肿瘤药房网
查疾病 问医生 疾病科普

研究发现联合6-MP和TMZ治疗可克服脑肿瘤耐药问题

发布时间:2023-10-06 17:13:29 232次浏览

近日,南京医科大学联合浙江大学的研究人员在国际期刊《Nature Communications》上发表了一项题为“Hypoxanthine phosphoribosyl transferase 1 metabolizes temozolomide to activate AMPK for driving chemoresistance of glioblastomas”的研究论文。该研究揭示了替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)治疗脑胶质母细胞瘤(GBM)中的关键作用,同时发现了临床可用药物6-MP对克服脑肿瘤耐药和改善治疗的潜力。

研究发现联合6-MP和TMZ治疗可克服脑肿瘤耐药问题.jpg

GBM是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤,也是中枢神经系统最致命的癌症。目前,TMZ是目前唯一一种被证实能改善GBM患者总体生存的化疗药物。然而,由于内在和获得性耐药性的存在,标准疗程后的生存期仍只有12-15个月。

研究人员发现,TMZ通过产生甲基重氮离子来导致DNA损伤,从而抵消肿瘤细胞的生长。然而,TMZ衍生的AICA通过激活AMPK并活化核苷酸还原酶(RNR)来促进DNA损伤修复,从而促进肿瘤细胞的存活。这种转化由次黄嘌呤磷酸核糖转移酶1(HPRT1)催化,而HPRT1在GBM中高表达。研究人员进一步发现,使用6-巯基嘌呤(6-MP),一种临床批准的HPRT1抑制剂,可以阻断TMZ诱导的AMPK激活,使肿瘤细胞对TMZ治疗敏感。

研究发现联合6-MP和TMZ治疗可克服脑肿瘤耐药问题 (3).jpg

除此之外,在接受TMZ治疗的GBM患者中,研究人员还发现HPRT1表达水平与不良预后呈正相关,进一步证实了HPRT1在GBM治疗中的重要性。

综上所述,该研究强调了联合使用临床可用的6-MP来克服TMZ化疗耐药和改善GBM治疗的潜力。这项研究为脑肿瘤治疗提供了新的方向和策略,为未来的临床应用提供了希望。

相关推荐

传奇CAR-T再现巨额授权,医药界瞩目

近日,传奇生物宣布与诺华制药公司达成了独家全球许可协议,该协议涵盖了传奇生物的特定靶向DLL3的CAR-T疗法以及其自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102。根据授权协议,传奇生物将收到1亿美元的预付款,并有机会获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款,以及分级特许权使用费。传奇生物将在美国进行LB2102的I期临床试验,这是传奇生物的一个治疗广泛期小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌的项目。诺华将负责其他所有许可产品的开发工作。此前,美国FDA授予该候选产品“孤儿药”称号。一、强强联手,共同挑战CAR-T治疗肺癌这不是传奇生物CAR-T产品第一次出海。在2017年的美国临床肿瘤学会年(ASCO)上,传奇生物展示了他们自主研发的BCMACAR-T疗法LCAR-B38M/JNJ-4828,其拥有惊人的100%客观缓解率,给全场观众留下了深刻的印象。同年12月份,传奇生物与强生达成了一项全球合作和许可协议,共同合作开发和商业化LCAR-B38M/JNJ-4828。强生向传奇生物支付了3.5亿美元的首期款和后续里程碑付款,这创下了当时中国药企对外专利授权首付款金额最大的纪录,并且达成了合作方面最优的条件。2022年2月28日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了传奇生物的BCMACAR-T产品Ciltacabtageneautoleucel(cilta-cel,西达基奥仑赛,商品名为Carvykti)用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。Carvykti是第一个国内自主研发并获得FDA批准的CAR-T产品。在关键的CARTITUDE-1研究中,共有97名复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)患者表现出早期、深度持久的缓解。总缓解率(ORR)高达98%(95%可信区间:92.7-99.7),有78%的患者达到了严格的完全缓解(sCR,95%可信区间:68.8-86.1)。在18个月的中位随访时间内,中位缓解持续时间(DOR)为21.8个月(95%可信区间:21.8-无法预估)。当年获批时,Carvykti的销售额达到了1.34亿美元。今年的前三季度,Carvykti的销售额总共达到了3.41亿美元,预计全年销售额将超过5亿美元。时隔6年,传奇生物CAR-T产品再次与跨国大药企达成合作。本次传奇选择的合作对象是诺华。诺华是全球首款CAR-T新药Kymriah的开发者,在2017年获得了FDA的批准上市。相关数据显示,截至现在全球已经上市的10款CAR-T产品中,已有6款获得了FDA的批准,而国内有4款产品。全球已上市CAR-T产品及部分产品销售情况这些已经获得批准的CAR-T治疗适用于血液肿瘤。传奇生物与诺华合作推出的LB2102是一种CAR-T疗法,它以δ样配体3(DLL3)为靶点。这种疗法对多种恶性肿瘤具有高度选择性作用,包括小细胞肺癌、大细胞神经内分泌肺癌(LCNEC)、以及某些其他神经内分泌癌和前列腺癌。根据传奇生物发出的新闻稿所述,LB2102采用了创新的CAR设计和装甲机制,可提高其抗肿瘤活性。诺华的T-Charge平台是一种新一代CAR-T细胞疗法生产平台,旨在保持T细胞的干性,并促进CAR-T细胞在体内的主要扩增。该平台的目标是减少对体外长时间培养的需求,使T细胞具有更大的增殖潜力,并减少耗竭的T细胞的发生。结合T-Charge平台的独特设计的LB2102候选药物,有可能为小细胞肺癌患者带来具有变革性的疗效。传奇生物与诺华的合作,有望使CAR-T疗法在实体瘤治疗领域获得突破。二、中国创新药物走向国际市场成为一种常态。在最近几年,越来越多的中国创新药物正在向全球推进。国内的创新药物除了传奇生物的CAR-T疗法,还有其他几种获批上市的药物,分别是和黄医药生产的呋喹替尼、君实生物生产的特瑞普利单抗、百济神州生产的泽布替尼和替雷利珠单抗,天济医药生产的本维莫德,以及微芯生物生产的西达本胺。目前,有许多国产创新药正在采用借“船”出海、Licenseout等方式将产品推向国际市场。仅在今年,已经达成了40多项跨国交易,涉及多种CAR-T疗法、抗体疗法和小分子药物。中国正快速崛起为全球创新药品的新生产基地,在各个领域扮演着重要的角色。表1. 2023年国产创新药license out项目
354

