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新型靶点BRD9或有望改善胰腺癌患者的预后

发布时间:2023-10-09 15:43:32 352次浏览

胰腺癌是一种预后不佳的癌症类型,而其与胰腺癌干细胞样细胞(CSCs)的存在有关。CSCs对化疗策略的反应不佳,并且其调控机制尚不完全清楚,这可能阻碍了对CSCs消除的新型策略的开发。近期发表在国际杂志Gastroenterology上的一项研究报告中,科学家发现了一种能阻断胰腺癌干细胞样细胞生长的特殊蛋白,该发现可能有助于开发治疗胰腺癌的新策略。

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胰腺癌是一种致命的癌症类型,常常在晚期才被诊断出来,导致预后不佳。CSCs是胰腺癌重要的细胞群体,已被证明增加了对化疗的耐受性,因此消除CSCs已成为开发胰腺癌治疗策略的基本目标。然而,目前研究人员对驱动CSCs的表观遗传学机制了解不足。

研究人员从牛津大学等机构通过研究发现了一种能够阻断胰腺癌干细胞样细胞生长的特殊蛋白,名为BRD9。他们认为表观遗传学蛋白对于维持CSCs的耐受特性非常重要,因此BRD9蛋白可能是CSC行为的调节因子。通过抑制BRD9蛋白,研究人员发现可以显著减少CSCs的自我更新、侵袭性以及对化疗的耐受。这一发现为开发新型胰腺癌治疗策略提供了希望。

BRD9的抑制能够阻断胰腺癌干细胞的生长和侵袭,并改善对化疗的敏感性。这一研究发现为将已知的化疗策略与新型治疗性靶点相结合,开发能够清除胰腺癌中CSCs的新策略提供了可能性。通过综合应用先前已知的化疗策略和针对BRD9的治疗,研究人员有望更有效地针对胰腺癌的大部分肿瘤细胞群和CSCs,从而提高疗效并改善患者的生存率。

这项研究结果为胰腺导管腺癌的治疗提供了全新的视角,通过针对BRD9这一潜在的治疗性靶点,可能有望改善患者的预后。综合表观遗传学和分子机制的研究,有助于揭示CSCs在胰腺癌发展中的重要作用,并为开发针对CSCs的治疗策略提供了理论基础。

然而,这项研究仍处于实验室阶段,需要进一步的临床研究验证其在临床应用中的可行性和疗效。此外,针对BRD9的治疗策略也需要克服一系列挑战,包括药物渗透性等问题。但这一研究结果为胰腺癌治疗领域提供了新的方向和潜在的治疗目标。

随着对胰腺癌的研究不断深入,我们对该疾病的理解和治疗策略也在不断进步。对CSCs的更深入的研究可以帮助我们了解胰腺癌的复杂机制,并开发更有效的治疗方法。希望这项研究能为未来胰腺癌治疗的发展和患者的福祉做出重要贡献。

