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康方生物与Summit就依沃西的合作入围Scrip “2023年度许可交易奖”

发布时间:2023-09-25 09:57:06 741次浏览

近日,康方生物宣布,依沃西(PD-1/VEGF双抗)成为了六个入围交易项目之一,这得益于与SummitTherapeutics达成的创纪录的权益许可合作。依沃西是康方生物完全独立自主研发的全球首创双特异性抗体药物。康方生物在2022年12月将依沃西在美国、欧洲、加拿大和日本的独家开发和商业化权益授权给了Summit公司,合作交易总金额达到了五十亿美元。康方生物还将获得依沃西在授权地区销售净额的低两位数提成。此次重要合作的达成体现了依沃西在全球临床价值和商业化潜力上的巨大优势,同时也创造了中国单个创新药权益许可交易额最高的记录。

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康方生物和Summit正在全力推进依沃西在全球的新药研发和上市过程。目前,中国国家药品监督管理局已经受理了依沃西一项新药上市申请,并将其列为优先审评项目。此外,在全球范围内,依沃西还在开展另外四项注册性III期临床研究,其中三项以PD-1单抗为阳性对照药物,而Summit推动的两项则为国际多中心临床研究。

依沃西是一种针对PD-1和VEGF的双抗(双重抗体)药物,也被称为AK112。

依沃西是由康方生物独立自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药,采用本公司独特的Tetrabody技术设计。该药物可同时阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合,以及VEGF与VEGF受体的结合。在多种瘤种(如非小细胞肺癌、肾细胞癌和肝细胞癌)中,联合应用PD-1抗体和VEGF阻断剂已经展现出强大的疗效。由于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中同时存在表达,相比于联合疗法,AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点,可能更有效地阻断这两个通路,并增强抗肿瘤活性。

2022年12月,依沃西提出了一项合作方案,该方案总交易额高达50亿美金(首付款为5亿美金),还额外提供销售净额的两位数提成。根据该合作方案,依沃西授予美国SummitTherapeutics公司在美国、欧洲、加拿大和日本的开发独家许可权,这一交易金额创下中国单个创新药物对外权益许可最高交易金额的纪录。此前,依沃西在肺癌领域的3项适应症已获得中国药监局(CDE)授予的突破性治疗药物认定。2023年8月,依沃西的首个新药上市许可申请(NDA)获得了受理。

目前,药监局已批准开展依沃西联合化疗和替雷利珠单抗联合化疗的III期临床研究,用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌。同时,依沃西单药和帕博利珠单抗单药的III期头对头研究(NCT05499390)以及依沃西联合化疗和单独化疗的III期研究(NCT05184712)已经完成入组。这些研究分别考察了依沃西在治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌和EGFR突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的疗效。

