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华东医药引入ATGC公司的肉毒杆菌毒素

发布时间:2023-10-18 14:39:28 925次浏览

近日,华东医药宣布与ATGC Co.,Ltd.(“ATGC”)达成战略合作协议,获得全球独家许可权,包括中国、美国、欧洲等区域的独家许可,以及在韩国的非独家许可。这项合作协议围绕着一种新型A型肉毒杆菌毒素注射液ATGC-110展开。

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ATGC-110是一种针对改善成年患者中度至重度眉间纹状况的新型注射液,在临床研究阶段已取得重要进展。根据最新的临床研究结果显示,ATGC-110对改善眉间纹具有显著的效果。该产品采用纯化型肉毒毒素(150kDa),不含复合蛋白,减低了身体产生抗体的风险,并提高了产品的安全性。

根据合作协议的条款,ATGC将获得一笔始付款1300万美元,并在临床开发和注册的里程碑达成时获得最高不超过1700万美元的付款。在韩国,ATGC将负责ATGC-110的审批并与华东医药共同负责该产品在韩国的销售。此外,ATGC还将负责该产品在全球市场的生产和供应。除韩国和印度外,华东医药将负责该产品在中国、亚太地区、欧洲、北美、拉丁美洲和其他全球国家或地区的临床开发和商业化。

这项合作将在许可协议签署后立即生效,为双方带来更多的发展机遇和合作空间。


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食管癌发生发展的机制及早期的诊断与治疗的研究进展

食管癌的发生发展是一个从炎症到侵袭性癌的多阶段过程。然而,这一过程非常复杂,迄今为止还很少有相关研究揭示这一过程。早期诊断和治疗EC是中国恶性肿瘤早期诊断和治疗项目的重点。如何以更低的成本和更高效的方式筛选电子商务值得探索。在此,专家就其发生发展机制、早期诊断和治疗等方面的最新进展作一综述。1 介绍2020年,食管癌(EC)患者增加60万,在所有癌症中排名第8;死亡人数增加54万,在所有癌症中排名第6;在中国,2020年EC的发病率增加了32万,排名第6位,死亡率增加了30万,排名第4位。近日,中国国家癌症中心(NCC)公布的2016年全国癌症发病率和死亡率统计数据显示,EC发病率在男性中排名第5,在女性中排名第8,死亡率在男性中排名第4,在女性中排名第6。因此,EC仍然是影响我国居民健康的主要恶性肿瘤。包括两种主要病理类型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC是最常见的亚型,占全世界EC病例的90%,发病率最高的是中国、中亚、东非和南非,而EAC主要发生在南美和欧洲。在中国,EC病例占世界EC病例的70%。目前尚不清楚EC是如何发生的。目前的研究表明,EC是一个多阶段的过程,从反复的炎症刺激到癌前病变,再到浸润性癌症。这一过程非常复杂,涉及食管上皮细胞和非上皮细胞在微环境中的细胞遗传学变化,其分子机制仍在探索中[5]。有研究表明,一些驱动基因的高频突变与EC的发生有关,如p53、p16、PTEN、RB1、ZNF750等。早期食管癌定义为仅累及粘膜而未怀疑有淋巴结转移的病变。早期诊断为EC的患者约占20%,病变切除后5年生存率约为85%。常用的白光内镜下Lugol's碘染色引导活检(WLE)或窄带成像(NBI)等诊断方法均能较好地诊断食管癌前病变和早期EC。然而,由于食管癌前病变及早期EC患者多无症状,内镜筛查费用高且痛苦,因此内镜筛查不适合大规模筛查,导致早期诊断率低,导致发病率和死亡率高。由于治疗费用高,手术创伤大,并发症多,中晚期EC患者的生活质量较差。