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食管癌发生发展的机制及早期的诊断与治疗的研究进展

食管癌的发生发展是一个从炎症到侵袭性癌的多阶段过程。然而,这一过程非常复杂,迄今为止还很少有相关研究揭示这一过程。早期诊断和治疗EC是中国恶性肿瘤早期诊断和治疗项目的重点。如何以更低的成本和更高效的方式筛选电子商务值得探索。在此,专家就其发生发展机制、早期诊断和治疗等方面的最新进展作一综述。1 介绍2020年,食管癌(EC)患者增加60万,在所有癌症中排名第8;死亡人数增加54万,在所有癌症中排名第6;在中国,2020年EC的发病率增加了32万,排名第6位,死亡率增加了30万,排名第4位。近日,中国国家癌症中心(NCC)公布的2016年全国癌症发病率和死亡率统计数据显示,EC发病率在男性中排名第5,在女性中排名第8,死亡率在男性中排名第4,在女性中排名第6。因此,EC仍然是影响我国居民健康的主要恶性肿瘤。包括两种主要病理类型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC是最常见的亚型,占全世界EC病例的90%,发病率最高的是中国、中亚、东非和南非,而EAC主要发生在南美和欧洲。在中国,EC病例占世界EC病例的70%。目前尚不清楚EC是如何发生的。目前的研究表明,EC是一个多阶段的过程,从反复的炎症刺激到癌前病变,再到浸润性癌症。这一过程非常复杂,涉及食管上皮细胞和非上皮细胞在微环境中的细胞遗传学变化,其分子机制仍在探索中[5]。有研究表明,一些驱动基因的高频突变与EC的发生有关,如p53、p16、PTEN、RB1、ZNF750等。早期食管癌定义为仅累及粘膜而未怀疑有淋巴结转移的病变。早期诊断为EC的患者约占20%,病变切除后5年生存率约为85%。常用的白光内镜下Lugol's碘染色引导活检(WLE)或窄带成像(NBI)等诊断方法均能较好地诊断食管癌前病变和早期EC。然而,由于食管癌前病变及早期EC患者多无症状,内镜筛查费用高且痛苦,因此内镜筛查不适合大规模筛查,导致早期诊断率低,导致发病率和死亡率高。由于治疗费用高,手术创伤大,并发症多,中晚期EC患者的生活质量较差。而内镜下治疗早期EC,如内镜下粘膜切除(EMR)或内镜下粘膜剥离(ESD),不仅创伤小,生存时间长,而且能保留食管结构和功能,维持较高的生活质量。因此,早期诊断和治疗EC至关重要。传统上,食管癌前病变定义为不典型增生,分为轻、中、重度。近年来WHO对食道肿瘤的分级将食道癌前病变定义为上皮内瘤变/不典型增生,并根据浸润深度分为低分级和高分级。低级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的下1/2,而高级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的上1/2。侵袭整个上皮的肿瘤称为原位癌(CIS)。本文就食管癌前病变及早期EC的发病机制、生物标志物及诊断方法等方面的最新进展进行综述。2 食管癌前病变及早期EC发生机制研究进展从癌前病变到浸润性癌的进展是非常复杂的。随着测序技术的发展,研究者通过测序逐渐揭示了影响EC发生发展的一些关键基因和通路。詹其敏院士等通过对158例ESCC患者的基因组分析,发现有8个基因(TP53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、NFE2L2、ADAM29、FAM135B)发生了显著突变,其中从未报道与ESCC相关的FAM135B被证实可增强肿瘤细胞的恶性性。同时,ESCC的突变主要涉及Wnt、细胞周期、Notch、RTK-Ras和AKT通路。PSMD2、RARRES1、SRC、GSK3B和SGK3可能是潜在的新型治疗靶点。贺杰院士等通过对113例EC患者的外显子测序,发现99%的样本中与细胞周期和凋亡通路相关的基因发生突变,主要包括TP53、CCND1、CDKN2A、NFE2L2和RB1。组蛋白修饰相关基因突变频率也较高,包括KMT2D、KMT2C、KDM6A、EP300和CREBBP,其中EP300突变与预后不良相关。此外,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4或AJUBA和NOTCH1、NOTCH2或NOTCH3或FBXW7的突变分别导致Hippo和Notch通路的失调。虽然有研究发现了一些ESCC的肿瘤生物标志物,但用于诊断的新生物标志物仍然不足。最近的基因组研究,包括癌症基因组图谱(TCGA)项目,通过对临床组织样本进行全外显子组或全基因组测序,发现了ESCC中的许多基因组突变。林东鑫院士团队发现ALDH2 4q23位点的rs671和ADH1B 12q24位点的rs1229984两个功能性单核苷酸多态性(snp)与ESCC风险显著相关,并与饮酒和吸烟状态相互作用。他们进一步对全基因组进行了测序,确定了6个ESCC突变特征(E1-E6),其中E4与吸烟和饮酒状态显著相关。此外,具有ALDH2风险基因型(rs671-AG/-AA)的饮酒者中签名E4的频率显著高于无该风险基因型的饮酒者。这一风险基因型也明显高于不饮酒者和rs671-GG基因型的不饮酒者。AGH1B的分析结果与ALDH2相似。虽然这些研究从某些方面揭示了EC的发病机制,但它们只局限于侵袭期,而不是从癌前病变到侵袭性癌的过程,因此不能完全揭示EC发生发展的机制。既往研究表明,细胞微环境的慢性炎症是消化系统肿瘤的重要危险因素。慢性炎症诱导的活性氧和活性氮(Reactive oxygen and nitrogen species, RONS)可损伤重要的细胞成分(如DNA、蛋白质和脂质),从而导致恶性细胞转化。Lin等研究表明,食管黏膜组织学的恶性程度随着炎症程度的增加而增加。他们对包括正常上皮组织、单纯性增生组织、上皮内瘤变组织和EC组织在内的227个组织进行了全外显子和全基因组测序,揭示了正常粘膜组织到上皮内瘤变再到浸润性癌的变化过程。他们的研究表明,DNA的损伤状态和炎症程度与粘膜组织的异型性程度呈正相关。磷酸化H2AX (γH2AX)在上皮内瘤变组织中的阳性率明显高于正常组织和单纯增生组织。γ - h2ax在非炎症组织和炎症组织中的阳性率不同,γ - h2ax的表达随炎症程度和细胞异型程度的增加而增加。此外,他们发现基因组倍性的增加始于上皮内瘤变阶段,例如,68%的上皮内瘤变和55.6%的鳞状细胞癌样本中存在多倍体,但在单纯增生样本中没有。最后,他们还发现了几个在上皮内瘤变和鳞状细胞癌中常见的突变基因,如CDKN2A、ASCL3、FEV、CCND1、NFE2L2和SOX2。虽然上皮内瘤变和鳞状细胞癌在拷贝数变异(CNA)的大小上没有差异,但鳞状细胞癌的CNA状态明显增加。虽然鳞状细胞癌和上皮内瘤变有许多共同的遗传改变,但它们之间仍存在独特的突变,表明遗传异质性。仅仅研究基因组学是远远不够的,蛋白质组学的研究是对基因组学研究的补充。Zhang等对高级别上皮内瘤变和正常粘膜组织进行了蛋白质组学分析,比较了两组之间蛋白表达的差异。共鉴定4006个蛋白,与正常黏膜组织比较,差异表达236个蛋白,其中上调138个,下调98个。此外,已有研究证实18种蛋白在ESCC与正常组织之间存在差异表达。功能富集分析表明,这些差异表达蛋白富集于多种功能和信号通路,如肌动蛋白骨架调控、PPAR信号通路、泛素介导的蛋白水解等。尽管这些研究揭示了基因组改变在ESCC中的重要作用,但尚不清楚正常上皮细胞如何通过突变从癌前病变进展为浸润性癌症,因为这些研究大多基于横断面设计,而不是顺序进展或涉及较少的疾病阶段。此外,少数体细胞突变可能不足以启动EC的发生和发展,因为这种突变也发生在病理正常的人类食管组织中。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的复杂背景在肿瘤的发生发展中也起着重要作用。因此,阐明肿瘤发生过程中TME细胞的动态转录组变化对揭示ESCC的发生发展具有重要意义。单细胞转录组分析可以分析组织样本中复杂的细胞组成,破译细胞状态转变。然而,由于几乎不可能从患者身上获得这些病变,因此很难分析持续进展的肿瘤,因此必须在动物模型中寻找解决方案。化学致癌物4-硝基喹啉1-氧化物(4NQO)诱导小鼠ESCC发生的方式与人类ESCC的致瘤过程相似。因此,通过构建小鼠模型研究ESCC的发育过程有助于了解人类ESCC的发育过程。通过单细胞测序对模型小鼠ESCC各发展阶段进行分析,可以显示不同发育阶段食管上皮内各种细胞的状态,从而描绘食管鳞状细胞癌发展的全貌。研究表明,在ESCC的发展过程中,上皮细胞表现出6种不同的状态(EpiC 1-6),分别与分裂和增殖、解毒、细胞外致癌物质刺激反应和促炎反应、角化、上皮-间质转化和血管生成以及肿瘤侵袭和转移的控制有关。EpiC 1-3存在于不同阶段,但比例不同,说明这三种类型的细胞是食管上皮的基本组成部分,而EpiC 4和5存在于炎症和增殖阶段,而EpiC 6仅存在于侵袭性肿瘤。此外,这些细胞表现出两条变化途径,都是从EpiC 1开始,有的细胞从增殖性的EpiC 1向正常分化的EpiC 4转变,有的细胞从EpiC 2向EpiC 5发展,最后向恶性的EpiC 6发展。这些细胞亚型很好地证明了肿瘤发生过程中食管上皮细胞的动态转化。既往对人类食管基因组突变的研究表明,虽然正常人食管上皮外显子突变负担随着年龄的增长而增加,但未发生与癌症相关的病变,提示致癌物和免疫抑制因子引起的转录组改变可能在ESCC中发挥重要作用。一般来说,ESCC的发生是外部致癌刺激、炎症反应、基因突变和免疫抑制等因素共同作用的结果。3 EC早期诊断研究进展目前,早期发现、早期诊断和早期治疗是改善前列腺癌预后的最佳策略。如果早期发现并接受内镜或手术治疗,5年总生存率可大大提高至90%以上。但对于EC和癌前病变的筛查,内镜筛查价格高、效率低,不适合大规模筛查。目前在国内主要用于EC高发地区的筛查。因此,寻找有效的无创生物标志物进行筛查,降低筛查成本,提高早期诊断EC的效率和准确性,将有助于降低死亡率。4 筛选生物标志物的研究进展近年来,基于食道细胞学样本、血液样本、呼吸样本、口腔微生物组等开发了一些诊断EC的生物标志物,如p53抗体等血液抗体、循环肿瘤细胞、循环miRNAs和lncRNAs。此外,还有将活检与生物标志物(如DNA甲基化标志物、突变基因和snp)相结合的诊断方法。5 内镜筛查研究进展目前,内镜筛查仍是临床筛查和早期诊断的主要方法。内镜筛查的主要目的是发现无症状的癌前病变和早期癌性病变并将其切除,因此非常依赖于诊断的准确性。在一项多中心队列研究中,内镜诊断漏诊EC占所有病例的6.4%。因此,提高诊断和治疗的准确性是诊断和治疗的重点。窄带成像(NBI)可以检测到更多的发育不良区域,同时减少了所需的活检次数。为了更直观、准确地评估分期和组织病理类型,实现有针对性的活检甚至病理可视化,新的内镜成像技术不断涌现。图像增强内镜(IEE)在白光内镜的基础上提高了癌前病变和早期癌症的检出率,避免了不必要的活检。Lugol色内窥镜(LC)可以显示WLE下未见的癌前病变,并通过显示精确的边界使活检更加准确。I-scan技术也是一种数字比较方法,可以增强微小的粘膜结构和细微的颜色变化。与随机活检相比,i-scan引导下的活检诊断率更高(66%),准确率为96%,需要的活检较少[47,48]。人工智能(AI),尤其是深度学习,在医疗领域得到了广泛的应用。在了解内窥镜专家如何诊断和解释图像后,人工智能可以更好、更高效地完成工作。此外,人工智能在敏感性、特异性和准确性方面与临床专家没有显著差异,甚至优于一些初级或中级医生。未来,人工智能将在医学领域发挥越来越重要的作用。6 内镜治疗早期EC的进展内镜根除疗法(EET)是目前食管癌前病变及局限于粘膜及粘膜下层无区域淋巴结转移的早期食管癌的基本治疗方法。主要包括内镜下粘膜切除术(EMR)和内镜下粘膜下切除术(ESD)。EET可达到95% ~ 100%的5年生存率。射频消融(RFA)通常用于平坦或不可见病变的消融,以及内镜消融后残留的病变。出血、穿孔和食管狭窄是内镜治疗后常见的并发症。在切除部位小心地凝血暴露的血管可以减少迟发性出血的风险;夹子闭合、支架置入和内镜下缝合是治疗术中穿孔的有效方法。常见的狭窄治疗方法有自助充气球囊、预防性放置全覆盖自膨胀金属支架、可生物降解支架、口服类固醇、局部类固醇注射或局部类固醇凝胶应用(图1)。图1 早期EC的治疗策略7 早期EC的其他治疗进展虽然内镜治疗是食管癌前病变和早期EC的基础,但手术和放化疗也需要。根据日本食管癌学会(JES)编辑的食管癌实践指南2022,当诊断为pt1a -粘膜肌肉炎(MM)时,建议非周周病变患者接受内镜治疗,而全周病变患者建议接受手术(如果能耐受)或放化疗。对于经内镜治疗后诊断为粘膜下(SM)的患者,还应考虑进行手术或放化疗等附加治疗。病变长度> 5cm者建议行手术治疗。当患者不能或不愿接受手术时,建议采用化疗、放疗或放化疗(图1)。8 结论为了提高EC患者的治疗效果,提高患者的生活质量,对EC高危人群的筛查和早期诊断和治疗是非常重要的,这应该是预防和治疗恶性肿瘤的重点之一。虽然对EC发病机制的研究正在逐步深入,但从基因组-转录组-蛋白质组中发现的证据仍然不足,尚未发现有效的肿瘤生物标志物,可用于大规模人群的初步筛查。因此,我们还需要继续研究和探索EC的发生发展机制,筛选生物标志物的发现和利用,以及早期诊断和治疗。参考资料:Holistic Integrative OncologyRecent advances in the mechanisms of development and the early diagnosis and treatment of esophageal cancer
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NMPA批准辉瑞、BMS、以岭等药业5款创新药上市