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传奇CAR-T再现巨额授权,医药界瞩目

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暴饮暴食会带来什么危害

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秋冬交替,老人需警惕这些疾病

随着秋天的结束和冬天的到来,气温逐渐下降,老年人常见疾病进入了高发期。在这个时候,老年人需要注意哪些疾病?如何有效地进行预防呢?最近,中日友好医院举行了一场“关注老年健康,预防秋冬常见疾病”专题记者会,多位专家提供了解答。高血压患者要警惕脑卒中“在秋冬季节,老年人脑卒中的发病率明显增加。一方面是因为气温下降,低温对血管有刺激作用;另一方面是寒冷天气会导致老年人血压波动,而高血压患者患脑卒中的风险会明显增加。”神经科副主任医师孙丽丽提醒道,老年人外出时应注意保暖,平时要密切监测血压,一旦出现脑卒中的疑似症状,应立即就医。中风是脑部血管病变导致的急性脑血管疾病,俗称“脑中风”。孙丽丽表示,中风具有“五高”特点,包括高发病率、高死亡率、高致残率、高复发率以及高经济负担,需要引起大家的高度关注。不同的脑部血管病变位置会导致不同的临床表现,比如说说话困难、吞咽困难、喝水呛咳、嘴角歪斜、肢体瘫痪等。孙丽丽提醒大家,如果身边有人出现疑似脑卒中的症状,周围的人应该帮助患者尽快就医。脑卒中的治疗有三个阶段。首先是急救处理,医院会对患者进行脑卒中早期的静脉溶栓治疗和血管内取栓治疗。其次是急性期住院治疗,医院会在治疗的同时进行全面检查,找到脑卒中的病因。最后是康复治疗,患者出院后需要长期口服药物来预防脑卒中的复发。关节炎患者也要适度运动有句俗语说:“人老先老腿。”骨科和关节外科的主任医师王佰亮解释说,这句话指的是一种名为膝关节骨关节炎的退行性疾病,其实是指在关节内发生老化和退化的脆弱骨骼。膝关节骨关节炎容易在秋冬季发作或加重,王佰亮提醒大家要及时注意。人们常说的“春捂秋冻”其实是错的,老年人应该特别注意增加衣物,保暖膝盖。在50岁以上的人群中,超过30%的人患有膝关节骨关节炎;而在60岁以上的人群中,患病率甚至超过50%。根据估计,我国有超过1亿人口患有这种疾病。王佰亮表示,膝关节骨关节炎是自然老化过程中的一部分,并且患者无需过度担心,只需接受科学治疗即可。有些患者觉得患上关节炎就意味着无法进行运动。这样的观念正确吗?王佰亮表明,关节炎患者可以进行一些运动,比如散步、慢跑、骑自行车、游泳等这些运动量不大,动作幅度较小的体育活动,这些运动有助于增加关节润滑液,保护关节的健康。同时,患者要避免高强度的运动,比如跳高、登山、长途旅行,以免过度使用或者损伤关节。在治疗方面,王佰亮提到,病情较轻的患者可以选择非药物治疗,如物理治疗、肌肉训练和使用辅助支具等方法;病情居中的患者可以尝试药物治疗,如局部药物和口服药物等;病情较重的患者则需要考虑手术治疗,可以根据病情选择全膝置换、部分置换或关节软骨修复等不同手术方案。糖尿病患者秋冬谨防感冒随着天气变得寒冷,糖尿病足以及相关神经痛问题与人体循环和免疫功能密切相关,并且给患者的生活质量带来严重影响。疼痛科副主任毛鹏分析称,根据统计数据显示,年龄在50岁以上的糖尿病患者中,糖尿病足的发病率为8.1%,而糖尿病相关的周围神经痛的发病率则超过20%。毛鹏解释说,糖尿病是一种长期的疾病,它可能会损伤老年患者的感觉神经,导致患者的腿和脚产生蚂蚁爬行的感觉,并且感觉会减退。因此,在日常生活中,患者需要注意避免不必要的伤害。“尤其是在洗脚时,一定要注意水温。由于患者的感觉能力下降,他们可能无法准确判断水温,因此容易发生烫伤。家属在这方面要特别注意。”毛鹏说,建议患者平时穿白色的袜子,这样家属可以及时观察腿和脚的情况。一旦发现腿和脚受伤,要及时送往医院治疗。在秋冬季节,糖尿病患者该如何做好保护?毛鹏提出了以下建议:一是要注意保持温暖,避免冻伤,保持足部干燥和清洁;二是要预防感冒,因为秋冬季温度下降,容易引发感冒,而感冒是导致糖尿病急性并发症的主要原因;三是要多晒太阳,以改善血液循环;四是要进行适当的运动,老年糖尿病患者每天至少进行两次运动,每次30分钟,最好选择在中午和晚饭后进行,可以选择一些简单、方便和易于坚持的运动形式,如散步、做操、打太极拳等。
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默沙东K药前三季度销售业绩突破184亿美元,市场表现强劲

