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新型靶点BRD9或有望改善胰腺癌患者的预后

发布时间:2023-10-09 15:43:32 1771次浏览

胰腺癌是一种预后不佳的癌症类型,而其与胰腺癌干细胞样细胞(CSCs)的存在有关。CSCs对化疗策略的反应不佳,并且其调控机制尚不完全清楚,这可能阻碍了对CSCs消除的新型策略的开发。近期发表在国际杂志Gastroenterology上的一项研究报告中,科学家发现了一种能阻断胰腺癌干细胞样细胞生长的特殊蛋白,该发现可能有助于开发治疗胰腺癌的新策略。

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胰腺癌是一种致命的癌症类型,常常在晚期才被诊断出来,导致预后不佳。CSCs是胰腺癌重要的细胞群体,已被证明增加了对化疗的耐受性,因此消除CSCs已成为开发胰腺癌治疗策略的基本目标。然而,目前研究人员对驱动CSCs的表观遗传学机制了解不足。

研究人员从牛津大学等机构通过研究发现了一种能够阻断胰腺癌干细胞样细胞生长的特殊蛋白,名为BRD9。他们认为表观遗传学蛋白对于维持CSCs的耐受特性非常重要,因此BRD9蛋白可能是CSC行为的调节因子。通过抑制BRD9蛋白,研究人员发现可以显著减少CSCs的自我更新、侵袭性以及对化疗的耐受。这一发现为开发新型胰腺癌治疗策略提供了希望。

BRD9的抑制能够阻断胰腺癌干细胞的生长和侵袭,并改善对化疗的敏感性。这一研究发现为将已知的化疗策略与新型治疗性靶点相结合,开发能够清除胰腺癌中CSCs的新策略提供了可能性。通过综合应用先前已知的化疗策略和针对BRD9的治疗,研究人员有望更有效地针对胰腺癌的大部分肿瘤细胞群和CSCs,从而提高疗效并改善患者的生存率。

这项研究结果为胰腺导管腺癌的治疗提供了全新的视角,通过针对BRD9这一潜在的治疗性靶点,可能有望改善患者的预后。综合表观遗传学和分子机制的研究,有助于揭示CSCs在胰腺癌发展中的重要作用,并为开发针对CSCs的治疗策略提供了理论基础。

然而,这项研究仍处于实验室阶段,需要进一步的临床研究验证其在临床应用中的可行性和疗效。此外,针对BRD9的治疗策略也需要克服一系列挑战,包括药物渗透性等问题。但这一研究结果为胰腺癌治疗领域提供了新的方向和潜在的治疗目标。

随着对胰腺癌的研究不断深入,我们对该疾病的理解和治疗策略也在不断进步。对CSCs的更深入的研究可以帮助我们了解胰腺癌的复杂机制,并开发更有效的治疗方法。希望这项研究能为未来胰腺癌治疗的发展和患者的福祉做出重要贡献。

