“可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品”。随着改革深入，基于新注册分类，《国家药监局关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号）明确，参比制剂目录原则上应收载原研品种。《化学药品注册分类及申报资料要求》（国家药监局通告2020年第44号）明确，仿制药是按照原研药品是否在境内外上市予以区分，并要求与参比制剂质量和疗效一致。（三）仿制药注册分类改革成果经过药品审评审批制度改革，我国已建立与国际接轨的化学仿制药注册制度与技术评价体系，即化学仿制药应与原研药品质量和疗效一致；原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品；参比制剂目录原则上应收载原研品种，仿制药申请人应选择国家药品监管部门发布的参比制剂目录中收载的品种进行仿制研究。我国现行化学仿制药注册制度核心是以原研药品为标杆，为公众提供高质量仿制药。（四）无参比制剂品种形成原因在实施化学药品注册分类改革前，我国既往的仿制药研发是“仿已有国家标准的药品”，未要求以原研药品作为对照进行仿制研究。在2002年、2005年、2007年发布的《药品注册管理办法》中均规定，仿制药是指仿制已批准上市的已有国家药品标准的原料药或者制剂。按此分类的化学仿制药，一部分是对原研药品仿制的品种，但未与原研药品进行质量和疗效一致性的评价；另一部分是对非原研药品仿制的品种。前者可以按照化学仿制药注册分类及技术要求，选择参比制剂目录中的原研药品开展质量和疗效一致性研究。而后者上市时间早，缺少完整充分的安全性有效性证据、产品质量低、缺乏循证医学证据，特别是临床价值存疑，既无法实现与原研药品开展质量和疗效一致性评价，也无法为其找到仿制标杆。这就是无参比制剂品种形成的原因，也是我国仿制药发展中出现的独有历史遗留问题。无参比制剂品种，一方面，由来已久，情况复杂，有些确有临床需求，例如葡萄糖、氯化钠注射液、维生素等；另一方面，随着新技术的发展和医学诊疗水平的进步，有的品种面临被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的问题。总的来讲，这类药品首先应解决是否具有临床价值问题，并通过获得完整充分的安全性有效性数据，按现行要求全面提升质量申报上市。如简单地批准此类药品上市，不仅对现有的以原研药品为参照的仿制药注册制度产生冲击，对我国仿制药的高质量发展产生负面影响，也不能满足临床患者对高质量仿制药的客观需求。为了巩固深化我国药品审评审批制度改革成果，在保证化学药品仿制药高质量发展前提下，妥善解决无参比制剂品种目前没有仿制申报路径和相关技术要求的问题，基于这类品种的特点，对于无参比制剂品种，坚持高标准、严要求。二、《公告》的适用范围是什么？首先，《公告》中的无参比制剂品种均为化学药品；其次，企业对无参比制剂品种开展仿制研究时，在研发立项阶段就应对已上市同品种进行全面调研，判断是否存在具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的原研药品，并按程序申请遴选参比制剂，如参比制剂目录中未收载，即为无参比制剂品种。三、无参比制剂品种的临床价值如何进行评估？无参比制剂品种一般上市时间早，缺少完整充分的安全性有效性数据，缺乏循证医学证据，特别是临床价值存疑，存在是否有必要仿制的问题。所以，这类药品首先应解决是否具有临床价值问题，也就是通过临床试验获得完整充分的安全性有效性数据，证明其临床价值。境内外已有公开数据，以及之前公示的《临床价值明确，无法推荐参比制剂的化学药品目录》中所说的“临床价值明确”，不能作为自证临床价值的证据。基于无参比制剂品种的特点，必须坚持高标准、严要求，通过临床试验确证该品种的临床价值。四、药学研究申报资料和技术要求中“提供不同来源已上市同品种”、“多批”等概念分别指什么？“质量研究资料”的来源是哪里？“提供不同来源已上市同品种”是指该品种来源于不同上市许可持有人，“已上市”同品种的范围是指在全球上市的药品；“多批”具体指需要几个批次的产品，可按照现行仿制药研发要求确定。