近日,国家药监局宣布批准了5款药品的上市,其中有3款是中药创新药。1.颂狄多颂狄多是由百时美施贵宝公司申报的一种1类创新药,商品名称为氘可来昔替尼片。该药适用于成年中重度斑块状银屑病患者,适用于系统治疗或光疗。氘可来昔替尼是一种TYK2酪氨酸激酶抑制剂。根据了解,氘代药物是通过将药物分子上的特定位置替换为氘(氢的同位素)而获得的药物。相比于非氘代药物,氘代药物具有以下优势:改善药物的药代动力学,降低用药频率,减少药物间的相互作用以及减少不良反应。然而,氘代试剂的劣势在于价格昂贵且反应条件要求严格。氘可来昔替尼于2022年9月9日获得FDA批准上市。随后于2022年9月26日,日本也批准其用于治疗斑块型银屑病、广泛性脓疱型银屑病和红皮病型银屑病。2.乐复诺乐复诺是一种由辉瑞公司开发的甲苯磺酸利特昔替尼胶囊,属于1类创新药。乐复诺适用于12岁及以上的青少年和成人重度斑秃患者。甲苯磺酸利特昔替尼是一种激酶抑制剂,能够以不可逆的方式抑制JAK3和酪氨酸激酶家族。Ritlecitinib是一种在今年6月获得FDA批准的药物,用于治疗12岁及以上的青少年和成人严重斑秃患者。并且今年9月19日,Ritlecitinib还获得了EMA的批准上市,这是基于ALLEGRO研究项目的结果,其中包括IIb/III期ALLEGRO研究(NCT03732807)。本研究的目的是评估Ritlecitinib在12岁及以上斑秃患者中的疗效和安全性,包括全秃和普脱。结果显示,在接受治疗的50mgRitlecitinib组中,有13.4%的患者在24周后头发覆盖率达到90%或更高(SALT≤10),而安慰剂组只有1.5%。此外,研究还评估了患者的健康自评指数(PGI-C),结果显示,在第24周时,有49.2%的患者表示斑秃情况得到了“中度”甚至“极大”的改善,而安慰剂组则只有9.2%。3.通络明目胶囊通络明目胶囊是由石家庄以岭药业股份有限公司申报的中药1.1类创新药。通过随机、双盲双模拟、羟苯磺酸钙胶囊平行对照的多中心临床试验,对该药品进行了开展。根据临床试验研究结果显示,治疗12周后,试验组表现出了更好的效果,对于中度非增殖性糖尿病视网膜病变患者而言。这种药物的作用是促进血液循环,补益气血,止血消肿,还能改善视力,适用于2型糖尿病引起的中度非增殖性糖尿病视网膜病变,特别是因为血液淤滞和体内阴阳不足引起的眼底点片状出血、目干等相关症状。这种药物的推出为那些患有上述疾病的患者提供了一种新的治疗选项。4.小儿紫贝宣肺糖浆该糖浆的主要成分是紫贝,能够有效缓解儿童咳嗽、喘息、气促等症状,有助于改善肺部病变并增强免疫力。此外,该糖浆口感可口、易于吸收,非常适合小儿服用。小儿紫贝宣肺糖浆是健民药业集团股份有限公司申报的创新药品,属于中药1.1类。该药经过随机、双盲、平行对照的多中心临床试验,结果显示与安慰剂对照组相比,具有统计学上的显著差异。该药可以疏散风热、宣肺止咳,适用于小儿急性支气管炎风热犯肺证引起的咳嗽,伴有咳痰、汗出、咽痛、口渴,舌苔薄黄,脉浮数。这种药物的推出为患有急性支气管炎的咳嗽儿童提供了另一种治疗方案。5.枳实总黄酮片江西青峰药业有限公司是一家拥有枳实总黄酮片1.2类中药创新药的药品上市许可的持有人。该药主要成分是从枳实中提取的总黄酮类物质。该药物进行了随机、双盲、平行对照的多中心临床试验。试验结果表明与安慰剂对照组相比,该药物在治疗功能性消化不良的餐后饱胀感、早饱、上腹烧灼感和上腹疼痛等方面具有显著统计学差异。这种品种的推出为那些患有功能性消化不良的人提供了另一种治疗方法。
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关节炎不只是冻出来的!了解骨关节炎及常见误区