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最凶险乳腺癌的克星出现?三阴性乳腺癌的新希望

在以前,全球最常见的癌症是肺癌,但现在乳腺癌已经取而代之成为了新的首位。世界卫生组织更是将每年10月定为“世界乳腺癌防治月”,又称“粉红丝带月”,而10月18日则被定为“世界乳腺癌宣传日”。在所有乳腺癌亚型中,三阴性乳腺癌(TNBC)是恶性程度最高的一种,约占所有乳腺癌的10-15%。由于临床治疗缺乏有效的靶向药物,它成为了全球乳腺癌新药研发的重要竞争对象。2023年10月20日,在西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会隆重开幕。本次大会上,展示了许多备受关注的最新三阴乳腺癌研究成果。三阴乳腺癌热点速递在本届ESMO大会上,有许多值得关注的研究项目,它们都集中在早期三阴性乳腺癌和晚期/转移性三阴性乳腺癌的领域。其中包括了BEGONIA、KEYNOTE522、NeoTRIP、neoALTAL等研究。针对晚期实体瘤患者的治疗方案进行了首次人体I期试验,使用了针对B7-H4的新型DAR-6ADC——HS-20089。研究人员旨在评估HS-20089在标准疗法难治的晚期实体瘤患者中的剂量限制毒性(DLT)、安全性、耐受性、药代动力学和疗效。在16例三阴性乳腺癌(TNBC)患者中,有6例患者达到了PR(部分缓解)(缓解率37.5%),其中2例已经确认达到PR,另外4例还在等待确认。在4.8mg/kg和5.8mg/kg的潜在目标治疗剂量下,观察到12例TNBC患者中有5例达到了PR(缓解率41.7%)。在0.7mg/kg队列中达到PR的患者仍在接受治疗,治疗时间最长为403天。目前,关于乳腺癌特别是三阴性乳腺癌的研究进展非常有限。但是有一项基于B7-H4这个创新的靶点的研究取得了一定的进展。该研究以HS-20089为基础,其总的有效率达到了37.5%,在三阴性乳腺癌中的有效率达到了41.7%。与目前常用的药物戈沙妥珠单抗(SG)相比,有效率的提升是有明显的。因此,这为治疗难度较大的三阴性乳腺癌提供了一个新的治疗靶点。在难以开发出针对转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌的重要药物的情况下,这项研究的数据结果增加了人们的信心,因此研究报告从简短口头报告调整为优先口头报告。KEYNOTE-522研究结果显示,通过在早期TNBC患者中与化疗联合使用帕博利珠单抗,可以显著提高病理完全缓解(pCR)和无事件生存期(EFS)的效果。这项研究已经进行了5年,并取得了统计学上的显著进展和临床意义的改善。本次报道的是随访5年后的EFS更新结果。截至2023年3月23日,随访时间中位数为63.1个月。再次证实了新辅助帕博利珠单抗联合化疗对患者的持续受益。与对照组相比,治疗组的60个月EFS提高了9%。不论pCR结果如何,对于II-Ⅲ期三阴性乳腺癌患者,进行新辅助帕博利珠单抗+化疗,并在手术后进行帕利珠单抗序贯治疗,相较于单纯新辅助化疗,可以持续提供EFS获益。NeoTRIP研究EFS分析(LBA19):该研究尝试在手术前给予阿替利珠单抗,结合基于白蛋白紫杉醇/卡铂的新辅助化疗。过去的NeoTRIP研究数据显示,将阿替利珠单抗添加到白蛋白紫杉醇/卡铂治疗中,可以对高危三阴性乳腺癌女性患者的pCR产生轻微改善(48.6%对比44.4%,P=0.48);对于接受阿替利珠单抗治疗的PD-L1阳性患者,pCR提高了7.6%。之前公布的pCR数据并未达到预期疗效,此次会议上公布的EFS数据也未显示明显收益。为什么NeoTRIP研究未能取得预期成果,还需要进一步探索。NeoALTAL研究是一项关于三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究,研究对象是安罗替尼联合紫杉类药物和洛铂的新辅助治疗。这项研究在本次大会中被选为关于TNBC的中国研究之一。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,已被证明对HER2阴性转移性乳腺癌有效。该Ⅱ期研究的目的是评估安罗替尼联合紫杉类和洛铂作为TNBC新辅助治疗的疗效和安全性。根据大会公布的数据,安罗替尼联合化疗作为早期TNBC患者的新辅助治疗具有可控的毒副作用和满意的抗肿瘤活性。BEGONIA研究的最新结果在本次大会上公布,该研究是关于Datopotamabderuxtecan(Dato-DXd)+度伐利尤单抗(D)在无法手术切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌(a/mTNBC)一线治疗中的应用的。截至2023年2月2日,共有62例患者接受了Dato-DXd+D治疗(其中29例正在进行中)。患者的中位随访时间为11.7个月(范围为2-20个月)。这些患者的年龄中位数为53岁,其中60%存在内脏转移,87%的患者PD-L1表达水平较低。治疗后的总有效率为79%,包括6例(占10%)患者完全缓解,以及43例(占69%)患者部分缓解。对于缓解患者,中位持续缓解时间为15.5天。而中位无进展生存期为13.8个月。在一线对三阴性乳腺癌(1La/mTNBC)患者中,Dato-DXd联合D治疗显示出了可控的安全性和高持续缓解率,值得进行进一步的探索和研究。乳腺癌药物分类:TNBC型最凶险乳腺癌的癌细胞杀伤力因癌症类型而不同。该病目前主要有病理分型和分子分型两种分类方法。乳腺癌的病理类型众多。根据癌细胞对周围组织的侵犯程度和扩散到其他部位的可能性,可以将乳腺癌大致分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润性癌等几类。针对乳腺癌患者的治疗方案,传统的病理分型已经不再能够满足临床诊疗的要求。乳腺癌是一种在分子水平上呈现高度异质性的疾病,因此需要对每个患者进行检测,根据肿瘤组织中受体分子的表达情况,来确定乳腺癌的分子分型。由于对相同病理类型的乳腺癌患者进行相同的治疗方案,其敏感性和效果会有明显差异。根据分子分型,乳腺癌可以分为三种类型:HR+/HER2-型,HER2+(HR+/HR-)型和TNBC(三阴性乳腺癌)型。其中,HR+/HER2-型是最常见的,约占所有乳腺癌患者的70%左右;HER2+(HR+/HR-)型的人群占比约为12%到20%之间;TNBC型的人群大约占15%。在三种乳腺癌中,三阴性乳腺癌(TNBC)是最危险的亚型之一。通过免疫组织化学检测,当乳腺癌细胞雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均显示阴性反应时,可以确定为三阴性乳腺癌。TNBC型肿瘤与其他亚型相比,表现出较强的异质性,突变频率高及复发率高。其发病机制复杂,细胞分化差,且具有高度侵袭性。