胃癌是东亚地区最常见的恶性肿瘤之一，具有高死亡率和发病率，尤其在中国。近年来，针对胃癌的治疗策略已经发展出了一些新的方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被发现为胃癌的一种新的标准治疗方式，这有助于改善胃癌患者的预后。尝试将免疫治疗与其他治疗方法结合已经成为一个重要的研究方向。本文就免疫治疗在胃癌新辅助治疗和转化治疗中的应用进行综述，以期为制定胃癌患者的精准综合治疗方案提供参考，为临床实践中胃癌的个体化治疗提供经验和借鉴。
1 引言
胃癌（GC）是第五常见的癌症，全球每年约有1,090,000例新确诊的GC病例。在胃癌病例的新发病例和死亡人数中，GC仍位居第三位，而在中国，大多数患者被诊断为局部晚期。手术、化疗和放疗的综合治疗一直是治疗晚期胃癌患者的主要方法。然而，预后仍然糟糕，中位生存期约为12-15个月。因此，需要开发和引入新的治疗选择来管理这种疾病。多年来，胃癌的治疗策略得到了发展，并促进了胃癌患者的整体预后的改善。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被揭示为一种在某些恶性肿瘤或转移性肿瘤中具有显著临床益处的新型标准治疗方法。组合免疫治疗的研究成为一个研究重点，尤其是针对人表皮生长因子受体2（Her2）阳性和Her2阴性晚期胃癌的化疗联合或单独应用。考虑到组合疗法可能提供的潜在益处，包括改善治疗效果和减少毒副作用，这个研究领域具有极大的吸引力。总体而言，探索组合免疫治疗是胃癌管理的一个有前景的研究领域。
2 治疗/围手术期治疗模式
Cancer Genome Atlas (TCGA)研究通过体细胞拷贝数、全外显子组测序(WES)、DNA甲基化谱和microRNA测序分析，确定了胃癌的四种分子亚型。这些亚型包括微卫星不稳定性(MSI)、eb病毒(EBV)、基因组稳定性(GS)和染色体不稳定性(CIN)。TCGA研究发现，MSI-H肿瘤具有CD8 + T细胞的高浸润，这与肿瘤微环境中大量新抗原的识别以及相应的免疫检查点的表达有关。低分化腺癌被定义为ebv阳性肿瘤。GS肿瘤通常表现为弥漫性组织学，CDH1和RHOA或CLDN18-ARHGAP融合发生突变。CIN肿瘤常见于胃食管交界处/贲门，其特征是TP53反复突变和编码受体酪氨酸激酶(rtk)的基因相对较高的扩增。该研究表明，一线细胞毒性化疗与MSI-H/MMR-D AGC患者的无进展生存期(PFS)缩短可能存在显著关联。然而，这也表明后续的抗pd -1治疗可能会在这些患者中产生持久的反应。需要进一步的研究来证实这些发现，并探索MSI-H/MMR-D AGC患者的潜在治疗策略。这项研究的结果很有趣，因为它们表明亚洲胃癌样本可能比非亚洲肿瘤表现出更高的T细胞标志物(CD3、CD45R0和CD8)表达和更低的免疫抑制T调节细胞标志物FOXP3表达。然而，需要进一步的研究来证实这些结果，并调查可能导致亚洲和非亚洲胃癌样本之间免疫标志物表达差异的潜在机制。
MAGIC和FNCLCC/FFCD9703研究结果的发表，确立了欧洲国家晚期胃癌的治疗策略。然而，长期以来，亚洲人群胃癌围手术期化疗的临床研究屡遭挫折。直到2012年，北京大学肿瘤医院研究人员发起的RESOLVE多中心、三组、随机研究表明，与术后辅助化疗组相比，围手术期SOX方案显著提高了R0切除率、D2淋巴结清扫率和3年DFS，在入组随访的1094例胃癌患者中，肿瘤复发风险降低23%。在中国胃癌患者群体中，SOX方案作为术后辅助化疗的效果不逊于CAPOX方案。该结果为中国晚期胃癌新辅助治疗树立了里程碑。它们已被列入CSCO指南，作为推荐的一级证据。
晚期胃癌围手术期治疗的作用已得到公认，但不同人群的治疗方式和药物选择仍是研究热点。随着胃癌分子亚型的细化，靶向治疗和免疫治疗的临床研究也逐渐展开。然而，如何准确界定现实世界中的受益人群是值得探讨的问题。多指标组合预测模型可以达到较好的预测效果。一些多中心、随机化的II/III期临床试验探讨了围手术期免疫治疗联合化疗的价值和优势，如HLX10-006-GCneo、Keynote585、shr1 -1701-III-308、NCT04354662。
3 姑息治疗