默克公司的官方网站于10月26日发布了2023年第三季度财报。根据财务报表显示,该季度的营收达到了159.62亿美元,同比增长了7%。这一增长主要来源于该公司在肿瘤和疫苗领域销售额的持续增长。按照不同的业务进行划分,制药业务的销售额为142.63亿美元,同比增长10%。动物保健业务的销售额为14亿美元,同比增长2%。其中的增长主要受益于牲畜和伴侣动物产品组合的定价提高。毒品K和人乳头瘤病毒疫苗一起承担着重要的责任K药(Keytruda),作为当红明星产品和新药王头号竞争者,第三季度继续保持增长势头,为公司贡献了63.38亿美元收入。前三季度的总收入达到了184亿美元,同比增长了19%。K药的销售额增长主要是由全球早期适应症的使用率提高(包括TNBC和RCC),以及全球对转移性适应症的持续强劲需求推动。Gardasil/Gardasil9,一种备受关注的HPV九价疫苗,第三季度销售额达到26亿美元,同比增长了13%。前三个季度的总收入为70.15亿美元,同比增长了29%。中国市场的强劲需求是促使销售额增长的重要推动力。近年来,K药和Gardasil/Gardasil9继续发挥着默沙东业绩的关键作用。默沙东也在全力以赴地推动K药的研发工作,将其打造成一颗超级炸弹。联合化疗、联合靶向治疗和联合ADC将成为K药未来的发展策略。此外,默沙东目前还在致力于拓展K药的适应症,包括刚刚在本月获批的非小细胞肺癌围手术期的适应症,将K药在新辅助治疗环境中的应用范围扩大了。除此之外,默沙东还进行了多项高价值合作,与国内外多家ADC开发企业如科伦博泰、第一三共等紧密合作,目前已经建立起了一条庞大的ADC产品线。需要注意的是,尽管K药备受瞩目,但诺和诺德的司美格鲁肽也表现强劲。虽然目前尚未公布司美格鲁肽在第三季度的销售额数据,但截至2023上半年,其总销售额达到了622亿丹麦克朗(约合91亿美元),同比增长了87%,预计全年业绩将超过200亿美元。司美格鲁肽与K药一同被视为药物领域最有竞争力的候选药物,而今年的“药王”之争将引人注目。Lagevrio是一种令人惊喜的新冠口服药物,不仅能够有效治疗症状,还能带来意外的好处。在新冠疫情已经逐渐得到控制的背景下,辉瑞和莫德纳等曾经在新冠产品领域获利丰厚的药企销售额大幅下滑。然而,默沙东的新冠口服药Lagevrio(Molnupiravir)在第三季度却实现了令人瞩目的同比增长,达到6.4亿美元,增长率高达47%。默沙东解释称,此增长主要得益于日本市场需求的增加。在日本市场上,默沙东是领先的公司,其Lagevrio药物是全球首款上市的新冠口服药。2022年,该药的全年销售额达到56.8亿美元。默沙东预计,到2023年,Lagevrio药物的收入将下降82%,约为10亿美元。然而,目前的情况看来,Lagevrio药物2023年上半年的销售收入达到了5.95亿美元,前三个季度合计达到了12.35亿美元。这已经超出了之前预期的全年销售额,对于默沙东来说,这是一个意外又惊喜的收获。
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世界骨质疏松日:应对"沉默杀手"的威胁,哪些药物可以拯救?