而内镜下治疗早期EC,如内镜下粘膜切除(EMR)或内镜下粘膜剥离(ESD),不仅创伤小,生存时间长,而且能保留食管结构和功能,维持较高的生活质量。因此,早期诊断和治疗EC至关重要。传统上,食管癌前病变定义为不典型增生,分为轻、中、重度。近年来WHO对食道肿瘤的分级将食道癌前病变定义为上皮内瘤变/不典型增生,并根据浸润深度分为低分级和高分级。低级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的下1/2,而高级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的上1/2。侵袭整个上皮的肿瘤称为原位癌(CIS)。本文就食管癌前病变及早期EC的发病机制、生物标志物及诊断方法等方面的最新进展进行综述。2 食管癌前病变及早期EC发生机制研究进展从癌前病变到浸润性癌的进展是非常复杂的。随着测序技术的发展,研究者通过测序逐渐揭示了影响EC发生发展的一些关键基因和通路。詹其敏院士等通过对158例ESCC患者的基因组分析,发现有8个基因(TP53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、NFE2L2、ADAM29、FAM135B)发生了显著突变,其中从未报道与ESCC相关的FAM135B被证实可增强肿瘤细胞的恶性性。同时,ESCC的突变主要涉及Wnt、细胞周期、Notch、RTK-Ras和AKT通路。PSMD2、RARRES1、SRC、GSK3B和SGK3可能是潜在的新型治疗靶点。贺杰院士等通过对113例EC患者的外显子测序,发现99%的样本中与细胞周期和凋亡通路相关的基因发生突变,主要包括TP53、CCND1、CDKN2A、NFE2L2和RB1。组蛋白修饰相关基因突变频率也较高,包括KMT2D、KMT2C、KDM6A、EP300和CREBBP,其中EP300突变与预后不良相关。此外,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4或AJUBA和NOTCH1、NOTCH2或NOTCH3或FBXW7的突变分别导致Hippo和Notch通路的失调。虽然有研究发现了一些ESCC的肿瘤生物标志物,但用于诊断的新生物标志物仍然不足。最近的基因组研究,包括癌症基因组图谱(TCGA)项目,通过对临床组织样本进行全外显子组或全基因组测序,发现了ESCC中的许多基因组突变。林东鑫院士团队发现ALDH2 4q23位点的rs671和ADH1B 12q24位点的rs1229984两个功能性单核苷酸多态性(snp)与ESCC风险显著相关,并与饮酒和吸烟状态相互作用。他们进一步对全基因组进行了测序,确定了6个ESCC突变特征(E1-E6),其中E4与吸烟和饮酒状态显著相关。此外,具有ALDH2风险基因型(rs671-AG/-AA)的饮酒者中签名E4的频率显著高于无该风险基因型的饮酒者。这一风险基因型也明显高于不饮酒者和rs671-GG基因型的不饮酒者。AGH1B的分析结果与ALDH2相似。虽然这些研究从某些方面揭示了EC的发病机制,但它们只局限于侵袭期,而不是从癌前病变到侵袭性癌的过程,因此不能完全揭示EC发生发展的机制。既往研究表明,细胞微环境的慢性炎症是消化系统肿瘤的重要危险因素。慢性炎症诱导的活性氧和活性氮(Reactive oxygen and nitrogen species, RONS)可损伤重要的细胞成分(如DNA、蛋白质和脂质),从而导致恶性细胞转化。Lin等研究表明,食管黏膜组织学的恶性程度随着炎症程度的增加而增加。他们对包括正常上皮组织、单纯性增生组织、上皮内瘤变组织和EC组织在内的227个组织进行了全外显子和全基因组测序,揭示了正常粘膜组织到上皮内瘤变再到浸润性癌的变化过程。