每逢气温下降,我们常常听到这样的忠告:“多穿点衣服,别冻出关节炎来。”或者:“年轻人要注意保暖,等老了就会知道苦了。”这些话是否意味着关节炎真的是由寒冷天气导致的?如果不穿秋裤,是否会立刻患上骨关节炎?事实上,骨关节炎的形成是非常复杂的。就以膝关节为例,正常的膝关节由两根骨头的表面被一层光滑且具有弹性的“关节软骨”所包裹,同时还有膝盖周围的韧带和肌肉提供保护,以减少日常活动时对骨头的冲击和磨损。然而,当膝关节软骨长期受到磨损,不断退化时,骨间隙会变窄,进而导致关节摩擦增加。因此,人们会感受到关节疼痛、活动受限甚至出现关节畸形等问题。现在让我们来了解一下骨关节炎的常见症状。一般情况下,骨关节炎会表现出以下明显症状:关节疼痛、晨僵感、关节肿胀。这些症状会给患者带来很大不便。不过,关于骨关节炎,存在一些常见的误区需要进行澄清。首先,天冷并不会直接导致关节炎,只是天气寒冷会使已经患有关节炎的人症状更加明显。天气寒冷和不穿秋裤并不能直接导致关节炎的出现。其次,频繁掰手指并不会导致关节炎发生,也不会使手指关节变粗。手指关节变粗和关节炎只有在关节受损、发生肿胀或骨质增生后才会出现。再次,关节部位出现咔咔声并不一定意味着患有关节炎。通常情况下,关节处出现的轻微弹响属于生理性现象,特别是年轻人出现无疼痛症状时,很可能只是由于韧带的摩擦或者关节位置突然变化所产生的声音,属于正常现象。但是对于较年长的人,如果出现关节疼痛、活动受限和弹响,建议尽早就医,由专业医师进行鉴别诊断,以确认是否患有关节炎。从次,一些关于骨关节炎的常见误解也需要纠正。首先是补钙是否能够治疗骨关节炎的问题。骨关节炎不是由于钙缺乏引起的,而是由于关节表面软骨退变和磨损而导致的。然而,对于中老年人来说,适量地补充钙可以预防骨质疏松,并在一定程度上延缓关节功能退化。另外,骨关节炎并不仅仅是老年人的专属疾病,许多年轻人由于不规范的运动或长期久坐不动,也有可能患上骨关节炎。最后,一些人在患有骨关节炎后完全静养,不敢进行任何运动。然而,这样的做法反而会加重关节炎的症状,并有可能导致肌肉萎缩和骨质疏松。因此,只要适度并正确地运动,在不增加关节磨损的情况下,锻炼肌肉力量可以增强关节的稳定性,减轻关节炎的症状,并延缓关节功能退化的进程。除了以上常见的误区,日常的护理对于骨关节炎的患者也非常重要。适量合理的运动、健康饮食与体重控制、使用辅助设施以及选择合适的鞋子是维护和保护关节的重要方法。总结起来,关节炎并非仅仅是冻出来的病症。了解骨关节炎,纠正常见误区,并采取适当的预防和护理措施,能够帮助我们维持关节的健康和功能。
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中南大学湘雅医院研究者揭示骨髓免疫细胞与肥胖的关系