今天是世界骨质疏松日,今年的口号是“BuildBetterBones”。骨质疏松症(OP)是一种常见的慢性疾病,早期症状并不明显。通常只有在发生由骨质疏松引起的骨折后,才会被确诊。一旦被确诊,患者就面临着残疾或并发症可能导致死亡的风险。因此,骨质疏松症也被称为“沉默的杀手”。近年来,我国的老龄化问题越来越严重,骨质疏松症患者的数量已经成为世界上最多的,同时膝关节炎的患病率也明显增加。这对医疗和护理领域造成了大量的人力、物力和财力消耗,给家庭和社会带来了沉重的负担。因此,我们对骨骼健康的形势必须十分严峻,防控工作也刻不容缓。OP治疗手段多样化,药物市场空间广阔目前,药物是最好的治疗骨质疏松症的方法之一。常见的药物可以分为以下几类:(1)骨营养补充药钙剂和维生素D是治疗骨质疏松症的基础药物,其中包括阿法骨化醇、碳酸钙(或碳酸钙加维生素D3)和骨化三醇,可以增加骨密度,并促进其他药物的效果。(2)抑制骨吸收药目前,用于抑制骨吸收的药物主要有双磷酸盐类药物,如阿仑膦酸钠、唑来膦酸和利塞膦酸钠,还有选择性雌激素受体调节剂,如雷洛昔酚,以及降钙素类药物,如鲑降钙素和依降钙素等。(3)促进骨形成药特立帕肽和阿巴洛肽是促进骨形成的药物代表,主要被用于治疗对其他药物不敏感的严重骨质疏松症患者和绝经后女性骨质疏松症患者。(4)其他机制类型大部分OP患者的治疗效果都不尽如人意,单一药物对治疗骨质疏松症的效果有限。因此,在临床上常常采取以下"协同"治疗方式:1.钙与维生素D的联合使用是治疗老年骨质疏松症的基本方法。2.钙补充剂加上维生素D和双磷酸盐,或者钙补充剂加上维生素D和降钙素,是用来治疗骨质疏松症最常见的方法。这三种药物的联合使用,可以充分发挥协同效应。3.“雌激素+1”是指在绝经后骨质疏松患者中,使用雌激素与维生素D、雌激素与双磷酸盐或雌激素与降钙素的组合治疗方式。根据杭州中经智盛市场研究有限公司的研究报告,2022-2026年间,我国骨质疏松类用药行业前景可观。重点城市公立医院的骨质疏松市场规模预计达到26.68亿元,相较去年增长1.4%。预计抗骨质疏松市场的规模将在260-280亿元之间。OP没有特效药,新靶点带来新希望目前全球的骨质疏松症治疗研究主要集中在RANKL、PTH、CTSK和SOST等靶点上,但尚无特效药物可用于治疗。RANKL抑制剂RANKL抑制剂是一类药物,用于阻止RANKL蛋白同RANK受体结合的过程。它可以减少骨骼破坏和炎症反应,从而对骨相关疾病和疼痛有一定的治疗作用。这类药物常用于治疗骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨转移性肿瘤等疾病。人们可以在医生指引下使用这类药物,以达到最佳治疗效果。RANKL是与骨密度、骨质疏松和骨折易感相关的基因。目前市场上有两种RANKL抑制剂,分别是地舒单抗和纳鲁索拜单抗。地舒单抗是一种RANKL单克隆抗体,它具有高亲和力与可溶性和跨膜RANKL结合,从而竞争性地抑制RANK结合,从而抑制RANKL/RANK通路的活性,进而抑制破骨细胞的数量和功能,从而减少对骨质的吸收。纳鲁索拜单抗是第一个获批上市的全人源IgG4亚型抗RANKL单克隆抗体,它与目前使用相同靶点的地舒单抗相比,在均一性和质量可控性方面有明显的提升。SOST抑制剂SOST抑制剂是一种药物,用于抑制骨骼中SOST蛋白的活性。SOST蛋白是一种抑制骨骼生长和重塑的因子。通过使用SOST抑制剂,可以促进骨骼生长和修复。这种药物常用于治疗骨质疏松症和骨折等骨骼相关疾病。它可以通过抑制SOST蛋白来增强骨骼的强度和稳定性。SOST(碱性成磷酸酶)是与骨密度易感相关的基因,它所编码的蛋白质被称为骨密度相关蛋白质。Romosozumab是一种由人工合成的单克隆抗体(IgG2),通过抑制SOST的活性,能够促进骨骼生长同时减少骨骼吸收,提高骨密度。该药物于2019年4月获得美国食品和药物管理局(FDA)批准,用于治疗绝经后女性伴有高骨折风险的骨质疏松症。此外,该药物还在日本获得批准,用于降低男性骨质疏松症患者的高骨折风险并增加骨密度。PTH甲状旁腺激素(PTH)是主要参与钙磷调节的激素,属于促进骨形成的药物。它能增加血液中的钙浓度,促使骨骼释放钙质进入血液循环。相比之下,甲状旁腺素类似物(PTHa)主要用于治疗高骨折风险的骨质疏松症患者,目前被视为次选治疗药物。根据药智数据统计,目前全球上市的PTH治疗药物共有15种。特立帕肽是一种属于PTHa的合成代谢药物,用于治疗骨质疏松症。