他们的研究表明,DNA的损伤状态和炎症程度与粘膜组织的异型性程度呈正相关。磷酸化H2AX (γH2AX)在上皮内瘤变组织中的阳性率明显高于正常组织和单纯增生组织。γ - h2ax在非炎症组织和炎症组织中的阳性率不同,γ - h2ax的表达随炎症程度和细胞异型程度的增加而增加。此外,他们发现基因组倍性的增加始于上皮内瘤变阶段,例如,68%的上皮内瘤变和55.6%的鳞状细胞癌样本中存在多倍体,但在单纯增生样本中没有。最后,他们还发现了几个在上皮内瘤变和鳞状细胞癌中常见的突变基因,如CDKN2A、ASCL3、FEV、CCND1、NFE2L2和SOX2。虽然上皮内瘤变和鳞状细胞癌在拷贝数变异(CNA)的大小上没有差异,但鳞状细胞癌的CNA状态明显增加。虽然鳞状细胞癌和上皮内瘤变有许多共同的遗传改变,但它们之间仍存在独特的突变,表明遗传异质性。仅仅研究基因组学是远远不够的,蛋白质组学的研究是对基因组学研究的补充。Zhang等对高级别上皮内瘤变和正常粘膜组织进行了蛋白质组学分析,比较了两组之间蛋白表达的差异。共鉴定4006个蛋白,与正常黏膜组织比较,差异表达236个蛋白,其中上调138个,下调98个。此外,已有研究证实18种蛋白在ESCC与正常组织之间存在差异表达。功能富集分析表明,这些差异表达蛋白富集于多种功能和信号通路,如肌动蛋白骨架调控、PPAR信号通路、泛素介导的蛋白水解等。尽管这些研究揭示了基因组改变在ESCC中的重要作用,但尚不清楚正常上皮细胞如何通过突变从癌前病变进展为浸润性癌症,因为这些研究大多基于横断面设计,而不是顺序进展或涉及较少的疾病阶段。此外,少数体细胞突变可能不足以启动EC的发生和发展,因为这种突变也发生在病理正常的人类食管组织中。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的复杂背景在肿瘤的发生发展中也起着重要作用。因此,阐明肿瘤发生过程中TME细胞的动态转录组变化对揭示ESCC的发生发展具有重要意义。单细胞转录组分析可以分析组织样本中复杂的细胞组成,破译细胞状态转变。然而,由于几乎不可能从患者身上获得这些病变,因此很难分析持续进展的肿瘤,因此必须在动物模型中寻找解决方案。化学致癌物4-硝基喹啉1-氧化物(4NQO)诱导小鼠ESCC发生的方式与人类ESCC的致瘤过程相似。因此,通过构建小鼠模型研究ESCC的发育过程有助于了解人类ESCC的发育过程。通过单细胞测序对模型小鼠ESCC各发展阶段进行分析,可以显示不同发育阶段食管上皮内各种细胞的状态,从而描绘食管鳞状细胞癌发展的全貌。研究表明,在ESCC的发展过程中,上皮细胞表现出6种不同的状态(EpiC 1-6),分别与分裂和增殖、解毒、细胞外致癌物质刺激反应和促炎反应、角化、上皮-间质转化和血管生成以及肿瘤侵袭和转移的控制有关。EpiC 1-3存在于不同阶段,但比例不同,说明这三种类型的细胞是食管上皮的基本组成部分,而EpiC 4和5存在于炎症和增殖阶段,而EpiC 6仅存在于侵袭性肿瘤。此外,这些细胞表现出两条变化途径,都是从EpiC 1开始,有的细胞从增殖性的EpiC 1向正常分化的EpiC 4转变,有的细胞从EpiC 2向EpiC 5发展,最后向恶性的EpiC 6发展。这些细胞亚型很好地证明了肿瘤发生过程中食管上皮细胞的动态转化。既往对人类食管基因组突变的研究表明,虽然正常人食管上皮外显子突变负担随着年龄的增长而增加,但未发生与癌症相关的病变,提示致癌物和免疫抑制因子引起的转录组改变可能在ESCC中发挥重要作用。一般来说,ESCC的发生是外部致癌刺激、炎症反应、基因突变和免疫抑制等因素共同作用的结果。3 EC早期诊断研究进展目前,早期发现、早期诊断和早期治疗是改善前列腺癌预后的最佳策略。