中南大学湘雅医院研究者揭示骨髓免疫细胞与肥胖的关系

肥胖是全球范围内的一种流行病,会导致代谢紊乱和各种疾病的发病率增加,包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压和多种癌症。目前,肥胖的治疗方法主要包括改变生活方式、药物干预以及减肥手术。然而,尽管其中很多治疗方法最初是有效的,但体重减轻的保持却非常困难,大多数人会在明显减轻体重后迅速反弹。因此,肥胖者在减肥后体重的恢复一直是治疗的一个重大挑战。最近,中南大学湘雅医院的研究者在《Cell Metab.》杂志上发表了一篇论文,题为“Bone marrow immune cells respond to fluctuating nutritional stress to constrain weight regain”。该研究发现,体重减轻后,在小鼠和人类的骨髓中会积累CD7+单核细胞,这些细胞会浸润到白色脂肪组织中,并通过分泌FGL2来促进米色脂肪的生成,进而抑制体重的恢复。而FLT3L的刺激可以使静止的CD7+单核细胞恢复活力,并抑制体重的恢复。骨髓是循环免疫细胞的重要储存库,也是免疫细胞组织浸润的关键部位。研究表明,肥胖会改变骨髓微环境,导致骨髓的重塑以及免疫细胞数量和功能的变化。然而,肥胖如何影响免疫细胞在骨髓中的定位以及它们如何相互调节体重的恢复仍然不清楚。研究者利用单细胞RNA测序技术,鉴定了在经历了节食诱导的减肥的小鼠和人类的骨髓中,积累了干细胞样的CD7+单核细胞亚群。这些单核细胞在曾经有肥胖史的小鼠和人类的骨髓中会积累,并能成功减肥。而将这些CD7+单核细胞转移到其他小鼠体内可以抑制体重的恢复,而诱导性地消耗CD7+单核细胞则加速了体重的增加。这些特殊的免疫细胞会优先迁移到脂肪组织,并通过分泌纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)来促进白色脂肪组织变成米色脂肪组织,从而抑制体重的恢复。值得注意的是,在体重减轻后,骨髓的CD7+单核细胞会逐渐处于静止状态,而FLT3配体的刺激则可以恢复这些细胞的活力,并发挥抗肥胖的作用。另外,研究还发现,人类CD7+单核细胞在体重减轻后的一段时间内会逐渐减少,与体重恢复程度呈负相关。综上所述,肥胖后的体重减轻会导致CD7+单核细胞染色质区域的持续表观遗传学变化,从而增强米色脂肪产热,限制体重的恢复。这项研究结果确定了一种由骨髓产生的代谢记忆免疫细胞群,为抵抗明显减肥后的体重反弹提供了潜在方法。
414