“质量研究资料”是指申请人自行开展相关研究的研究资料。申请人承担主体责任，对拟开发产品进行充分的质量研究。五、无参比制剂品种申报仿制的注册分类是什么？《化学药品注册分类及申报资料要求》（国家药监局通告2020年第44号）中已明确现有化学仿制药分类分为3类（仿制境外上市境内未上市原研药品）、4类（仿制境内已上市原研药品）、5.2类（境外上市的仿制药申请在境内上市）。虽然无参比制剂品种不存在原研药品概念，但是可按照境内境外是否已有该产品上市划分，参照现有仿制药注册分类申报。六、对于不发布临床价值明确的无参比制剂品种目录和可不进行临床试验品种目录的考虑是什么？《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》中列举的可不再进行临床研究的品种能否不进行沟通交流，直接提出上市申请？无参比制剂品种已上市多年，很多已被后续品种替代，如发布目录，容易使业界产生国家鼓励此类产品研发和申报的误解。另外，制订此类品种目录可操作性差，临床价值需多部门、多专业进行专家论证，短时间内无法满足申请人各种各样的研发立项需求。对于具体品种而言，因适应症特点、安全有效性特征、剂型、给药途径、制剂复杂性等均有所不同，能否豁免临床试验受多因素影响，无法发布清单把所有品种逐一列举出来。需要企业在充分论证的基础上进行讨论研究和判断。即使《无参比制剂品种开展仿制研究的技术要求和申报资料要求（试行）》中列举的某些基础输液用产品可以不进行临床试验，此类产品也应具体品种具体分析，不能一概而论。因此，已列举的品种也需进行沟通交流，进行预期临床价值评估。七、对于已受理无参比制剂品种的处理原则按照坚持公开、公平、公正的原则，对于已受理的品种严格按照《公告》要求开展工作，统一标准，集中处理。对于按照一致性评价申请受理的无参比制剂品种，将按照普通补充申请进行审评，审评审批通过的，不给予“通过一致性评价”的结论。对于仿制药上市申请，也将按照《公告》中对临床价值评估、药学研究、临床研究的有关技术要求开展审评。国家药监局关于无参比制剂品种仿制研究的公告一、坚持高标准、严要求。以问题为导向，深化药品审评审批制度改革，按照为公众提供高质量的仿制药、促进仿制药产业高质量发展的原则开展相关工作。二、坚持以临床价值为导向。所仿制的品种应符合当前科学认识和临床诊疗需求及实践，作为主流药品被广泛使用，且具备不可替代性特征，同时有足够临床试验数据支持临床获益大于风险。申请人应充分评估拟申报品种的预期临床价值，并通过良好设计的临床试验证明其预期临床价值。三、坚持最严谨的标准，提升产品质量。申请人应基于现行技术要求开展仿制研究，并对已上市同品种药品开展全面质量评估。仿制药品质量不低于研究充分、上市基础好或在相应疾病领域市场份额较大的已上市品种。四、申请人在充分评估无参比制剂品种的预期临床价值的基础上，如拟仿制，应向国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）提出沟通交流申请（Ⅲ类），提交相关研究资料。药审中心应在规定时间内组织专家和申请人对药品预期临床价值进行沟通，沟通交流结果供申请人参考，并以适当形式公开。后续相同品种如无特殊情况，可参考已公开的沟通交流结果。五、对于经初步判断具有预期临床价值的品种，申请人完成相关研究后，按照现行临床试验申请程序提出临床试验申请，临床试验申请审评过程中将充分参考沟通交流结果。申请人完成临床研究后，参照现行仿制药注册分类提出上市申请。药审中心应严格按照现行技术要求对仿制药申请开展审评，对于质量符合要求、有充足证据支持其临床价值的，予以批准。六、开展临床研究的无参比制剂品种仿制药批准上市后纳入《新批准上市以及通过仿制药质量和疗效一致性评价的化学药品目录集》。无参比制剂品种的已上市仿制药不属于一致性评价范畴，相关补充申请批准后不适用一致性评价有关政策。七、本公告自发布之日起实施。此前规定与本公告不一致的，以本公告为准。

2023-10-13 703

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