如果早期发现并接受内镜或手术治疗,5年总生存率可大大提高至90%以上。但对于EC和癌前病变的筛查,内镜筛查价格高、效率低,不适合大规模筛查。目前在国内主要用于EC高发地区的筛查。因此,寻找有效的无创生物标志物进行筛查,降低筛查成本,提高早期诊断EC的效率和准确性,将有助于降低死亡率。4 筛选生物标志物的研究进展近年来,基于食道细胞学样本、血液样本、呼吸样本、口腔微生物组等开发了一些诊断EC的生物标志物,如p53抗体等血液抗体、循环肿瘤细胞、循环miRNAs和lncRNAs。此外,还有将活检与生物标志物(如DNA甲基化标志物、突变基因和snp)相结合的诊断方法。5 内镜筛查研究进展目前,内镜筛查仍是临床筛查和早期诊断的主要方法。内镜筛查的主要目的是发现无症状的癌前病变和早期癌性病变并将其切除,因此非常依赖于诊断的准确性。在一项多中心队列研究中,内镜诊断漏诊EC占所有病例的6.4%。因此,提高诊断和治疗的准确性是诊断和治疗的重点。窄带成像(NBI)可以检测到更多的发育不良区域,同时减少了所需的活检次数。为了更直观、准确地评估分期和组织病理类型,实现有针对性的活检甚至病理可视化,新的内镜成像技术不断涌现。图像增强内镜(IEE)在白光内镜的基础上提高了癌前病变和早期癌症的检出率,避免了不必要的活检。Lugol色内窥镜(LC)可以显示WLE下未见的癌前病变,并通过显示精确的边界使活检更加准确。I-scan技术也是一种数字比较方法,可以增强微小的粘膜结构和细微的颜色变化。与随机活检相比,i-scan引导下的活检诊断率更高(66%),准确率为96%,需要的活检较少[47,48]。人工智能(AI),尤其是深度学习,在医疗领域得到了广泛的应用。在了解内窥镜专家如何诊断和解释图像后,人工智能可以更好、更高效地完成工作。此外,人工智能在敏感性、特异性和准确性方面与临床专家没有显著差异,甚至优于一些初级或中级医生。未来,人工智能将在医学领域发挥越来越重要的作用。6 内镜治疗早期EC的进展内镜根除疗法(EET)是目前食管癌前病变及局限于粘膜及粘膜下层无区域淋巴结转移的早期食管癌的基本治疗方法。主要包括内镜下粘膜切除术(EMR)和内镜下粘膜下切除术(ESD)。EET可达到95% ~ 100%的5年生存率。射频消融(RFA)通常用于平坦或不可见病变的消融,以及内镜消融后残留的病变。出血、穿孔和食管狭窄是内镜治疗后常见的并发症。在切除部位小心地凝血暴露的血管可以减少迟发性出血的风险;夹子闭合、支架置入和内镜下缝合是治疗术中穿孔的有效方法。常见的狭窄治疗方法有自助充气球囊、预防性放置全覆盖自膨胀金属支架、可生物降解支架、口服类固醇、局部类固醇注射或局部类固醇凝胶应用(图1)。图1 早期EC的治疗策略7 早期EC的其他治疗进展虽然内镜治疗是食管癌前病变和早期EC的基础,但手术和放化疗也需要。根据日本食管癌学会(JES)编辑的食管癌实践指南2022,当诊断为pt1a -粘膜肌肉炎(MM)时,建议非周周病变患者接受内镜治疗,而全周病变患者建议接受手术(如果能耐受)或放化疗。对于经内镜治疗后诊断为粘膜下(SM)的患者,还应考虑进行手术或放化疗等附加治疗。病变长度> 5cm者建议行手术治疗。当患者不能或不愿接受手术时,建议采用化疗、放疗或放化疗(图1)。8 结论为了提高EC患者的治疗效果,提高患者的生活质量,对EC高危人群的筛查和早期诊断和治疗是非常重要的,这应该是预防和治疗恶性肿瘤的重点之一。虽然对EC发病机制的研究正在逐步深入,但从基因组-转录组-蛋白质组中发现的证据仍然不足,尚未发现有效的肿瘤生物标志物,可用于大规模人群的初步筛查。因此,我们还需要继续研究和探索EC的发生发展机制,筛选生物标志物的发现和利用,以及早期诊断和治疗。参考资料:Holistic Integrative OncologyRecent advances in the mechanisms of development and the early diagnosis and treatment of esophageal cancer