肥胖是全球范围内的一种流行病,会导致代谢紊乱和各种疾病的发病率增加,包括胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压和多种癌症。目前,肥胖的治疗方法主要包括改变生活方式、药物干预以及减肥手术。然而,尽管其中很多治疗方法最初是有效的,但体重减轻的保持却非常困难,大多数人会在明显减轻体重后迅速反弹。因此,肥胖者在减肥后体重的恢复一直是治疗的一个重大挑战。最近,中南大学湘雅医院的研究者在《Cell Metab.》杂志上发表了一篇论文,题为“Bone marrow immune cells respond to fluctuating nutritional stress to constrain weight regain”。该研究发现,体重减轻后,在小鼠和人类的骨髓中会积累CD7+单核细胞,这些细胞会浸润到白色脂肪组织中,并通过分泌FGL2来促进米色脂肪的生成,进而抑制体重的恢复。而FLT3L的刺激可以使静止的CD7+单核细胞恢复活力,并抑制体重的恢复。骨髓是循环免疫细胞的重要储存库,也是免疫细胞组织浸润的关键部位。研究表明,肥胖会改变骨髓微环境,导致骨髓的重塑以及免疫细胞数量和功能的变化。然而,肥胖如何影响免疫细胞在骨髓中的定位以及它们如何相互调节体重的恢复仍然不清楚。研究者利用单细胞RNA测序技术,鉴定了在经历了节食诱导的减肥的小鼠和人类的骨髓中,积累了干细胞样的CD7+单核细胞亚群。这些单核细胞在曾经有肥胖史的小鼠和人类的骨髓中会积累,并能成功减肥。而将这些CD7+单核细胞转移到其他小鼠体内可以抑制体重的恢复,而诱导性地消耗CD7+单核细胞则加速了体重的增加。这些特殊的免疫细胞会优先迁移到脂肪组织,并通过分泌纤维蛋白原样蛋白2(FGL2)来促进白色脂肪组织变成米色脂肪组织,从而抑制体重的恢复。值得注意的是,在体重减轻后,骨髓的CD7+单核细胞会逐渐处于静止状态,而FLT3配体的刺激则可以恢复这些细胞的活力,并发挥抗肥胖的作用。另外,研究还发现,人类CD7+单核细胞在体重减轻后的一段时间内会逐渐减少,与体重恢复程度呈负相关。综上所述,肥胖后的体重减轻会导致CD7+单核细胞染色质区域的持续表观遗传学变化,从而增强米色脂肪产热,限制体重的恢复。这项研究结果确定了一种由骨髓产生的代谢记忆免疫细胞群,为抵抗明显减肥后的体重反弹提供了潜在方法。
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康方生物与Summit就依沃西的合作入围Scrip “2023年度许可交易奖”