癌细胞容易通过血液或淋巴系统转移到其他身体部位,常见转移至重要脏器如肺、肝、脑等。在现代医学技术非常先进的今天,很多乳腺癌都可以治愈,但是TNBC患者的治疗和生存状况却仍然不容乐观。TNBC型患者的治疗选择有限,晚期TNBC的治疗一直以化疗为主,但是容易产生耐药性,疗效差,效果并不理想。同时,由于TNBC对内分泌治疗和HER2靶向治疗都无效,缺乏特定的治疗目标,这是乳腺癌药物领域难以突破的“难点”。三阴性乳腺癌新兴疗法根据美国癌症中心的数据显示,早期的三阴性乳腺癌5年的生存率高达91%,一旦进展为晚期,患者的5年生存率仅为12%。在过去,复发和难治性转移的晚期三阴性乳腺癌是一个非常棘手的问题,即使化疗,有效的治疗期也特别短,通常只有1-2个月就出现耐药性。因此,晚期三阴性乳腺癌迫切需要更好的药物。随着研发的不断深入,三阴性乳腺癌的靶向治疗和免疫治疗正在陆续推出。PARP抑制剂打破TNBC传统治疗格局。在TNBC患者中,大约有15%至25%的患者携带BRCA1/2基因突变。PARP是进行DNA单链损伤修复的重要酶,对于那些患有BRCA1/2基因突变的患者来说,PARP抑制剂可以通过抑制PARP酶活性和促进PARP-DNA复合物的形成,来干扰肿瘤细胞的自我修复能力,诱导其凋亡。因此,PARP抑制剂对于治疗BRCA突变型乳腺癌具有一定的疗效。研究表明,使用PARP抑制剂奥拉帕利治疗BRCA1/2基因突变的晚期TNBC患者,可以明显延长患者的无进展生存期,并提高客观缓解率。奥拉帕利和他拉唑帕利是PARP抑制剂,已经获得FDA的正式批准,用于治疗携带BRCA突变和HER2阴性晚期/转移性乳腺癌的临床病例。ADC开创晚期三阴性乳腺癌里程碑疗法目前,用于治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的ADC药物主要可以分为两类,即以Trop-2靶点为基础和以HER2靶点为基础的药物。首先,在TNBC患者中,Trop-2的表达率高达90%。目前,已经有上市的ADC药物用于治疗TNBC,主要是针对所有TNBC患者的Trop-2靶点的ADC药物。2020年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了戈沙妥珠单抗,用于治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成年患者,前提是这些患者在之前已经接受过至少两种治疗方法。戈沙妥珠单抗是一种新型的针对Trop-2的抗原药物复合物(ADC),Trop-2是一种在多种肿瘤类型中过度表达的细胞表面抗原,其中包括超过90%的乳腺癌和膀胱癌患者。Trodelvy在肿瘤控制时长(无进展生存期)方面取得了近6个月的效果,相较于对照组的化疗提高了3倍以上。此外,患者的总生存期从6.7个月增至12.1个月。值得注意的是,Trodelvy的有效率也达到了普通化疗的7倍,分别为35%和5%。有了戈沙妥珠单抗的问世,我们终于能够为转移性和难治性的晚期三阴性乳腺癌提供更好的靶向治疗方案。接下来,对于三阴性乳腺癌,约35%的患者HER2表达较低,这部分患者可以选择使用HER2靶向的ADC药物。以往,HER2表达低的患者可能认为他们无法从抗HER2靶向治疗中得到益处,因此更多地采用TNBC的治疗方案。日本制药公司第一三共研发的ADC药物DS-8201,因其在HER2低表达肿瘤中显示出出色的治疗效果,不仅在HER2阳性转移性乳腺癌患者身上展现出可靠的抗肿瘤活性,与化疗相比,DS-8201还能明显改善HER2低表达晚期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期,从而扩大了适用范围,使一些三阴性乳腺癌患者也能受益。PD-1/PD-L1免疫治疗丰富TNBC治疗研究人员发现,除了Trop-2靶点外,大约20%的TNBC患者也可以表达PD-L1,这会干扰免疫细胞对肿瘤的辨识能力。与其他分子亚型相比,TNBC是最适合进行免疫治疗的亚型之一。PD-1/PD-L1单抗是一种蛋白质抗体药物,属于免疫检测点抑制剂。它可以增强人体内的T细胞对癌细胞的识别能力,进而发挥消灭肿瘤的作用。这种免疫药物可以被认为是“黄金战士”,在抗击癌症中起到重要作用。2019年3月,FDA加速批准了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇作为一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的药物。该疗法在PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌患者中,在总生存期(OS)方面比对照组延长了7个月,成为首个在三阴性乳腺癌中获批的免疫疗法。免疫治疗是一个重要的领域,人们一直在积极研究和探索其他PD-1类药物。截至2020年11月,美国食品药品监督管理局已经批准了PD-1单抗帕博利珠单抗用于新的适应症。该药物的适应症是联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1、局部复发性、不可切除性或转移性的三阴性乳腺癌患者。帕博利珠单抗在早期和晚期三阴性乳腺癌的治疗中表现出良好的效果。对于之前没有接受治疗的非转移性三阴性乳腺癌,新辅助帕博利珠单抗联合化疗后再辅助帕博利珠单抗可获得显著的治疗益处。此外,在KEYNOTE-355第三阶段研究中,与安慰剂+化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗在先前未经治疗的局部复发、无法手术或出现转移的PD-L1表达程度≥10的TNBC患者的总生存期和无进展生存期方面有显著改善,这具有统计学意义。2021年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)再次批准将帕博利珠单抗与化疗联合应用于三阴性乳腺癌的新辅助治疗,手术后可以继续单独使用帕博利珠单抗作为辅助治疗。对于三阴性乳腺癌而言,免疫治疗已经成为备受关注的研究领域。除此之外,还有一些新型药物正在逐渐被研发,比如PI3K/AKT/mTOR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂以及Notch抑制剂等,这些药物被用于靶向治疗三阴性乳腺癌。结语面对目前庞大的患者群体、高发病率及高死亡率等严峻形势,乳腺癌防治工作任重道远。近年来,随着免疫治疗技术的兴起和ADC药物的问世,越来越多的三阴性乳腺癌的克星陆续出现,目前针对此病种的新药正在不断研发,相信未来治疗效果将会更加显著。
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中国科学技术大学研究者揭示肠脑轴在暴饮暴食中的驱动作用