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中西医结合治疗肿瘤:效果显著还能减轻副作用

浙江省人民医院肿瘤内科主任中医师袁国荣表示,中西医结合治疗肿瘤可以取得更好的疗效。他认为,中医的整体观念和西医的精准治疗理念相结合,能够相辅相成,最大限度地延长中晚期肿瘤患者的存活时间,并减轻放化疗带来的副作用。接下来就让我们一起来看看详细过程吧。“看中医好,还是看西医好?”这是浙江省人民医院肿瘤内科主任中医师袁国荣经常听到的患者疑问。“中西医结合治疗肿瘤效果更好。”在他看来,中医的整体观念和西医的精准治疗理念相结合,能够相辅相成,最大限度地延长中晚期肿瘤患者的存活时间,并减轻放化疗带来的副作用。中药配合化疗,给予了令人惊喜的巨大效果。“我妻子之前曾患过中风,身体状况较弱。在我们当地医院进行了两次化疗后,她开始出现食欲不振、失眠、便秘问题,甚至连走几步路从客厅到餐厅都变得异常艰难。那时候,我意识到能够全家人团聚享用一顿美餐是多么珍贵。”孙奶奶的丈夫回忆起妻子当时的状况,仍感到非常心疼。10年前,孙奶奶(化名)刚刚接受结肠癌手术,本以为切除肿瘤后一切就能恢复正常,然而接下来却是一段漫长而痛苦的化疗过程。经历了两次不愉快的经历后,尽管家人不断劝说,孙奶奶仍然坚决拒绝再次接受化疗。但是,当地医院的医生考虑到她的结肠癌已经进入三期(中晚期),肿瘤可能随时复发,所以需要进行6次化疗。正当家人犹豫是否应该继续化疗时,他们听说中西医结合治疗可以减轻化疗的副作用。怀着试一试的心态,他们多方打听后带着孙奶奶来到袁国荣教授的诊所接受治疗。袁国荣在孙奶奶入院后,为她开了经典中药旋复代赭汤+橘皮竹茹汤,并进行了个性化的加减治疗。3天后,孙奶奶的恶心和纳差症状明显减轻,大便通畅,精神逐渐恢复。在孙奶奶的基本营养和身体状态有所改善后,袁国荣考虑结合孙奶奶的个人情况,适时再次进行化疗,采用化疗结合中药治疗的方法,计划接下来的6次化疗。化疗过程大约持续了大约半年的时间,我们根据孙奶奶的病情和耐药情况不断调整中药的配方和用量。一旦她的身体不能承受西医的抗癌化疗,我们就会停止该治疗,给予身体恢复的时间,但中医中药的治疗从未中断。袁国荣表示,接下来的六次化疗相对较平顺,没有出现严重的副作用。令人惊喜的是,在接下来的十年的随访中,她的肿瘤从未复发。根据不同的伤势进行有针对性的治疗,让患者能够获取最大的康复效益。简单来说,人体就像土壤,癌细胞就像种子。当种子生命力强,土壤环境适宜时,癌细胞就会在土壤中扎根、发芽和成长。袁国荣介绍,“连根拔起”这些癌细胞的方法主要有两种:“调理”和“杀”。所谓“调理”,就是通过一些肥料改善土壤的环境,让它不适合癌细胞种子的生长。换言之,通过中药调理来改善肿瘤体质,提高机体的抗癌能力。“杀”就是采用西医的快速治疗方法,直接消灭癌细胞,但并不能排除肿瘤复发的可能性。因此,中医观点认为,肿瘤疾病是全身病症在局部的表现。西医使用手术、放射治疗和化学治疗来治疗局部病灶,尽管治疗效果显著,但放化疗可能产生较大的副作用,对患者的身体造成伤害。如果精气受损,就需要通过养阴生精来修复;如果气血受损,就需要养补气血;如果脾胃受损,就需要调理和补充脾胃功能;如果肝肾受损,就需要滋补肝肾功能。中医治疗的优势在于这些调理和滋补的方法。因此,将中医和西医结合起来治疗肿瘤疾病,可以获得更好的疗效。中医擅长于扶正,而西医擅长于祛邪和解毒。袁国荣认为,我国目前的一大特色是中西医结合在肿瘤的预防和治疗中的应用。