随着免疫疗法在胃癌治疗中的重大突破，晚期胃癌患者群体也获得了前所未有的益处。与单药治疗相比，抗pd -1药物联合化疗治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌更有效。CheckMate-649研究显示，在晚期胃或胃食管交界处腺癌(CPS评分≥5)患者中，与单独化疗相比，纳武单抗联合化疗可显著延长OS和PFS，而在CPS评分≥1的患者中，免疫治疗未观察到生存获益。基于上述结果，nivolumab于2021年获批为国内首个用于晚期或转移性胃癌、胃食管交界处腺癌一线治疗的PD-1抑制剂。截至2021年12月，ASCO GI 2022上公布了AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的最新临床试验结果，该试验共招募了98名胃癌患者。ORR为68.1%，DCR为92.3%。总体人群的中位PFS为7.2个月，中位OS为17.08个月，显示出比化疗和PD-1单药治疗的生存优势。3级及以上药物相关不良反应发生率为62.5%，严重不良反应发生率为41.7%。在4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的不同剂量中，没有观察到不良事件的显著差异，也没有发现额外的安全性问题。基于Ib/II期出色的安全性和有效性数据，联合抗pd -1和抗ctla -4可能为晚期胃癌患者提供更好的治疗选择。ESMO 2020上报道的KEYNOTE-590临床试验显示，在749例局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(PEC, n = 73%)和胃食管结腺癌(n = 25%， Siewert 1型)患者中，接受派姆单抗加化疗(顺铂，5-FU)的患者与单独接受化疗的患者相比，无论CPS评分和肿瘤组织学如何，总生存期(OS)都更高。联合治疗显示，所有患者的中位OS为12.4个月比9.8个月(HR 0.73 (95% CI 0.62-0.86)， p < 0.0002)，中位PFS为6.3个月比5.9个月(HR 0.65 (95% CI 0.55-0.76))。CPS≥10的鳞状细胞和腺癌患者尤其受益于联合治疗(PEC:中位OS 13.9 vs 8.8个月，HR 0.57 (95% CI 0.43-0.75);腺癌:中位生存期12.1个月vs. 10.7个月，危险度0.83 (95% CI 0.52-1.34)。免疫联合化疗的客观缓解率(ORR)为45% (95% CI, 40-40)，而单独化疗的客观缓解率为29% (95% CI, 25-34)。
综上所述，在欧洲CPS≥5的患者中，免疫检查点抑制剂nivolumab联合化疗(铂/氟嘧啶)已被确立为批准可行的一线治疗胃和胃食管交界处腺癌的免疫疗法。相比之下，联合化疗，pembrolizumab被批准用于CPS≥10的EGC患者。在美国，基于KEYNOTE-811试验的中期分析，FDA已批准将派姆单抗、曲妥珠单抗和化疗联合用于her2阳性EGC患者的一线治疗。
目前国内针对胃癌的药物治疗主要包括化疗、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂。化疗具有强大的循证医学支持和丰富的临床经验。胃癌靶向治疗的研究很多，目前中国批准的适应症仅限于抗her2药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及一些抗血管生成途径药物。免疫疗法在治疗晚期胃癌方面取得突破性进展，PD-1单克隆抗体获批用于三线治疗。然而，单药免疫治疗的疗效并不理想，PD-1单克隆抗体联合化疗已成为治疗晚期转移性胃癌的新一线标准。胃癌具有较强的时空异质性和复杂的肿瘤微环境。西方国家与西方国家胃癌人群在流行病学特征、临床病理特征、生物学行为、治疗方式、药物选择等方面存在差异。因此，需要更多大规模的多中心临床研究数据来提供高水平的循证医学。
4 晚期胃癌的分子生物标志物
根据NCCN胃癌临床实践指南，HER2过表达状态已被确立为晚期胃癌治疗的预测性生物标志物。需要进一步研究其他生物标志物，以确定患者亚组的分子特征，并找到传统化疗之外的个体化抗肿瘤治疗方法。
4.1 pd-l1 CPS
PD-L1 CPS包括阳性染色的肿瘤细胞和单个核免疫细胞(包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞，同时考虑膜质和细胞质染色)的总数除以活的肿瘤细胞总数。在胃癌中，PD-L1 CPS评分≥1通常被认为是PD-L1阳性肿瘤。预测免疫治疗疗效的最佳PD-L1 CPS评分仍在临床试验中研究，临界值范围为CPS≥1/CPS≥5至CPS≥10。Pembrolizumab试验已证明对CPS评分≥10的患者有显著益处。目前的理解是，免疫治疗的获益水平和总生存期的延长取决于PD-L1 CPS阳性的数量。具体来说，CPS得分越高，总体生存率就越高。CHECKMATE-649试验的数据证实了这一点(与CPS≥1相比，CPS≥5的总生存期获益更高)和KEYNOTE-062/061试验(与CPS≥1相比，CPS≥10的总生存期获益更高)。最近一项选定的临床试验(KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, KEYNOTE-062)对CPS≥10的患者给予派姆单抗的分析进一步支持了这些发现。