食管癌发生发展的机制及早期的诊断与治疗的研究进展

食管癌的发生发展是一个从炎症到侵袭性癌的多阶段过程。然而,这一过程非常复杂,迄今为止还很少有相关研究揭示这一过程。早期诊断和治疗EC是中国恶性肿瘤早期诊断和治疗项目的重点。如何以更低的成本和更高效的方式筛选电子商务值得探索。在此,专家就其发生发展机制、早期诊断和治疗等方面的最新进展作一综述。1 介绍2020年,食管癌(EC)患者增加60万,在所有癌症中排名第8;死亡人数增加54万,在所有癌症中排名第6;在中国,2020年EC的发病率增加了32万,排名第6位,死亡率增加了30万,排名第4位。近日,中国国家癌症中心(NCC)公布的2016年全国癌症发病率和死亡率统计数据显示,EC发病率在男性中排名第5,在女性中排名第8,死亡率在男性中排名第4,在女性中排名第6。因此,EC仍然是影响我国居民健康的主要恶性肿瘤。包括两种主要病理类型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC是最常见的亚型,占全世界EC病例的90%,发病率最高的是中国、中亚、东非和南非,而EAC主要发生在南美和欧洲。在中国,EC病例占世界EC病例的70%。目前尚不清楚EC是如何发生的。目前的研究表明,EC是一个多阶段的过程,从反复的炎症刺激到癌前病变,再到浸润性癌症。这一过程非常复杂,涉及食管上皮细胞和非上皮细胞在微环境中的细胞遗传学变化,其分子机制仍在探索中[5]。有研究表明,一些驱动基因的高频突变与EC的发生有关,如p53、p16、PTEN、RB1、ZNF750等。早期食管癌定义为仅累及粘膜而未怀疑有淋巴结转移的病变。早期诊断为EC的患者约占20%,病变切除后5年生存率约为85%。常用的白光内镜下Lugol's碘染色引导活检(WLE)或窄带成像(NBI)等诊断方法均能较好地诊断食管癌前病变和早期EC。然而,由于食管癌前病变及早期EC患者多无症状,内镜筛查费用高且痛苦,因此内镜筛查不适合大规模筛查,导致早期诊断率低,导致发病率和死亡率高。由于治疗费用高,手术创伤大,并发症多,中晚期EC患者的生活质量较差。而内镜下治疗早期EC,如内镜下粘膜切除(EMR)或内镜下粘膜剥离(ESD),不仅创伤小,生存时间长,而且能保留食管结构和功能,维持较高的生活质量。因此,早期诊断和治疗EC至关重要。传统上,食管癌前病变定义为不典型增生,分为轻、中、重度。近年来WHO对食道肿瘤的分级将食道癌前病变定义为上皮内瘤变/不典型增生,并根据浸润深度分为低分级和高分级。低级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的下1/2,而高级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的上1/2。侵袭整个上皮的肿瘤称为原位癌(CIS)。本文就食管癌前病变及早期EC的发病机制、生物标志物及诊断方法等方面的最新进展进行综述。2 食管癌前病变及早期EC发生机制研究进展从癌前病变到浸润性癌的进展是非常复杂的。随着测序技术的发展,研究者通过测序逐渐揭示了影响EC发生发展的一些关键基因和通路。詹其敏院士等通过对158例ESCC患者的基因组分析,发现有8个基因(TP53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、NFE2L2、ADAM29、FAM135B)发生了显著突变,其中从未报道与ESCC相关的FAM135B被证实可增强肿瘤细胞的恶性性。同时,ESCC的突变主要涉及Wnt、细胞周期、Notch、RTK-Ras和AKT通路。PSMD2、RARRES1、SRC、GSK3B和SGK3可能是潜在的新型治疗靶点。贺杰院士等通过对113例EC患者的外显子测序,发现99%的样本中与细胞周期和凋亡通路相关的基因发生突变,主要包括TP53、CCND1、CDKN2A、NFE2L2和RB1。组蛋白修饰相关基因突变频率也较高,包括KMT2D、KMT2C、KDM6A、EP300和CREBBP,其中EP300突变与预后不良相关。此外,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4或AJUBA和NOTCH1、NOTCH2或NOTCH3或FBXW7的突变分别导致Hippo和Notch通路的失调。虽然有研究发现了一些ESCC的肿瘤生物标志物,但用于诊断的新生物标志物仍然不足。最近的基因组研究,包括癌症基因组图谱(TCGA)项目,通过对临床组织样本进行全外显子组或全基因组测序,发现了ESCC中的许多基因组突变。林东鑫院士团队发现ALDH2 4q23位点的rs671和ADH1B 12q24位点的rs1229984两个功能性单核苷酸多态性(snp)与ESCC风险显著相关,并与饮酒和吸烟状态相互作用。他们进一步对全基因组进行了测序,确定了6个ESCC突变特征(E1-E6),其中E4与吸烟和饮酒状态显著相关。此外,具有ALDH2风险基因型(rs671-AG/-AA)的饮酒者中签名E4的频率显著高于无该风险基因型的饮酒者。这一风险基因型也明显高于不饮酒者和rs671-GG基因型的不饮酒者。AGH1B的分析结果与ALDH2相似。虽然这些研究从某些方面揭示了EC的发病机制,但它们只局限于侵袭期,而不是从癌前病变到侵袭性癌的过程,因此不能完全揭示EC发生发展的机制。既往研究表明,细胞微环境的慢性炎症是消化系统肿瘤的重要危险因素。慢性炎症诱导的活性氧和活性氮(Reactive oxygen and nitrogen species, RONS)可损伤重要的细胞成分(如DNA、蛋白质和脂质),从而导致恶性细胞转化。Lin等研究表明,食管黏膜组织学的恶性程度随着炎症程度的增加而增加。他们对包括正常上皮组织、单纯性增生组织、上皮内瘤变组织和EC组织在内的227个组织进行了全外显子和全基因组测序,揭示了正常粘膜组织到上皮内瘤变再到浸润性癌的变化过程。他们的研究表明,DNA的损伤状态和炎症程度与粘膜组织的异型性程度呈正相关。磷酸化H2AX (γH2AX)在上皮内瘤变组织中的阳性率明显高于正常组织和单纯增生组织。γ - h2ax在非炎症组织和炎症组织中的阳性率不同,γ - h2ax的表达随炎症程度和细胞异型程度的增加而增加。此外,他们发现基因组倍性的增加始于上皮内瘤变阶段,例如,68%的上皮内瘤变和55.6%的鳞状细胞癌样本中存在多倍体,但在单纯增生样本中没有。最后,他们还发现了几个在上皮内瘤变和鳞状细胞癌中常见的突变基因,如CDKN2A、ASCL3、FEV、CCND1、NFE2L2和SOX2。虽然上皮内瘤变和鳞状细胞癌在拷贝数变异(CNA)的大小上没有差异,但鳞状细胞癌的CNA状态明显增加。虽然鳞状细胞癌和上皮内瘤变有许多共同的遗传改变,但它们之间仍存在独特的突变,表明遗传异质性。仅仅研究基因组学是远远不够的,蛋白质组学的研究是对基因组学研究的补充。