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“没啥不舒服”肿瘤标志物却六项异常,是什么原因

发布时间:2023-10-09 15:35:16 1271次浏览

“我是不是得了什么大病?为什么我的肿瘤标志物这么多异常?”刚拿到体检结果的小伙子一脸的紧张。近日,自我感觉“没啥不舒服”的精神小伙在湖南中医药大学第二附属医院检查,报告单里出现了六个明显异常的肿瘤标志物,到底是什么原因呢?

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重新抽血再次用蛋白芯片法复查,结果没有明显的改变,用化学发光法复查了几个增高的标志物却发现都是在参考范围内。在考虑真假阳性之前,同一个项目在不同方法的检查中出现了截然不同的结果,那极有可能存在干扰物质。“嗜异性抗体”是最常见的干扰物质,它会跟检测试剂中的抗体发生非特异性的结合,干扰实验,造成结果出现假阳性。

报告中几个增高的肿瘤标志物分别提示了不同部位的肿瘤,如CA19-9和AFP提示消化系统肿瘤,HCG提示生殖系统肿瘤,HGH提示垂体肿瘤,而CA125和CA15-3分别提示卵巢和乳腺的肿瘤,除非“天选之子”,一般人哪能凑齐这么多毛病,显而易见的,报告中的异常结果都属于假阳性。

检测方法存在干扰,那是不是肿瘤标志物不需要检测了呢?首先,只有很少的一部分人体内存在嗜异性抗体;其次,肿瘤标志物检测以其创伤小、花费少,可以作为肿瘤相关检测的一个很好的选择,但仍有一些地方值得注意。

在肿瘤的发生过程中,原本由肿瘤部位细胞表达或代谢产生的某些物质也会发生相应的变化,这些物质就是肿瘤标志物,它们能很好地反映肿瘤的发生、发展、疗效和预后。但是在一些特殊的生理情况下,肿瘤标志物也会出现增高,例如报告中的“甲胎蛋白”,之所以叫这个名字,是因为它是胚胎时期的肝细胞合成的第一个蛋白,出生之后就几乎检测不到了。一旦在成人体内检测到高水平的甲胎蛋白,通常提示有原发性肝癌或肝脏纤维化的风险。但在妊娠期内,孕妇体内的甲胎蛋白水平就会比较高。

同时,报告单中的参考范围是用统计学方法采用95%的可信区间(正态分布)来制定的范围,也就是说有95%的健康人在这个范围之内,还有5%的健康人在参考范围之外。例如我们大多是中等身材,特别胖的和特别瘦的都是少数,不能简单的因为不在参考范围内就判断是异常。判断肿瘤标志物的结果也是如此,单次检测并不能说明太多问题。我们可以用第一次肿瘤标志物检测结果为基础,一段时间后,如果有了明显的增高才需要进一步的诊疗措施。就和体重一样,不同的两个人同时长到200斤意义是不同的,对于普通人是“爆肥”,对于胖子来说就只是日常波动而已。

一份报告结果的判读,既要排除各种干扰因素,又需要充分考虑到临床表现及各种因素的影响,这样才能对受检者更好的解释结果,毕竟我们检验师不仅要对“标本负责”,更要认真负责的服务好标本后面一个个活生生的人。