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迈威生物2023 ESMO:9MW2821展示出色安全性与抗肿瘤活性数据

迈威生物在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,于10月20日至24日在西班牙马德里进行了展示。该公司的9MW2821(靶向Nectin-4ADC)正在进行I/II期研究,旨在治疗晚期实体瘤患者。初步研究结果由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授代表研究团队发表。此外,8MW0511的III期研究结果也以壁报的形式在会上展示。9MW2821口头报告研究背景:Nectin-4是一种在多种实体瘤中高度表达的粘附分子,包括尿路上皮癌,它可作为有效治疗的靶点。9MW2821是一种单克隆抗体-药物偶联物(ADC),可以将MMAE释放到表达Nectin-4的细胞内。本研究评估了该药物在实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究方法:在每一个28天的周期中的第1天、第8天和第15天,药物9MW2821会通过静脉注射给药。这项研究涉及剂量递增、剂量扩展和队列扩展期。队列中的参与者包括患有尿路上皮癌和其他Nectin-4阳性实体瘤的患者。此研究的主要目标是评估该药物的安全性和初步疗效。研究结果:截至2023年4月27日,该研究总共有97名患者参与,其中包括39名尿路上皮癌患者和29名宫颈癌患者。这些患者的年龄在32岁至78岁之间,中位数为57岁。药物剂量的范围在0.33至1.5毫克/kg之间。这些受试者在过去曾接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。研究中没有发生与治疗相关的死亡事件。在1.5mg/kg组中,只有1例剂量限制性毒性,表现为4级中性粒细胞减少,持续时间超过5天。目前尚未达到最大耐受剂量。在研究中发现,治疗相关不良事件的发生率达到了64.9%。其中,最常见的包括白细胞计数降低(36.1%)、中性粒细胞减少(35.1%)、恶心(22.7%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(22.7%)、皮疹(19.6%)、脱发(19.6%)、疲劳(18.6%)、食欲减退(18.6%)、贫血(17.5%)、呕吐(16.5%)以及外周感觉神经病(16.5%)。至于3/4级治疗相关不良事件的发生率为35.1%,其中白细胞计数降低(18.6%)和中性粒细胞减少(18.6%)是最常见的不良事件。在接受9MW2821治疗的39例实体瘤患者中,其中剂量为1.25毫克/千克或以上的人群,客观缓解率和疾病控制率分别为38.5%和84.6%。另外,在18例尿路上皮癌患者中,接受1.25毫克/千克剂量的人群,客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和94.4%。此外,9MW2821在乳腺癌和宫颈癌患者中也观察到了缓解效果。结论:9MW2821具有良好的安全性可控性。血液学毒性是最常见的不良反应之一,但被认为是可控、可耐受和可逆转的。除了在尿路上皮癌中被观察到具有前景的抗肿瘤活性外,9MW2821在其他癌症类型中也被发现具有潜在的抗肿瘤活性。为确定其疗效,正在持续进行多种适应症的扩展研究。8MW0511壁报展示注射用重组(酵母分泌型)人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白8MW0511在ESMO大会上以壁报形式发布III期研究结果。研究表明,8MW0511具有确切的临床疗效,与阳性对照药物相比,能够改善4级中性粒细胞降低的发生率和持续时间,尤其在第2-3周期,4级中性粒细胞降低的发生率明显低于阳性对照组。总体安全性与阳性对照组相似,该药物在人体内使用安全可控,耐受性较好。
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两个月大男婴接种疫苗后死亡,当地卫健委等待尸检结果