最初,特立帕肽由礼来公司开发,并获得批准用于治疗绝经后女性和男性骨质疏松症患者,尤其是那些高风险骨折的患者。阿巴洛肽是一种与PTHa类似的药物,最初是由Ispen公司开发的,后来授权给RadiusHealth公司。它在2017年4月获得了FDA的批准,可以用于那些具有高骨折风险的绝经后妇女患者。TNFSF11、PTH和SOST是传统的OP药物研发目标。近年来,随着研究的不断深入,越来越多的新的靶点如脂解因子RCN2、SSCs和CathepsinK等被发现,有望改变OP药物研发的新趋势。根据参考资料显示,运动可以促进骨髓中的巨噬细胞释放网状局部蛋白-2(Rcn2),从而启动骨髓脂肪的分解。由于脂肪分解在运动诱导的骨骼和淋巴组织生成中起着重要作用,研究数据表明Rcn2是调节局部脂肪、骨骼和免疫的关键因子。Rcn2被确认为一种新型的机械敏感脂解因子,能够维持骨骼细胞的能量平衡,为骨骼和免疫系统的健康提供了有希望的治疗目标。一篇发布在厦门大学学报自然科学版的文章表明,骨骼干细胞(SSCs)是一群具有组织特异性的干细胞,能够自行更新并分化为软骨细胞、成骨细胞和基质细胞。研究人员已经鉴定出小鼠和人类SSCs的分化等级,这为治疗骨退行性疾病,如骨质疏松症、骨关节炎和骨折不愈合等疾病,带来了新的希望。CathepsinK是一种溶酶体蛋白酶,由329个氨基酸残基组成。它在破骨细胞和巨噬细胞中都有表达,并主要存在于破骨细胞的刷状缘中。它参与破骨细胞对有机质的降解,从而导致骨吸收。使用CathepsinK抑制剂可以抑制其破骨作用,从而达到治疗骨质疏松的目的。目前已有多种这类药物可供选择,包括Odanacatib、Balicatib、Relacatib和ONO-5334。OP药物的天花板,地舒单抗向前辈发起挑战在众多治疗骨质疏松的药物中,地舒单抗是一种备受瞩目的新型药物。2013年6月,地舒单抗在美国上市,2019年5月在我国获得上市批准。地舒单抗最早被发现对治疗骨质疏松症有出色的表现,并于2010年6月被美国FDA批准用于治疗绝经后女性骨质疏松症。此后,地舒单抗陆续获得FDA批准,用于预防实体肿瘤骨转移患者的与骨相关的事件,治疗骨巨细胞瘤以及治疗难治性恶性肿瘤所引起的高钙血症。在2011年,地舒单抗荣获盖伦奖最佳生物技术产品奖。这个奖项被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉,被誉为“医疗界的诺贝尔奖”。此外,地舒单抗也被誉为抗骨质疏松药物的巅峰之作。目前,在国内临床上经常使用的抗骨质疏松药物以唑来膦酸为主导。然而,地舒单抗通过其令人瞩目的表现是否能够动摇唑来膦酸在一线地位?与唑来膦酸相比,地舒单抗的用法更为简便,无需静脉输液,从而减少了医务人员的工作量。此外,地舒单抗价格更为便宜,每年花费约为1248元,而唑来膦酸则需要约3000元。另外,地舒单抗无肾功能要求,可全程使用。从短期来看,其不良反应较小,因此可以作为临床常规用药。但是,地舒单抗使用年限更长,且不能随意停药。一旦停药,BMD会下降,增加骨折的风险。因此,在停用地舒单抗后,一般需要顺序使用唑来膦酸或其他二膦酸盐类药物。安进是地舒单抗的原始研发机构,也将其塑造成销售渠道中的常青之树。根据安进2022年的年度报告,去年地舒单抗的总销售额达到了56.4亿美元,其中用于治疗骨质疏松的Prolia(60mg/ml)达到了36.3亿美元,同比增长了12%。2020年以来,地舒单抗在中国市场的销售额逐年增长。近年来,国内陆续推出了多款生物类似药,引起了市场的关注。根据药智数据统计,国内共有12家企业布局地舒单抗生物类似药,其中,博安生物的Prolia于2022年11月获得批准,成为全球首个上市的Prolia生物类似药。迈威生物的迈利舒预计于2023年3月底获得批准。此外,齐鲁制药和康宁杰瑞的地舒单抗生物类似药也已经申报上市。结语2023年世界骨质疏松日中国主题是“强肌健骨,防治骨松”。药物作为骨松防治的最有效手段,而新药研发可以填补现有药物的不足,提高治疗效果。当前,随着对OP发病机制的深入研究,新的理论、药物作用靶标和治疗方法被不断发掘。这些新治疗方法将克服经典药物的不足,成为骨质疏松治疗的未来方向,也是研究需要重点攻破的难点。
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甫康药业PI3K β/δ双重抑制剂在华获批临床,助力肿瘤领域进步