可以根据患者的病理病期和体质特点,采取灵活的中西医结合方式。对于早中期的肿瘤患者,可以以西医为主进行治疗,辅以中医的治疗方法;而对于晚期的患者,则可以综合应用中西医结合的治疗方式,或者只采用中医的治疗方法。中国中医药专家袁国荣指出,中医药在肿瘤综合治疗中可以发挥重要作用,并取得良好的疗效。具体表现在以下几个方面:第一,中医药可以预防肿瘤术后的复发。第二,中医药可以减轻肿瘤放化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗的毒副作用。第三,中医药可以巩固肿瘤放化疗后的疗效,有效防止肿瘤复发。第四,中医药可以治疗无法承受放化疗的老年肿瘤患者。第五,中医药可以治疗各种结节病变,并起到预防癌变的作用。最后,中国中医药专家袁国荣指出,中医药在肿瘤综合治疗中具有重要作用,并取得良好的疗效。中医药可以预防肿瘤术后的复发,减轻肿瘤治疗的毒副作用,巩固放化疗的疗效,治疗老年肿瘤患者,以及预防癌变。综合运用中西医结合治疗方式,可以为肿瘤患者提供更好的康复效果和生活质量。
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乙醛脱氢酶和肝脏健康的密切关系

美国杜兰大学及其他机构的科学家进行了一项研究,重点研究了一组关键酶类,称为乙醛脱氢酶。这些酶能够催化多种脂肪和芳香醛的氧化反应,形成不可逆的羧酸产物。机体的肝脏在维持重要的内部平衡功能方面起着至关重要的作用,例如代谢和解毒等。无法清除有毒的中间物质可能会导致肝脏损伤、肝纤维化甚至肝癌的发生。最近,来自美国杜兰大学等机构的科学家在国际杂志GeneExpression上发表了一篇名为“肝脏分区和肝癌中的乙醛脱氢酶(ALDHs)”的研究报告,重点研究了一组关键酶类,这些酶能催化多种脂肪和芳香醛的氧化反应,形成相应的羧酸,并且对于了解这些酶在肝脏中的分布和功能非常重要,有助于有效治疗包括肝癌在内的多种肝脏疾病。研究人员在文章中,利用公共数据库中的数据,如人类蛋白质图谱等,分析了正常成人肝脏、肝分区、肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CCA)中ALDHs的表达模式。他们还研究了这些ALDHs在不同肝脏区域的分布情况,这对于理解其在肝脏稳态和肝脏疾病发生过程中所扮演的角色至关重要。揭示乙醛脱氢酶在机体肝脏分区和肝癌发生过程中所扮演的重要作用。醛脱氢酶(ALDHs)是治疗肝脏疾病的一种潜在治疗性靶点。该酶可以通过减少信号转换器和激活因子的转录甲基化来防止乙醛暴露,从而减缓酒精性肝病的发生。研究表明,ALDHs在不同的肝脏部位表达模式不同。例如,有些ALDHs主要分布在肝脏中心周围区域,而其他ALDHs主要分布在门静脉周围区域。在肝癌中,这些模式可以明显改善。例如,在肝细胞癌中,特定的ALDHs表达水平会增加,这可能揭示了其在癌症进展中的潜在角色。相反,其他ALDHs的表达水平会下降,这暗示了其保护性功能的丧失。研究人员的结论指出,肝脏中ALDHs的多种时空表达可能在维持肝脏健康方面起关键作用。ALDHs的表达和功能变化与肝脏疾病密切相关,包括肝细胞癌和胆管癌。本研究强调了ALDHs在肝脏健康和疾病发生过程中的重要性。通过绘制区域分布图谱并了解其在肝癌中的表达变化,研究人员可能能够开发出新的诊断、预后和治疗策略。进一步了解ALDH基因在肝脏中的功能尤其是与肝脏分区的关联,可能有助于研究人员开发更准确和个性化的治疗策略,例如针对肝癌和胆管癌等肝脏疾病。综上所述,这篇文章的研究结果提供了对在肝脏分区中进行识别的ALDHs的时空调节机制更深入理解和线索。
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