近期,有网友爆料称他们家的两个月大婴儿在凌晨突然离世。他们怀疑是因在当地医院接种了乙肝和脊灰疫苗所致。该消息引起了广泛讨论和关注。据报道,伍先生于10月25日向媒体求助,描述了事件的过程。他家居住在湖北省荆州市公安县。根据伍先生所说,他的妻子在10月2日下午2点带着2个月大的孩子去公安县妇幼保健院注射了乙肝疫苗和脊灰疫苗。当时,孩子接种后没有出现任何异常症状。然而,第二天下午,孩子开始哭闹不睡觉,医院告诉他们这是正常的疫苗反应。到了第四天凌晨1点左右,也就是孩子接种疫苗40小时后,伍先生的妻子发现孩子已经去世。伍先生表示,他一直在外地工作,无法和孩子最后一次见面。得知这一消息后,他多次与当地医院、卫生健康委员会和司法鉴定机关进行了交流,但并未获得令人满意的回复。据公安县卫生健康委员会的工作人员透露,该机构已经派人负责处理此事,并正在等待尸检结果。需要注意的是,涉事医院已经提前支付了35000元的鉴定费用,但需要等待30个工作日才能得到尸检结果。这起事件在社会上引起了广泛的关注和担忧。家长们对儿童疫苗的安全性提出了更多的疑虑,并呼吁加强对疫苗的监管。目前,公众普遍认为有关部门需要加强对疫苗的生产、运输、接种以及副作用监测等方面的管理,以确保儿童的安全和健康。针对此事,我们需要耐心等待调查结果,并向相关部门提出合理的诉求和建议,以确保儿童疫苗接种的安全性和有效性。同时,家长们也应积极配合医院和相关部门的工作,共同保护儿童的健康。通过这次事件的教训,我们希望能进一步完善疫苗接种制度,增强公众对疫苗的信任和安全感。综上所述,此次事件引发了社会对儿童疫苗安全的关切。我们期待相关部门尽快查明真相,并采取有效措施,以确保此类悲剧不再重演,使整个社会对疫苗接种工作更加信任和支持,确保儿童的健康安全。
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RNAi药物与慢性病结合:治疗新时代即将到来!

最近,Alnyam Roche宣布其RNAi药物Zilebesiran在治疗高血压的二期临床试验达到了主要终点。研究表明,在接受治疗者的收缩压在六个月内持续下降,该药物可以支持每半年注射一次。据预计,全球目前有超过15亿人患有高血压,每年需要花费5000亿美元进行治疗。然而,由于药物依从性差,并且存在大量耐药人群,因此控制率一直较低,所以迫切需要研究新的治疗方式。幸运的是,随着RNAi技术的发展,现在似乎看到了希望,如果Zilebesiran最终上市,将开启每半年一次注射的高血压治疗时代,极大提高患者的依从性,提升疾病控制率。当RNAi药物遇到慢性病,会迸发出什么样的火花呢?Zilebesiran是一种靶向性血管紧张素原(AGT)药物,它抑制了肝脏内的AGT合成,有可能导致AGT蛋白持久性降低,从而导致血管紧张素的持久性降低,最终达到长效降压的效果。以下是Zilebesiran的临床试验信息。这项二期临床试验共招募了394名患者,他们属于不同类型的高血压患者群体。在为期12个月的时间内,患者被分为五组,分别是每半年皮下注射150毫克组、每半年皮下注射300毫克组、每三个月皮下注射300毫克组、每三个月皮下注射300毫克组、每半年皮下注射600毫克组以及安慰剂组。在有效性方面,这次试验的主要终点是治疗三个月时收缩压的变化,次要终点是治疗六个月时收缩压的变化。报道显示,这次临床试验不仅达到了主要终点,还达到了次要终点,Zilebesiran能够持续降压超过15mmHg。与安慰剂相比,Zilebesiran组的患者在治疗六个月时通过动态血压监测测量的24小时平均收缩压获得了显著改善,这些数据表明Zilebesiran可以每半年注射一次。在安全性方面,虽然有一例患者因心肺骤停导致死亡,此外还有3.6%接受Zilebesiran治疗的患者和6.7%接受安慰剂治疗的患者出现了严重不良事件,但经过证实与研究药物无关。目前来看,Zilebesiran的安全性和耐受性良好。具体试验结果将在即将举行的科学会议上公布。RNAi技术是目前最有潜力的技术之一,被誉为第三代医药革命的领先者。那么,为什么RNAi技术如此有潜力?为什么一针可以经久有效,甚至半年?与其他类药物相比,RNAi药物有什么独特的优势?特别是在疗效方面,如何实现一针半年的效果?首先,RNAi药物的起效是在转录后层面上,通过直接靶向mRNA抑制与疾病相关的蛋白产生,并调控细胞内外各种蛋白的表达,从而拓宽了可成药靶标的范围,为临床治疗提供了更多可能性。其次,RNAi药物的治疗是精准和个性化的,通过与靶标的碱基结合,加速靶标蛋白的降解,达到精准、低脱靶率的效果。最重要的是,改进的RNAi疗法在体内的半衰期可以延长数月,这也是当前RNAi药物可以长期起效的根本原因。如今,RNAi药物似乎非常适合治疗各种慢性疾病,前有PCSK9抑制剂Inclisiran,后有Zilebesiran,都可以实现半年一次的给药。值得一提的是,除了Zilebesiran之外,在降压药物领域还有其他正在研发的药物有何进展呢?据数据显示,全球目前有超过百款处于IND及以上阶段的降压药,其中大部分是化学药物,占到了所有药物的80%以上。在生物药方面,Ionis公司的两款ASO产品ION-904和IONIS-AGT-LRx都是有潜力的竞争者。尤其是ION-904,作为一种针对AGT的后续药物,与IONIS-AGT-LRX相比,它的研发初衷就是降低给药频率。目前,该药物正处于临床二期阶段,还没有有效性相关的数据,但值得期待的是ION-904的给药频率。此外,AGMG0201也是一个引人注目的药物。据报道,接种三次高血压疫苗就能够获得出色的降压效果,而且高血压疫苗一次注射的效果可以持续约一年。不过,自从该药物于2017年完成第二期临床试验以来,没有查询到其后续的第三期临床试验。在化学药物方面,处于新药申请(NDA)阶段的阿普昔腾坦(aprocitentan)前景可期。阿普昔腾坦是Idorsia与Janssen联合开发的一种靶向双重内皮素受体ETAETB的口服小分子药物,也是首个将ETAETB抑制剂应用于高血压治疗的药物。它在治疗顽固性高血压方面有良好的疗效,临床三期试验结果显示,阿普昔腾坦可以在48周内显著降低顽固性高血压患者的收缩压和舒张压。总结一下,如今全球有数亿高血压患者,其中约80%未能得到有效控制,其中一个深层次的原因是每天服药导致患者依从性差,出现漏服和忘记服药的情况,导致药物疗效不佳。因此,实现药物的“长效化”可能是解决这一问题的关键。目前,全球有超过百款正在研发中的降压药物,期待创新药企尽快突破。
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IKAROS蛋白质的三维基因组组装机制揭示了B细胞发育的奥秘