近日,甫康药业的CVL237片获得临床试验默示许可,将用于治疗PTEN缺失的晚期实体瘤患者。CVL237片是全球首个进入II期临床的PI3Kβ/δ双重抑制剂,也是唯一一个获得FDA批准的针对PTEN基因缺失晚期实体瘤的药物。此外,CVL237片已获得FDA批准进行用于治疗淋巴瘤患者的Ⅰ期临床试验。PTEN基因与多种癌症相关,特别是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中,有高达47%的患者伴有PTEN缺失肿瘤。最近的研究结果显示,PI3Kβ是PTEN缺失乳腺癌中免疫逃避的主要介质,并且PI3Kβ抑制剂能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。因此,针对PTEN缺失的靶向药物具有巨大的潜力。CVL237片是一款口服、强效和高选择性的PI3Kβ/δ双重抑制剂,由英国Karus Therapeutics研发。甫康药业已获得CVL237片在全球范围内的权益,包括专利、开发和商业化权益。除了治疗淋巴瘤和实体瘤,CVL237片在其他疾病治疗中也显示出了潜力。它对BTK耐药和其他PI3Kδ抑制剂耐药的患者表现出明显的治疗效果,对于罕见病PI3Kδ过度活化综合征(APDS)也有一定的治疗潜力。目前,APDS治疗药物非常有限,首个获得FDA批准上市的APDS疗法是在今年3月获得批准的Joenja(leniolisib)。CVL237片作为具有极大治疗潜力的创新药物,有望成为下一个最佳药物选择。甫康药业在肿瘤领域有着丰富的研发管线,涵盖了实体瘤、血液瘤等多种癌症类型。其中,CVL218是甫康药业的核心产品之一。CVL218是第二代PARP抑制剂,相比第一代PARP抑制剂具有更好的水溶性、生物利用度和透过血脑屏障的能力。CVL218近期获得了FDA授予的孤儿药资格认定,用于治疗胆管癌。CVL218经过多中心的Ib/II期临床研究,显示出在晚期、多处转移的胆管癌患者中,单药治疗后靶病灶显著缩小了30%以上,并且持续时间长达15个月。甫康药业还在推动其他药物的临床进展,比如获得了1类创新药SHEN211的临床试验注册申请受理,以及2.4类创新药CVL009等。随着甫康药业不断加速在肿瘤领域的布局,多款药物的临床研究取得进展,为患者提供更多治疗选择,有望推动肿瘤治疗领域的进步。总的来说,甫康药业的CVL237片是一款具有多种适应症潜力的创新药物,针对PTEN缺失的晚期实体瘤表现出了独特的疗效。同时,甫康药业在肿瘤领域的布局丰富多元,多款药物在临床上获得进展,为患者提供更多治疗选择。这些进展将进一步推动肿瘤领域的研究和治疗,助力患者战胜癌症。
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药剂科赵荣生教授团队药师宋再伟应邀参加国际治疗药物监测与临床毒学会全球大会并作大报告