Zhang等对高级别上皮内瘤变和正常粘膜组织进行了蛋白质组学分析,比较了两组之间蛋白表达的差异。共鉴定4006个蛋白,与正常黏膜组织比较,差异表达236个蛋白,其中上调138个,下调98个。此外,已有研究证实18种蛋白在ESCC与正常组织之间存在差异表达。功能富集分析表明,这些差异表达蛋白富集于多种功能和信号通路,如肌动蛋白骨架调控、PPAR信号通路、泛素介导的蛋白水解等。尽管这些研究揭示了基因组改变在ESCC中的重要作用,但尚不清楚正常上皮细胞如何通过突变从癌前病变进展为浸润性癌症,因为这些研究大多基于横断面设计,而不是顺序进展或涉及较少的疾病阶段。此外,少数体细胞突变可能不足以启动EC的发生和发展,因为这种突变也发生在病理正常的人类食管组织中。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的复杂背景在肿瘤的发生发展中也起着重要作用。因此,阐明肿瘤发生过程中TME细胞的动态转录组变化对揭示ESCC的发生发展具有重要意义。单细胞转录组分析可以分析组织样本中复杂的细胞组成,破译细胞状态转变。然而,由于几乎不可能从患者身上获得这些病变,因此很难分析持续进展的肿瘤,因此必须在动物模型中寻找解决方案。化学致癌物4-硝基喹啉1-氧化物(4NQO)诱导小鼠ESCC发生的方式与人类ESCC的致瘤过程相似。因此,通过构建小鼠模型研究ESCC的发育过程有助于了解人类ESCC的发育过程。通过单细胞测序对模型小鼠ESCC各发展阶段进行分析,可以显示不同发育阶段食管上皮内各种细胞的状态,从而描绘食管鳞状细胞癌发展的全貌。研究表明,在ESCC的发展过程中,上皮细胞表现出6种不同的状态(EpiC 1-6),分别与分裂和增殖、解毒、细胞外致癌物质刺激反应和促炎反应、角化、上皮-间质转化和血管生成以及肿瘤侵袭和转移的控制有关。EpiC 1-3存在于不同阶段,但比例不同,说明这三种类型的细胞是食管上皮的基本组成部分,而EpiC 4和5存在于炎症和增殖阶段,而EpiC 6仅存在于侵袭性肿瘤。此外,这些细胞表现出两条变化途径,都是从EpiC 1开始,有的细胞从增殖性的EpiC 1向正常分化的EpiC 4转变,有的细胞从EpiC 2向EpiC 5发展,最后向恶性的EpiC 6发展。这些细胞亚型很好地证明了肿瘤发生过程中食管上皮细胞的动态转化。既往对人类食管基因组突变的研究表明,虽然正常人食管上皮外显子突变负担随着年龄的增长而增加,但未发生与癌症相关的病变,提示致癌物和免疫抑制因子引起的转录组改变可能在ESCC中发挥重要作用。一般来说,ESCC的发生是外部致癌刺激、炎症反应、基因突变和免疫抑制等因素共同作用的结果。3 EC早期诊断研究进展目前,早期发现、早期诊断和早期治疗是改善前列腺癌预后的最佳策略。如果早期发现并接受内镜或手术治疗,5年总生存率可大大提高至90%以上。但对于EC和癌前病变的筛查,内镜筛查价格高、效率低,不适合大规模筛查。目前在国内主要用于EC高发地区的筛查。因此,寻找有效的无创生物标志物进行筛查,降低筛查成本,提高早期诊断EC的效率和准确性,将有助于降低死亡率。4 筛选生物标志物的研究进展近年来,基于食道细胞学样本、血液样本、呼吸样本、口腔微生物组等开发了一些诊断EC的生物标志物,如p53抗体等血液抗体、循环肿瘤细胞、循环miRNAs和lncRNAs。此外,还有将活检与生物标志物(如DNA甲基化标志物、突变基因和snp)相结合的诊断方法。5 内镜筛查研究进展目前,内镜筛查仍是临床筛查和早期诊断的主要方法。内镜筛查的主要目的是发现无症状的癌前病变和早期癌性病变并将其切除,因此非常依赖于诊断的准确性。在一项多中心队列研究中,内镜诊断漏诊EC占所有病例的6.4%。因此,提高诊断和治疗的准确性是诊断和治疗的重点。窄带成像(NBI)可以检测到更多的发育不良区域,同时减少了所需的活检次数。为了更直观、准确地评估分期和组织病理类型,实现有针对性的活检甚至病理可视化,新的内镜成像技术不断涌现。图像增强内镜(IEE)在白光内镜的基础上提高了癌前病变和早期癌症的检出率,避免了不必要的活检。Lugol色内窥镜(LC)可以显示WLE下未见的癌前病变,并通过显示精确的边界使活检更加准确。I-scan技术也是一种数字比较方法,可以增强微小的粘膜结构和细微的颜色变化。与随机活检相比,i-scan引导下的活检诊断率更高(66%),准确率为96%,需要的活检较少[47,48]。人工智能(AI),尤其是深度学习,在医疗领域得到了广泛的应用。在了解内窥镜专家如何诊断和解释图像后,人工智能可以更好、更高效地完成工作。此外,人工智能在敏感性、特异性和准确性方面与临床专家没有显著差异,甚至优于一些初级或中级医生。未来,人工智能将在医学领域发挥越来越重要的作用。6 内镜治疗早期EC的进展内镜根除疗法(EET)是目前食管癌前病变及局限于粘膜及粘膜下层无区域淋巴结转移的早期食管癌的基本治疗方法。主要包括内镜下粘膜切除术(EMR)和内镜下粘膜下切除术(ESD)。EET可达到95% ~ 100%的5年生存率。射频消融(RFA)通常用于平坦或不可见病变的消融,以及内镜消融后残留的病变。出血、穿孔和食管狭窄是内镜治疗后常见的并发症。在切除部位小心地凝血暴露的血管可以减少迟发性出血的风险;夹子闭合、支架置入和内镜下缝合是治疗术中穿孔的有效方法。常见的狭窄治疗方法有自助充气球囊、预防性放置全覆盖自膨胀金属支架、可生物降解支架、口服类固醇、局部类固醇注射或局部类固醇凝胶应用(图1)。图1 早期EC的治疗策略7 早期EC的其他治疗进展虽然内镜治疗是食管癌前病变和早期EC的基础,但手术和放化疗也需要。根据日本食管癌学会(JES)编辑的食管癌实践指南2022,当诊断为pt1a -粘膜肌肉炎(MM)时,建议非周周病变患者接受内镜治疗,而全周病变患者建议接受手术(如果能耐受)或放化疗。对于经内镜治疗后诊断为粘膜下(SM)的患者,还应考虑进行手术或放化疗等附加治疗。病变长度> 5cm者建议行手术治疗。当患者不能或不愿接受手术时,建议采用化疗、放疗或放化疗(图1)。8 结论为了提高EC患者的治疗效果,提高患者的生活质量,对EC高危人群的筛查和早期诊断和治疗是非常重要的,这应该是预防和治疗恶性肿瘤的重点之一。虽然对EC发病机制的研究正在逐步深入,但从基因组-转录组-蛋白质组中发现的证据仍然不足,尚未发现有效的肿瘤生物标志物,可用于大规模人群的初步筛查。因此,我们还需要继续研究和探索EC的发生发展机制,筛选生物标志物的发现和利用,以及早期诊断和治疗。参考资料:Holistic Integrative OncologyRecent advances in the mechanisms of development and the early diagnosis and treatment of esophageal cancer
863