4.2 MSI
如上所述，胃癌患者的微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)亚群与TCGA提出的染色体不稳定肿瘤、eb病毒感染肿瘤和基因组稳定肿瘤四个分子亚群相似。进行了一项荟萃分析，比较随机试验研究PD-1抑制剂治疗或不使用PD-1抑制剂治疗晚期胃癌的疗效，以及基于MSI状态(包括KEYNOTE-062、KEYNOTE-061、CHECKMATE-649、JAVELIN gastric 100)的报告结果。根据MSI在免疫治疗应答中的作用，对数据进行选择性分析。共纳入2545例可评估MSI状态的患者，其中123例为MSI高GC患者(4.8%)。在msi -高肿瘤中，抗pd -1治疗OS获益的风险比(HR)为0.34 (95% CI 0.21-0.54)，而MSS(微卫星稳定)肿瘤的风险比(HR)为0.85 (95% CI 0.71-1.00)。msi高肿瘤患者PFS的HR为0.57 (95% CI 0.33 ~ 0.97, p = 0.04)，缓解的优势比为1.76 (95% CI 1.10 ~ 2.83, p = 0.02)。这项荟萃分析的结果进一步支持了msi高的胃癌患者构成高度免疫敏感人群的假设，他们对免疫治疗的反应特别好。以下需要解决的临床问题是进一步评估单一或联合免疫治疗对高水平微卫星不稳定或错配修复缺陷(dMMR)患者的治疗效果。
GERCOR NEONIPIGA II期试验研究了纳沃单抗联合伊匹单抗和辅助纳沃单抗在局部msi -高/dMMR EGC患者中的新辅助免疫检查点抑制效果，主要终点是病理完全缓解率(pCRR)。在ASCO GI 2022上公布的第一个结果显示，新辅助免疫检查点抑制是一种可行的治疗选择，pCRR为59%(17/29例患者)，94%的患者在随访12个月后无胃癌相关事件。考虑到上述研究数据，我们强烈建议胃癌患者在治疗前常规检测MSI状态，包括PD-L1 CPS。此外，我们需要更多高质量的临床研究来支持将免疫治疗纳入胃癌的围手术期治疗策略，特别是对于msi -高/dMMR肿瘤患者。
4.3 EBV
根据现有资料，发现约9%的胃腺癌患者存在潜伏性eb病毒(EBV)感染。这一发现很重要，因为它为这类癌症的潜在潜在原因提供了见解，并可能对靶向治疗的发展产生影响。免疫检查点基因如PD-1或CTLA-4的表达以及淋巴细胞浸润水平在伴有ebv阳性肿瘤的GC患者中高于MSS(微卫星稳定)肿瘤患者。亚洲癌症研究小组(ACRG)进行的一项涉及300名胃癌患者的临床研究显示，PD-L1 CPS评分≥1(59.3%，178例)与msi -高肿瘤和EBV阳性状态显著相关。这些结果表明EBV阳性的胃癌患者很可能从免疫治疗中获益。
5 结论
最近的关键临床试验表明，抗pd -1抗体与常规药物联合治疗her2阴性和her2阳性晚期胃癌(AGC)具有临床活性。这一发现意义重大，因为它为以前治疗选择有限的晚期胃癌患者提供了一种潜在的治疗选择。这导致了AGC一线治疗护理标准的改变。然而，纳武单抗联合化疗在her2阴性且PD-L1表达较高(CPS≥5)的AGC中的疗效尚不清楚。目前尚不清楚这种组合是否适用于PD-L1 CPS或仅适用于CPS≥5的人群。虽然FDA和亚洲国家的监管机构已经批准了nivolumab和化疗的联合治疗，无论PD-L1 CPS如何，EMA和NCCN指南已经批准或推荐用于CPS≥5的AGC。研究PD-L1 CPS和MSI状态是必要的，因为这些生物标志物与临床结果相关。对于CPS < 5的患者，特别是那些自身免疫性疾病、一般状况不佳和缺乏家庭支持的患者，单独化疗应被考虑作为一种选择，因为与常规药物相比，抗pd -1抗体加化疗会增加治疗相关不良事件(TRAEs)。鉴于受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)的患者数量有限，迫切需要开发新的免疫治疗方法。早期临床试验显示，ICIs与其他靶向药物(包括多激酶抑制剂和cldn18.2特异性CAR-T细胞疗法)联合治疗某些癌症有希望。这些发现表明，联合治疗可能具有改善患者预后的潜力，并为后续研究的进一步评估提供了基础。然而，需要进一步的研究来充分评估这些治疗方法的安全性和有效性。如果未来的研究证实了这些早期的结果，这可能代表着在开发更有效和个性化的癌症治疗方法方面迈出了重要的一步。
参考资料：
Holistic Integrative Oncology
Current status of immunotherapy in gastric cancer