细胞核是一个非常忙碌的地方。蛋白质在细胞中扭曲并拉伸DNA,将基因组折叠成复杂的三维结构,以保持编码区域的正常功能。这种基因组的组织对于细胞的发育至关重要,不同类型的细胞必须经历各种不同的步骤。在适当的细胞中,建立基因和远程控制开关之间的正确通信并不容易。实际上,只有少数蛋白质能够正确组织基因组的结构。近期的一项研究公布了美国拉霍亚免疫学研究所(LJI)、麻省总医院以及哈佛医学院的科学家们针对一种名为IKAROS的蛋白质的研究结果。该研究揭示了这种蛋白质在B细胞分化和产生抗体的过程中如何帮助基因组形成正确的结构。该研究成果已经发表在Cell期刊上,题目为“通过IKAROS在多个层面上组装特定血细胞族群的三维基因组结构”。这项新研究由LJI副教授FerhatAy博士领导,他指出:“倘若没有IKAROS,B细胞就无法拥有正常的功能。”Ay是一位专注于基因组结构的专家,他的研究领域涵盖了基因位置和基因组中各部分之间的相互作用。他的实验室致力于开发生物信息学工具,用于制作基因组的三维图谱,这是了解免疫细胞发育的遗传基础的重要一步。在这项新的研究中,Ay与哈佛大学医学院麻省总医院的KatiaGeorgopoulos博士展开了合作。之前的研究已经表明,在免疫细胞的发育中,IKAROS起着至关重要的作用,而Georgopoulos博士就是发现这一点的人。Georgopoulos提到:“在发育过程中,IKAROS起着重要的作用。它能够促使造血干细胞分化为不同种类的免疫细胞,其中包括B细胞。”这些初步研究显示,如果IKAROS功能有缺陷或突变,就会在动物模型中引发淋巴性恶性肿瘤,并且与儿童和年轻成人中B细胞前体白血病患者的恶化预后相关。那么,在B细胞正常发育的过程中,IKAROS是否在早期扮演着重要角色,以保持基因组的三维结构完整呢?Ay实验室与Georgopoulos实验室合作,使用IKAROS小鼠遗传模型、B细胞分化技术、生物信息学工具和三维基因组图谱等方法,对免疫细胞发育中的重要问题进行验证,以解决相关疑问。在Georgopoulos实验室的讲师YeguangHu博士的指导下,加州大学圣地亚哥分校生物信息学博士生DanielaSalgado-Figueroa进行了高技术要求的实验分析。该实验的目的是确定基因组在有IKAROS和没有IKAROS的情况下哪些部分相互接触。该研究产生了庞大而复杂的数据集,由DanielaSalgado-Figueroa领导进行了分析工作。研究人员发现,IKAROS已经成功解决了B细胞在发育过程中的一个关键问题。B细胞采用具有两个臂的受体来检测病原体。这两个臂分别包括一个轻链区和一个重链区。当B细胞察觉到存在病原体时,它就会产生与其匹配的抗体。在发育初期,B细胞所做的是完成重链区的组装。经过Ay实验室和Georgopoulos实验室的研究发现,轻链区的组装非常困难,原因是编码轻链区的基因在DNA上的位置相距较远。Ay表示:“整个轻链区域需要重新排列,并形成适当的三维结构,需要某种方法将它们连接在一起。”幸运的是,IKAROS在现场出现并帮助完成了一些基因组编排的任务。这两个实验室发现,IKAROS能够与基因组特定的位点结合,并利用这些位点作为锚点,来控制产生非常有用的DNA环。这些DNA环能够将远离的基因与其控制元件连接在一起,从而使正常的B细胞发育和轻链重排所需的基因能够被激活和表达。同样重要的是,基因组的这种折叠结构可以将其他的控制元件远离那些不应该在B细胞中表达的基因。在随后的试验中,研究人员将IKAROS引入人类皮肤细胞,旨在验证它是否能在未产生IKAROS的细胞类型中引发基因组组装。研究结果表明,IKAROS确实具备这种能力。它改变了皮肤细胞基因组的大部分三维结构,并生成了新的DNA环,其中一些与在B细胞中观察到的DNA环相似。
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