新规发布!即日起施行,国家药监局关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告

近日,国家药监局发布了《化学原料药再注册管理等有关事项的公告》,旨在进一步落实药品管理法相关要求,明确化学原料药的批准通知书发放及再注册管理等事宜。该公告从背景和考虑、实施范围、申报端口、合并申报其他变更事项等多个方面进行了解读。公告起草背景和考虑主要是为了优化化学原料药管理。2017年,原食品药品监管总局发布了关于调整原料药审评审批事项的公告,建立了化学原料药与制剂关联审评审批制度。为了落实化学原料药的属地监管职责和强化化学原料药生产企业的主体责任,国家药监局决定实施化学原料药的再注册管理,以确认生产能力和质量管理情况,并总结生产、销售、抽检和变更等情况,以确保药品质量安全。公告实施的范围包括在原辅包登记平台登记并审评通过的化学原料药,以及转入登记平台的已获得批准文号的化学原料药。化学原料药再注册的申报端口是国家药监局网上办事大厅。境内生产和境外生产的化学原料药登记人都应通过该平台申报再注册。对于再注册申报,不可合并其他变更事项。如再注册过程中出现企业名称、注册地址等非技术审评内容的变更,应及时书面告知审查部门,并提交相关证明性资料。对于审评不通过或未按期申请再注册的化学原料药,将发放不予批准通知书,并注销批准证明文件。申请人可重新申请再注册并获得新的登记号。总体要求是,化学原料药的登记注册、补充申请及再注册申请都属于行政许可事项。境内生产的化学原料药登记人必须为实际生产企业,而境外生产的化学原料药登记人需委托中国境内的企业进行登记。化学原料药批准通知书发放后,将载明登记号、化学原料药名称、注册标准编号、有效期、生产企业、生产地址等信息。通知书的有效期为5年。对于补充申请通过的化学原料药,将发放补充申请批准通知书,并列出相关信息,包括登记号、原通知书编号或批准文号、化学原料药名称、注册标准编号、申请内容、审批结论、生产企业和生产地址等,还会包括经补充申请审评核准的生产工艺、质量标准和标签等信息。化学原料药再注册由属地省级药品监管部门(境内生产)或国家药品监督管理局药品审评中心(境外生产)负责。已获得药品批准文号的化学原料药将基于原批准证明文件进行再注册,而未取得批准文号但通过审评并标识为"A"的化学原料药将基于发放的化学原料药批准通知书进行再注册。化学原料药登记人需要在批准证明文件有效期届满前6个月内申请再注册。再注册审查通过,将发放再注册批准通知书;审查不通过,将发放不予批准通知书。对于未在有效期或过渡期限内申请再注册的化学原料药,将调整其标识为"I"。省级药品监管部门将及时将境内生产化学原料药再注册申报及批准信息推送至登记平台,并针对批准证明文件的有效期信息进行更新。对于主动申请注销已通过审评审批的化学原料药批准证明文件的登记人,境内生产化学原料药需向所在省级药品监管部门递交材料,省级药品监管部门将书面来函向药审中心提出注销申请;境外生产化学原料药登记人则直接向药审中心提出注销申请。再注册审评未通过的化学原料药将进行相应调整,并按程序注销其批准证明文件。此公告自发布之日起生效。本文仅对《化学原料药再注册管理等有关事项的公告》进行了简要解读。
278

重庆医科大学发现有望治疗肝细胞癌的新方法

自20世纪70年代以来,高果糖玉米糖浆(HFCS)的产量大幅提升,并广泛应用于食品和饮料中,导致每天人们摄入果糖的量大幅增加。高果糖饮食与多种生活方式相关的疾病的发病率不断上升,包括2型糖尿病、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、心血管疾病和癌症。根据流行病学研究发现,每天摄入果糖与患肝癌(HCC)的风险呈正相关。有证据表明,在小鼠模型中,高果糖摄入会促进HCC的发生和发展。高水平的果糖摄入会使肠道屏障恶化,导致内毒素进入血液,引发炎症依赖的新生脂肪形成(DNL),从而促进与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的HCC。然而,添加果糖可以直接诱导细胞凋亡,并明显减缓小鼠和人类HCC细胞的增殖。HCC中果糖代谢关键酶,如酮己糖激酶(KHK)和醛缩酶B(ALDOB),明显下调,与不良预后呈负相关。这表明HCC中典型果糖代谢降低。因此,果糖在HCC发展中的潜在机制尚不清楚,需要进一步研究。近日,一群来自重庆医科大学的研究人员在CellMetab.杂志上发表了一篇题为“High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate”的文章,研究结果显示高果糖饮食中的微生物乙酸盐可以增强O-GlcNA酰化作用,从而推动了肝细胞性癌的发展。研究认为,通过针对OGT或GLUL靶向O-GlcNA酰化,可能能成为一种非常有潜力的肝细胞性癌治疗方法。最新的研究已经成功解决了果糖在各种癌症中的促进肿瘤发展的问题。人们对高果糖对肝细胞癌(HCC)的影响和发病机制还不太清楚。因此,研究者们使用了自发和化学诱导的HCC小鼠模型来研究果糖摄入对野生型C57BL/6小鼠的HCC发展的影响。研究结果显示,高果糖摄入会导致尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)和O-GlcNAcylation水平的升高,这有助于HCC的发展。非定向代谢组学和稳定同位素示踪的研究表明,在果糖治疗下,微生物群所产生的乙酸盐会增加谷氨酰胺和UDP-GlcNAc的水平,并增强肝癌细胞中蛋白质O-GlcNAcylation的水平。关于O-GlcNAcylation的整体分析显示,高水平的真核细胞延伸因子1A1的O-GlcNAcylation会促进细胞增殖和肿瘤生长。而通过针对谷氨酸氨连接酶或O-连接的N-乙酰葡糖胺转移酶(OGT),可以显著抑制这种效应。高膳食果糖通过微生物群衍生的乙酸盐增强O-GlcNA酰化作用促进肝细胞癌进展总之,通过增强UDP-GlcNAc的生物合成和O-GlcNAcylation,膳食中的果糖衍生乙酸盐促进了肿瘤细胞的增殖和肝细胞癌的进展。当果糖摄入过量时,代谢的可塑性使肝细胞癌细胞能够利用其他碳源进行翻译后修饰和促进肿瘤生长。这项研究不仅揭示了通过微生物产生的乙酸盐诱导肝细胞癌进展的详细机制,还揭示了O-GlcNAcylation在饮食不平衡中的重要作用,并为肝细胞癌的治疗提供了新的抗代谢策略。
434