国际治疗药物监测与临床毒理学会(InternationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology,简称IATDMCT)第21届全球大会于2023年9月24日至9月27日在挪威奥斯陆成功举办。此次大会汇聚了来自世界各地从事治疗药物监测相关工作的学者和医疗专业人士,旨在促进、更新并提升治疗药物监测与临床毒理学的科学研究和临床实践。在中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会的组织与支持下,北京大学第三医院的赵荣生教授团队邀请了主管药师宋再伟参加了一次大会,与国际同行进行了深入交流。宋再伟主管药师进行了名为“抗肿瘤领域的治疗药物监测指南:研究现状及推进策略”的主题报告,报告的通讯作者是赵荣生。该研究对抗肿瘤药物治疗药物监测指南的最新进展进行了系统回顾,在对方法学和报告学质量进行评价的基础上,全面分析了相关指南,并提出了促进抗肿瘤领域治疗药物监测指南发展的策略。北京大学第三医院的赵荣生教授团队已多次受邀参加IATDMCT全球大会,进行学术交流。在2017年的第15届大会上,赵荣生教授做了题为“中国治疗药物监测研究进展”的主题报告。2021年,宋再伟主管药师在第19届大会上展示了壁报,并进行了“中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南”的交流,此指南是中国药理学学会治疗药物监测分会的依据(通讯作者为赵荣生)。2022年,宋再伟主管药师又在第20届大会上做了题为“来那度胺的治疗药物监测”的报告。这是一份关于“暴露-安全性”的观察性研究的报告,由赵荣生和景红梅担任通讯作者。国际抗生物药物与临床毒理学治疗协会(IATDMCT)于1990年成立,是全球唯一专注推动治疗药物监测和临床毒理学相关学科发展的国际组织。该组织的成员来自70多个国家,包括临床医学、药学和检验学等多个学科的专家。北京大学治疗药物监测与临床毒理中心(TDMCT中心)下属的北医三院药剂科致力于整合治疗药物监测相关的药学服务与科学研究。他们在制定、评估和实施治疗药物监测相关的循证用药指南方面取得了丰硕的研究成果。此外,药剂科也非常重视人才培养,并积极开展国际交流,以提升学科的影响力并推动学科的发展。
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ESMO重磅发布:EGFRcMET双抗引领肿瘤治疗来袭