近日,中国科学技术大学的研究者们在Cell Metab.杂志上发表了一份引人注目的研究,题为“Microbiota-gut-brain axis drives overeating disorders”。他们发现,压力和节食史的结合改变了肠道微环境,从而影响了肠脑轴,导致人们过度偏好可口的食物,并增加了能量摄入。暴饮暴食症(OD)是一种以对食物的控制减少和过度进食为主要特征的心理问题。研究表明,OD患者通常在压力下会对高能量和美味的食物产生强烈的渴望。而OD患者的饮食和压力是两个最重要的因素。这种症状可能严重影响身心健康,并在当代社会中普遍存在。过去的研究已经发现,动物在受到压力和节食史的影响下,也会表现出类似于OD的暴饮行为。然而,ODs的具体神经回路以及其病理机制仍然不清楚。研究者们通过研究小鼠模型和ODs患者的肠道微生物群变化,发现肠道微生物群的改变是OD小鼠和神经性贪食症(BN)患者过量摄入适口食物的原因。他们还发现,压力与节食史相结合会导致肠道微生物群和肠道代谢发生显著变化,进而通过肠脑轴影响相关的大脑区域。研究者进一步进行了实验,发现通过移植益生菌普氏Faecalibacterium prausnitzii或膳食补充剂,可以恢复肠-脑通路的活性,从而缓解ODs患者的症状。这一发现为未来的治疗提供了新的思路和方向。综上所述,饮食对我们的健康至关重要。研究者们的发现揭示了肠脑轴在ODs病理机制中的重要作用。肠道微生物群的改变可能通过肠脑轴影响大脑,导致人们对高能量食物的过度偏好。进一步的研究将有助于我们更好地理解和治疗暴饮暴食症。
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