健康百岁:关注老年人健康,5大注意事项

老年人的健康是一个重要的议题,随着年龄的增长,老年人的身体会出现一些变化,需要特别关注和照顾。下面是一些建议,可以帮助老年人保持健康。一、老年人应该注意饮食他们需要摄入均衡的营养物质,包括蛋白质、维生素和矿物质。可以增加摄入水果、蔬菜、全谷物和富含蛋白质的食物,如鱼、禽肉和豆类。此外,老年人应该控制盐分和糖的摄入量,避免过量的饮食,以维持身体健康。二、老年人应该保持适度的运动虽然年龄增长会导致身体功能下降,但适当的运动对保持健康至关重要。老年人可以选择一些适合他们的低强度运动,如散步、慢跑、太极拳等,以增强心肺功能和肌肉力量。此外,老年人还可以参加一些社交活动,如有氧运动班、舞蹈班等,以提高身体素质和交友。三、老年人需要定期体检体检可以帮助老年人及时发现潜在的健康问题,如高血压、高血脂、糖尿病等。定期的体检有助于及早发现问题,及时采取相应的治疗,以预防疾病的进一步发展。四、老年人还应该保持良好的心理状态有时,老年人可能会感到孤独、无助或焦虑,这可能会影响他们的身心健康。因此,与家人、朋友和社区保持紧密的联系是非常重要的。老年人可以参加一些社交活动,如参加志愿者工作、学习新技能、参加兴趣小组等,以保持积极的心态和充实的生活。五、老年人还需要充足的休息和睡眠良好的休息和睡眠有助于恢复身体和大脑的功能。老年人可以培养规律的睡眠习惯,创造一个安静、舒适的睡眠环境,并尽量避免过度劳累和长时间的熬夜。总之,老年人的健康需要特别关注和照顾。通过均衡饮食、适度运动、定期体检、保持良好心态以及充足的休息和睡眠,老年人可以保持良好的身体状态和生活质量。
338

