近日,南京医科大学联合浙江大学的研究人员在国际期刊《Nature Communications》上发表了一项题为“Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas”的研究论文。该研究揭示了替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)治疗脑胶质母细胞瘤(GBM)中的关键作用,同时发现了临床可用药物6-MP对克服脑肿瘤耐药和改善治疗的潜力。
GBM是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤,也是中枢神经系统最致命的癌症。目前,TMZ是目前唯一一种被证实能改善GBM患者总体生存的化疗药物。然而,由于内在和获得性耐药性的存在,标准疗程后的生存期仍只有12-15个月。
研究人员发现,TMZ通过产生甲基重氮离子来导致DNA损伤,从而抵消肿瘤细胞的生长。然而,TMZ衍生的AICA通过激活AMPK并活化核苷酸还原酶(RNR)来促进DNA损伤修复,从而促进肿瘤细胞的存活。这种转化由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(HPRT1)催化,而HPRT1在GBM中高表达。研究人员进一步发现,使用6-巯基嘌呤(6-MP),一种临床批准的HPRT1抑制剂,可以阻断TMZ诱导的AMPK激活,使肿瘤细胞对TMZ治疗敏感。
除此之外,在接受TMZ治疗的GBM患者中,研究人员还发现HPRT1表达水平与不良预后呈正相关,进一步证实了HPRT1在GBM治疗中的重要性。
综上所述,该研究强调了联合使用临床可用的6-MP来克服TMZ化疗耐药和改善GBM治疗的潜力。这项研究为脑肿瘤治疗提供了新的方向和策略,为未来的临床应用提供了希望。