Rybrevant(Amivantamab)作为第四款上市的双抗产品,市场表现一直不够出色。这主要是因为二线EGFR外显子20插入突变非小细胞肺癌患者的数量较少,并且市场上竞争激烈,莫博替尼对其造成了一定冲击。但是随着一线非小细胞肺癌适应症及奥希替尼耐药后线适应症的取得成功,Rybrevant有希望实现销售量的快速增长。Rybrevant在2023年的ESMO展会上凭借卓越的三项数据,在无1L19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变NSCLC、1L外显子20NSCLC以及EGFR-TKI经治NSCLC市场上表现出色。(1)在非小细胞肺癌适应症上,对于1L19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变的患者而言,Rybrevant联合拉泽替尼的中位无进展生存期(mPFS)达到了23.7个月,比奥希替尼的16.6个月显著更长,风险比(HR)为0.7。(2)对于外显子20突变的非小细胞肺癌患者,在1L处理方案中,Rybrevant联合卡铂和培美曲塞相比化疗,中位无进展生存期达到11.4个月,明显优于化疗的6.7个月(风险比=0.4)。(3)在EGFR-TKI治疗经过的非小细胞肺癌适应症中,Rybrevant与拉泽替尼、卡铂和培美曲塞联合使用时的中位无进展生存期(mPFS)为8.3个月,显著优于仅进行化疗的4.2个月(风险比=0.44)。以拳头攻击奥希替尼,以脚踢化疗,在三个适应症上出色的数据证明了EGFRcMET双抗的胜利,这使得它成为ESMO药物中最出色的选择。EGFR/c-MET双抗:一款上市,一款二期,四款处于一期临床针对一线非小细胞肺癌和经过EGFR-TKI耐药的肺癌市场,EGFRc-MET双抗药物是一种潜在的有效治疗方案。传统的EGFR-TKI药物已发展到第三代,然而,患者出现了复杂的耐药性。在第一二代TKI抑制剂的耐药机制中,由于MET基因扩增导致的耐药占据5%,仅次于EGFRT790M突变及HER2基因扩增。然而,在第三代TKI抑制剂中,由于MET基因扩增导致的耐药比例更高,达到15%-19%。因此,EGFRc-MET双抗药物可用于治疗EGFR-TKI无效或耐药的患者。此外,MET基因扩增是NSCLC发生的驱动突变,在未接受过TKI靶向治疗的非小细胞肺癌患者中,MET基因扩增的比例约为2%-4%。因此,MET基因扩增是肺癌治疗的重要靶点。目前有多家药厂正在进行EGFRc-MET双靶点药物的开发,其中已经上市的产品有强生的Rybrevant。正在进行临床第二期试验的产品为ChongKunDangPharmaceutical的CKD-702。而处于临床第一期试验的产品有岸迈生物的EMB-01、贝达药业的MCLA-129、豪森药业的HS-20117以及礼来的LY3164530。此外,部分企业还在研发三特异性抗体,其中包括嘉和生物的GB263T和拓创生物的TAVO412。表:EGFR/cMET双抗在研格局Rybrevant(利妥布万特)在一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和奥希替尼耐药后NSCLC的疗效数据表现出积极的顶尖水平。Rybrevant(Amivantamab,埃万妥单抗)是强生公司旗下的一种全人源的双特异性抗体,其FAB区域分别可以与EGFR和cMet结合。Rybrevant具有三种主要的作用机制:第一,Rybrevant会结合肿瘤细胞表面上的EGFR和c-Met受体,从而抑制它们的信号通路。第二,Rybrevant可以通过抑制EGFR和c-Met受体的降解,有效地阻断信号传导通路的起始点;第三,Fc端是一种能够招募免疫细胞来杀灭肿瘤细胞的介导物质。2021年5月21日,美国食品药品监督管理局(FDA)加快批准了Rybrevant用于治疗EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者在铂类化疗后出现疾病进展。Rybrevant的加快批准是基于Ⅱ期CHRYSALIS(NCT02609776)研究的结果,该研究评估了81名携带EGFR外显子20插入突变的成年NSCLC患者,在铂类化疗期间或之后出现疾病进展后接受Rybrevant的疗效。这些患者在疾病进展后曾接受Amivantamab治疗。对于体重80kg的患者,Rybrevant的剂量为1050mg,而体重≥80kg的患者的剂量为1400mg。数据表明,Amivantamab治疗显示出长期的缓解效果:总的缓解率为40%,中位缓解持续时间为11.1个月。在那些病情缓解的患者中,有63%的人的缓解时间超过6个月。强生宣布,Rybrevant与Lazertinib联合治疗EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者取得了积极的III期MARIPOSA研究的顶线数据。该研究除了涉及一线治疗外,还包括了Rybrevant与Lazertinib以及化疗联合治疗奥希替尼耐药的NSCLC患者的MARIPOSA-2研究,在2023年9月取得了积极的顶线数据。EGFR/cMET双抗:潜力巨大,群雄割据(1)CKD-702是由崇坤堂制药公司开发的一种EGFRc-MET双抗药物,目前已进入临床Ⅱ期。在2022年ESMO会议上,崇坤堂制药公布了CKD-702的Ⅰ期临床试验数据。在24名受试者中,观察到了5例部分缓解(PR),其中有3例来自于MET14基因突变的患者(这些患者都是一线治疗对象)。在安全性方面,未发现药物限制毒性反应(DLT),41.6%的患者出现了3级及以上的不良事件(AE)。(2)MCLA-129是贝达药业与Merus共同研发的、针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体。MCLA-129可以同时阻断EGFR和c-Met的信号传导,从而抑制肿瘤的增长和存活,并且通过增强抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用和吞噬作用(ADCC和ADCP)来进一步提高对癌细胞的杀伤能力。MCLA-129计划用于治疗EGFR或MET异常的晚期实体瘤患者。贝达药业和MerusN.V.(NDAQMRUS)在2019年1月宣布达成了战略合作,贝达药业取得在中国开发和商业化MCLA-129的独占实施许可,并负责CMC相关工作,而Merus公司则保留了其他全球地区的所有权益。贝达药业在2023年的AACR上披露了MCLA-129的ⅠⅡ期试验结果,确定了MCLA-129RP2D(推荐剂量)为每日1500毫克静脉注射,此浓度下对c-MET和EGFR靶点的抑制率可达到95%以上。在18名可评估疗效的患者中,有2名患者达到了部分反应(PR),另外还有4名患者的病灶缩小超过了20%。(3)EMB-01是一种新型双特异性抗体,基于岸迈生物的FITIg®平台研发而成。该抗体能够并行靶向肿瘤细胞表面的EGFR和cMET。目前,EMB-01正在美国和中国开展III期临床试验,覆盖非小细胞肺癌和多种胃肠道肿瘤。除了单一用药,岸迈生物还正在研究EMB-01与奥希替尼联合治疗非小细胞肺癌的效果。2022年6月,EMB-01联合奥希替尼用于IbII期临床试验的新药临床申请获得了美国食品药品监督管理局的批准。(4)HS-20117(PM1080)是一种EGFRcMet双特异性抗体药物,具有同时阻断EGFR和c-Met信号传导的能力,能够抑制肿瘤的生长和存活等潜力治疗作用。2022年11月,瀚森制药与普米斯达成协议,瀚森制药获得HS-20117在大中华区的独家开发和商业化权利,并支付了5000万元人民币的首付款和高达14.18亿元人民币的开发、注册以及基于销售的商业化里程碑潜在付款,以及基于净销售额的分级特许权使用费。瀚森制药引进该产品,旨在进一步开发其中单一药物或与公司研发的三代EGFR-TKI阿美替尼联用的临床价值。EGFR/cMET三抗:曙光已现GB263T是嘉和生物旗下的一款EGFR/cMET双重特异性抗体,能够针对EGFR以及两个不同的cMET结构位点进行靶向作用。目前,该抗体正处于临床Ⅰ期的研究阶段。在临床前的研究中,GB263T显示出有效地抑制了EGFR和c-MET的配体诱导磷酸化作用,并且表现出更好的双重抑制作用于EGFR和cMET信号通路。2022年5月,嘉和生物宣布,GB263已在澳洲成功给药治疗首位患者。而在2022年10月,嘉和生物又宣布,GB263的I/II期临床试验第一位中国患者已成功接受治疗,该药适用于治疗晚期非小细胞肺癌和其他实体瘤患者。TAVO412是由拓创生物开发的一种多特异性抗体,可以针对EGFR、cMET和VEGF进行靶向治疗。目前,该抗体正处于临床试验的第一阶段。TAVO412能够同时协同作用于关闭EGFR和cMET信号通路,并阻断肿瘤内血管生成。截至2023年6月10日,TAVO412注射液的临床试验已获得国家药监局的受理。总而言之,MET扩增是EGFR-TKI的三代重要耐药机制之一,患者的抗药性比例高达15%-19%。因此,针对EGFR和c-MET的双重靶向药物在经过EGFR-TKI治疗后的非小细胞肺癌患者中将发挥重要作用。目前,全球只有一种EGFR/cMET药物获得批准上市,即强生公司的Rybrevant。由于在一线治疗非小细胞肺癌以及奥希替尼耐药的非小细胞肺癌患者中,该药物均取得了积极的顶线数据,因此其未来发展前景可期。国内的贝达药业、岸迈生物和瀚森制药的EGFR/cMET双重靶向药物目前仍处于临床Ⅰ期,而嘉和生物和拓创生物的三重靶向药物也在积极准备中,预计将为晚期非小细胞肺癌患者提供更好的治疗选择。
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