中国生物科技创新企业取得新突破,毕马威发布生物科技创新50企业报告

最近,国内上市药企相继发布了半年度报告。从财务数据来看,许多创新药企的商品化药品收入迅速增长,其中一些企业在财务表现、新药开发、新药商业化和企业运营发展等方面都取得了自公司成立以来最好的成绩。同时,一些药企还实现了首次盈利,并不断提升自身的竞争力。随着产业链企业的活跃表现,相关专业服务机构也在不断提供帮助。近日,毕马威中国发布了生物科技创新50企业报告。杨洁,毕马威中国的副主席,指出2023年将是毕马威中国第二次举办生物科技创新50企业评选的年份。在过去的两年评选中,我们高兴地看到生物科技创新企业呈现蓬勃发展的趋势,涌现出一大批表现突出且极具潜力的优质企业。毕马威中国一直致力于积极推动中国创新生态的发展,举办中国生物科技创新企业评选活动是我们的重要战略之一。我们希望通过这个平台,挑选出优秀的中国生物科技创新企业,与其共同成长,并为建设健康中国贡献我们的智慧和价值。与传统制造型企业不同,生物科技创新企业面临着较长的研发周期和较高的不确定性。毕马威中国生命科学行业审计服务主管合伙人黎志贤表示,资本市场的政策和趋势对于生物科技创新企业的发展起到了重要的影响作用,尤其是最近一段时间,生命科学行业受到了全球经济环境的影响,面临了一些困难。然而,那些具有技术和产品创新能力的优质企业仍在稳步成长,朝着产业化和商业化的道路上稳步前行。我们相信,持续的政策引导和规范以及资本市场的新规将对那些踏实研究、克服挑战、具备原创研发能力的生物科技创新企业是有利的。生物科技创新企业与资本市场的紧密结合还将进一步推动医疗行业面向大众和实现整个健康产业的高质量发展。在资本回归理性、竞争日益激烈的今天,企业应更加关注研发管线的优化和合理化。细胞治疗、基因治疗、类器官等热门领域的研究仍然是大部分企业创新的重点。毕马威中国生命科学行业的合伙人于子龙表示,从商业化的角度来看,企业也更加积极寻找外部合作机会,例如通过license-out、联合推广和代理销售来推进药物的研发和上市销售,以获得临床阶段的成果和商业化后的收益分成。从资本的角度来看,过去一年里,大部分医药行业的融资进展相对缓慢。然而,展望未来,由于中国经济体量和人口基数的增长,医药市场仍然稳定增长。结合多样化的支付方式、提高服务水平和完善的医院基础设施,创新药物和创新医疗技术将更加快速和便捷地惠及需要的患者。谈到此次评选和报告发布,毕马威中国生命科学行业业务发展合伙人侯春熠表示,毕马威中国对于生物科技创新50企业的评选活动只是一个起点,而不是终点。作为全球领先的咨询服务机构,毕马威中国将通过广泛的全球网络和与生态系统中的多方合作伙伴深入合作,为中国生物科技创新企业的发展提供持续的资源对接平台,并创造源源不断的价值。生物科技企业的发展势头良好,得到各方的协力支持。报告探讨了中国生物科技创新企业的发展情况,中国生物经济和科技的发展进展,以及资本市场在其中的助推作用。此外,还观察了创新药企业寻求国际市场的趋势,近期的投资环境和税务处理方案,以及企业组织和人才培养方面的情况。最后,报告还指出数字化技术如何帮助医药企业实现创新合规发展。根据报告指出,随着资本收紧和竞争的加剧,未来企业将更加注重优化和合理化研发管线。此外,大多数企业在创新方面仍会关注细胞、基因和RNA相关领域的研究。除此之外,国家对高校和研究院开展合作研发项目的支持,为校企合作提供了机会,将有助于生物科技企业更直接地将科技成果转化为实际应用,并弥合科学研究和成果产业化之间的鸿沟。此外,国家优先采购创新药也将促进生物科技企业加快商业化进程,从而实现资本回收,进而持续支持自主研发并实现可持续发展的目标。在资本市场助力方面,报告认为生物科技创新企业需要根据自身的资金需求、研发进度和阶段、面对的患者群体以及不同资本市场和板块的特点来综合选择适合的上市地点。近年来,不同的资本市场针对生物科技创新企业推出了许多利好政策,这极大地促进了行业发展。但是考虑到每个企业的具体情况各有差异,选择适合自己的上市地也是非常重要的。生物科技创新企业应考虑资金需求的多少和来源、研发进展的情况和阶段、产品面向的患者群体等因素,来评估各个资本市场和板块的特色定位,以便做出最佳选择。在海外市场方面,药企越来越倾向于寻求更多的机会,这已经成为一种趋势。这些海外市场主要集中在创新药物研发、生物制品、基因检测和诊断、医疗器械以及医疗服务等领域,旨在获得全球化的技术、资源、产业链支持以及市场布局。越来越多的创新药企通过与海外药企的合作进行License-out(创新药合作/授权)交易。报告指出,创新药企应该充分关注License-out模式下的税务安排,特别是所涉及主体所在国的税制以及国际税收等多个方面,只有这样,他们才能在借船出海的过程中扬帆起航。在财经管理领域,报告指出,生命科学领域的科技创新企业主要可以分为两类。第一类是以研发能力为核心组建的初创公司,主要面临着因为大量资金投入而产生的高额“资金成本”。第二类是以渠道和营销为核心组建的初创公司,主要面临着由于产品竞争力不强而导致的高营销成本。因此,企业应该将“现金为王”作为重要的解决困难和挑战的关键,做好现金流量管理。研究中国生物科技创新企业的组织和人才发展时,指出明确的合作和决策机制对于组织的协同高效至关重要。需要逐步将个人能力转化为组织能力,并建立一个能够激发业务发展、能力共享、内部市场机制和生态共享能力的组织平台。报告强调,在数字化转型的大趋势下,医药企业需要积极应对行业发展态势。它们需要遵循良好的管理规范(GXP),并通过数字化系统建设来确保在激烈的市场竞争和严格的监管环境下稳步前进,以确保企业持续创新并合规发展。在长江三角洲地区,生物制药类企业占据了近五成的市场份额,其表现十分出色。据了解,2023年生物科技创新50企业评选结果显示,生物制药类企业占据了近五成的比例,医疗器械类企业以及细胞治疗与基因治疗类企业分别排名第二和第三。另外还有65家与体外诊断相关的企业入选,比去年增加了9家。根据城市和地区分布情况来看,上海的上榜企业数量仍然稳居第一,而北京和苏州的上榜企业数量增加了一倍,长三角地区的表现也非常出色。综合来看,上海、北京、苏州和深圳这四个城市贡献了71%的上榜企业。具体来看,上海有14家上榜企业,位居排名第一;紧随其后的是北京,有12家上榜企业;苏州和深圳的上榜企业数量均为10家,并列第三位。需要注意的是,2022年列入榜单的企业数量从6家增加到了2023年的12家。北京的生物医药产业基础稳定,重视医药健康产业的协同发展,将其作为推动北京创新发展的重要领域之一。为了支持生物医药产业的高质量发展,北京出台了《北京市加快医药健康协同创新行动计划(2021—2023年)》、《北京市生物医药全产业链开放实施方案》等政策,力求打造全球有竞争力的医药健康产业发展中心。苏州市的企业数量在2022年度上榜时翻了一番,成为全国前三名,这与当地政府注重引导和支持有密切关系。在2021-2022年期间,苏州市政府陆续发布了《苏州市医药产业园区及重点监测点培育管理办法(暂行)》和《苏州市生物医药产业创新集群建设实施方案》等一系列政策,持续推动和规划生物医药产业的发展。据悉,毕马威中国一直关注并服务于中国生物医药行业的发展。作为一家全球领先的专业服务机构,毕马威通过深入研究和深刻洞察行业,旨在整合生态系统中的多元资源,为生物科技企业打造一个资源对接平台,共同推动中国生物科技创新行业的高质量和健康发展。
390

吃早餐的重要性!不吃会导致胃病?

早餐被誉为一天中最重要的一餐,它为我们提供了起床后能量不足的身体所需的营养和热量。然而,有许多人忽视了这一饮食习惯,选择不吃早餐。长期以来,人们已经发现,不吃早餐会增加胃病的发生风险。那么为什么不吃早餐会导致胃病呢?首先,不吃早餐可能会导致胃酸分泌过多。当我们饿肚子的时候,身体会分泌更多的胃酸来消化食物。如果我们没有提供食物供身体消化,过多的胃酸会刺激胃壁,导致胃病的发生,如胃溃疡和胃炎。其次,不吃早餐会导致胃肠蠕动减慢。正常情况下,我们吃东西后,食物会经过胃肠道的蠕动推进。然而,如果我们空腹,胃肠蠕动会减慢,食物在胃中停留的时间会更长。这会增加胃液对胃壁的腐蚀,同时也会增加胃黏膜受损的风险。第三,不吃早餐会导致血糖不稳定。早餐是提供能量给身体的重要餐食。如果我们不吃早餐,血糖会下降,导致身体感到虚弱和疲劳。为了维持血糖水平,身体会释放储存的糖分,但这可能会导致胃病的发生,如胃酸倒流和胃食管反流病。此外,不吃早餐还可能导致消化问题。早餐提供了身体所需的纤维和复杂碳水化合物,有助于促进正常的消化过程。但如果我们不吃早餐,消化系统可能会出现问题,如便秘、腹胀和胃肠不适。总之,不吃早餐会使我们的胃受到许多负面影响,容易引发胃病。因此,为了保持胃部健康,我们应该养成每天吃早餐的良好习惯。选择健康均衡的早餐食物,如全谷物、水果、蛋白质和蔬菜,可确保身体获得足够的营养和能量,同时减少胃病的发生风险。记住,“吃早餐,胃部健康。”
301

新型生物反应器速产CAR-T细胞,助力癌症治疗新突破

免疫疗法是一种具有巨大潜力的治疗方法,它利用人体自身的免疫反应来有针对性地攻击癌细胞。一种新的工具,可迅速培养毁灭癌症的免疫细胞,可能有助于提高免疫疗法的可行性。在一项最新的研究中,来自美国华盛顿州立大学的研究人员成功开发出了一种迷你冰箱大小的生物反应器。这个生物反应器能够以极高的速度制造一种名为T细胞的免疫细胞,其生长速度是现有技术的95%,比现有技术快了大约30%。研究人员主要利用来自牛的T细胞开展了这项技术的研发,并预计这一技术在人类细胞上也会发挥类似的作用。有关研究结果已经近期在《Biotechnology Progress》期刊上发表了一篇题为“Development of a centrifugal bioreactor for rapid expansion of CD8 cytotoxic T cells for use in cancer immunotherapy”的论文。2022年,有超过1400种利用T细胞的治疗方法正在研发中,其中有7种已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多种癌症。然而,由于培养T细胞需要时间和成本,这种被称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)的免疫疗法的应用受到了一定的限制。对于癌症患者来说,每次治疗需要输注多达2.5亿个CAR-T细胞。华盛顿州立大学博士后研究员Kitana Kaiphanliam指出,免疫疗法的需求日益增长,但制造方面存在不足,有待填补。总之,需要进行升级以满足更多人的使用需求。这一生物反应器利用离心力作用于正在生长的T细胞,同时将这些T细胞悬浮在密集的云层中,并持续浸泡在向内流动的富含营养物的介质中。这个原型是在华盛顿州立大学化学工程教授Bernie Van Wie领导下进行的四十年离心生物反应器设计研究的结果。最新的原型被放置在一个无菌柜子中。Kaiphanliam解释道:“它类似于一个生物安全柜,可以在没有洁净生产设施或者难以获取洁净生产设施的情况下使用。这将有助于让基于细胞的疗法更普及。”这些作家正在致力于改进生物反应器。他们打算增加多个反应室,以期望在三天之内能够生产出足够的T细胞,进行三次治疗。此外,他们还计划开始测试人类T细胞的应用。Kaiphanliam表示,“我意识到这种生物反应器在基于细胞的治疗和这些治疗的生产方面具有巨大潜力,我不希望它仅停留在学术实验室中。我真地希望拥有有助于生产的新技术能减少这些救命疗法的资金障碍。”
222

人工智能预测揭秘新免疫治疗疗法!癌症患者惊喜不已

瑞士洛桑大学研究人员在Cancer Cell期刊上发表了一篇题为"Machine learning methods and harmonized datasets improve immunogenic neoantigen prediction"的研究论文,该研究开发了一种基于机器学习的方法,旨在改善对具有免疫原性的新抗原和突变的预测和筛选,以开发有效的个性化癌症免疫治疗方法。过去的研究已经提出了多种算法,根据新抗原在患者HLA分子上表现的可能性和被高亲和性T细胞克隆型特异性识别的可能性对其进行评分和排名。也有研究团队提供了突变检测和新抗原优先排序的方法。然而,不同实验室对新抗原的排名几乎没有共同性,不同数据集的免疫原性预测方法的表现也不一致。随着数百或数千个新抗原免疫原性测量数据集的出现,机器学习(ML)方法可以训练强大的免疫原性预测算法,同时考虑到数据的多维结构。最近的研究表明,基于机器学习模型的排名优于仅基于结合亲和力的排名。这种优先考虑免疫原性新抗原的改进对新抗原或mRNA疫苗尤为重要。在这项研究中,研究团队使用了两个公共数据集,分别来自美国国家癌症研究所(NCI)的112位癌症患者和来自肿瘤新抗原筛查联盟(TESLA)的8位癌症患者,以及一个由11位癌症患者组成的数据集,用于研究最先进的机器学习算法的性能。研究团队重新处理了所有120名癌症患者的全外显子组测序(WES)和RNA测序(RNA-seq)数据,并结合了11位患者的内部数据集,鉴定出46017个体细胞单核苷酸突变和1781445个新肽,其中212个突变和178个新肽具有免疫原性。这些结果表明,在大型美国国家癌症研究所(NCI)数据集上训练的分类器可以准确地预测每个测试数据集上新抗原的免疫原性。通过正交特征,基于机器学习的方法优于之前已发表的方法,并将排名前20的免疫原性肽数量增加了30%。与肿瘤新抗原筛查联盟(TESLA)研究报道的排名相比,该研究开发的机器学习方法在三个排名评估指标中的两个排名第一。除了通常用于新抗原优先排序的特征外,诸如新肽在HLA蛋白呈递热点内的位置、结合混杂性以及突变基因在致癌性中的作用等因素也是预测免疫原性的重要因素。除了对新抗原排序的机器学习方法的见解之外,该研究还提供了有价值的均匀化数据集,用于开发和基于新抗原的免疫疗法的配套算法。这项研究为免疫原性新抗原的预测和筛选提供了新的方法和思路。通过利用机器学习的能力和结合多个数据集的信息,研究团队成功地提高了新抗原免疫原性的预测准确性,并扩大了排名前20免疫原性肽数量。这对于个性化癌症免疫治疗的发展具有重要意义。未来的研究可以进一步优化和改进机器学习方法,探索更多的预测免疫原性的因素,并丰富均匀化数据集,以提供更准确和可靠的预测结果。这将有助于推动免疫疗法的发展,为患者提供更有效、个性化的治疗方案。总之,基于机器学习方法和均匀化数据集的研究对于改善免疫原性新抗原的预测具有重要意义。该研究不仅提供了新的预测方法和排名指标,还为个性化癌症免疫治疗的发展奠定了基础。进一步的研究将进一步推动免疫疗法的发展,为患者提供更好的治疗选择。
747

最新问答