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CDE对存量仿制药采取严厉措施:未达评估标准即面临淘汰

最近,CDE发布了一则通知,关于公开征求意见《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(征求意见稿)》。这再次唤起了已经沉睡许久的审查规定的注意。最引人注目的修改是,在某种药品通过一致性评价后的三年内,其他药品生产企业将不再允许提交相同品种药品的一致性评价申请。药企不得不面临如何赶上“过评的末班车”的问题。图1 CDE通知截图对于存量仿制药,一经未通过评审就将被淘汰出局,相关部门正采取强有力的措施进行打击。依据之前的文件和实施过程中的共性问题,对一致性评价受理审查指南进行修订,形成《征求意见稿》。这份文件可以分为适用范围、资料接收受理部门、资料基本要求、形式审查要点、接收受理审查决定、其他和附件共七个部分。其中最重要的政策是:在第一家企业通过一致性评价后的三年内,不再接受其他企业对同一种药品的一致性评价申请。这次的变动不仅仅是不再接受一致性评价申请的问题,而是直接取消一致性评价的办理。然而,并不一定要一概而论。例如,对于那些属于临床必需品、市场上供应短缺的药品,可以提交延期评估申请。若一家公司经过评估后认为其产品是临床必需品,市场上又缺乏该品种,公司就可以向其所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后,可以给予适当的延期。还有一种情况可以延期评价,就是在境外生产药品或港澳台生产医药产品时,可以向国家药品监管部门申请延期评价。此次《征求意见稿》主要针对存量仿制药规定加大力度,而新添加的34类化学药视同已经过评审,此项政策在此次意见稿中未作变动。回顾一下,这项重大政策其实并非初次提出。早在2016年,国家药监局就发布了有关仿制药质量和疗效一致性评价的意见(2016年第106号)。其中,对于第一条的第二款和第三款,有以下要求:第二款:所有在2007年10月1日之前被批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂,应该原则上在2018年底之前完成一致性评价。这些药品列入了国家基本药物目录(2012年版)。第三款:对于上述规定的除第二款之外的化学药品仿制药口服固体制剂,企业可以自行组织进行一致性评价。当某一种药品通过了一致性评价后,三年之内将不再受理其他药品生产企业对相同品种的一致性评价申请。当时很多药企只能无奈地放弃,等待滞后的情况发生。然而,截至2017年全国只有15个品种成功通过了一致性评价,到2018年仅有82个通过,总数不足100个。尚未经过评估的品种,末班车的时间已经所剩无几。但是,一旦《征求意见稿》发布,无法获得药物的问题逐渐变得明显起来。在2018年年底,由于无法选择其他的方案,国家药监局不得不发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2018年第102号)。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,包括含有基本药物成分的品种,要在首家品种通过一致性评价后的3年内完成一致性评价。其他药品生产企业的相同品种原则上应在规定时间内完成一致性评价。如果一个企业在规定时间内未能完成评价程序,但被认定为临床上必需且市场上短缺的医药品种,该企业可以向所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后,可以适当延期。如果在延期后仍未完成评价,则不再允许再次进行注册。与“首家在3年后关闭”相反,现在变成了“首家在3年后获得批条子”。此外,最新版本的国家基本药物目录(2018年版)已经发布,并建立了动态调整机制。通过一致性评价合格的药物品种将优先被纳入目录,而未能通过一致性评价的品种将逐步被移出目录。然而,对于被纳入基本药物目录的品种,将不再统一设置评价时限。从2019年开始评估的品种数量年年增加。根据药智数据显示,截至目前已经评估通过的品种(不包括视同通过)数量超过800个。如果从产品规格来计算,一致性评价已经通过的产品数量(不包括视同通过)已经超过3500个。观察过去几年的集中采购和一致性评价政策的实施过程,可以发现行业内对于一致性评价和集中采购已经形成了一种动态平衡状态。国家集采已经顺利完成了八批九轮,即将开始进行第九批的集采工作。在部分省份实行的温和政策是“未过评品种就会暂停采购”,而在“放水”已经近5年之际,《征求意见稿》再次提出过评时限要求,以从产品端入手,重点清退大量同质化产品。这次可能是真正开始清洗大量过时的“老批文”,向陈旧的批文敲响警钟。未经过评估的品种,剩下的最后一班车的时间已经不多了。涉及上千种品种的仿制药评估情况进行了分析。尽管近年来国内企业有加速审核的趋势,也取得了不少成效,但大部分品种都能够“幸存下来”还需要走很长的路。根据公开数据统计,截至2022年我国已发放的化学药品批文总数已经超过9万个,其中独家批文不到1万个,同时一种药品拥有超过3个批文的比例超过90%。在超过3家批准文书中,涉及的药品种类至少达到4000种。目前,国内已通过评审的药品大约有800种,其中除了个别独家和仅有2个批准文号的药品外,超过3个批准文号的药品的平均通过率大约只有五分之一。表1 一致性评价总体情况有一些药品品种正处于激烈的竞争环境中,比如盐酸氨溴索注射液、利伐沙班片、他达拉非片、阿莫西林胶囊等品种,评审数量超过50个。图2 品种通过受理号数TOP10不计算这些常见的品种影响后,实际上的一致性评价整体推进效率并不算很高。在参与实际下场的企业中,排名最靠前的公司包括齐鲁公司、石药欧意公司、成都倍特公司和四川科伦公司等。图3 企业通过受理号TOP10总而言之,发布《征求意见稿》对仿制药企业来说是一个警钟,提醒他们如果手头还没有进行一致性评价,但已经有其他企业通过评审的药品,那就要加快进度。一致性评价和集中采购是发展的必然趋势,它的到来只是时间问题,企业只能积极应对,而不能回避。尤其是那些主要从事大宗仿制药生产的企业,除了认真参与“一致性评价”和“带量采购”,别无他途。时代在不断变化,政策也在不断变动。规则不断地优化,各行各业发生着深刻的洗牌。这些变化是一致性评价所带来的,药企需要做的就是持续适应这些变化。
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新规发布!即日起施行,国家药监局关于化学原料药再注册管理等有关事项的公告

近日,国家药监局发布了《化学原料药再注册管理等有关事项的公告》,旨在进一步落实药品管理法相关要求,明确化学原料药的批准通知书发放及再注册管理等事宜。该公告从背景和考虑、实施范围、申报端口、合并申报其他变更事项等多个方面进行了解读。公告起草背景和考虑主要是为了优化化学原料药管理。2017年,原食品药品监管总局发布了关于调整原料药审评审批事项的公告,建立了化学原料药与制剂关联审评审批制度。为了落实化学原料药的属地监管职责和强化化学原料药生产企业的主体责任,国家药监局决定实施化学原料药的再注册管理,以确认生产能力和质量管理情况,并总结生产、销售、抽检和变更等情况,以确保药品质量安全。公告实施的范围包括在原辅包登记平台登记并审评通过的化学原料药,以及转入登记平台的已获得批准文号的化学原料药。化学原料药再注册的申报端口是国家药监局网上办事大厅。境内生产和境外生产的化学原料药登记人都应通过该平台申报再注册。对于再注册申报,不可合并其他变更事项。如再注册过程中出现企业名称、注册地址等非技术审评内容的变更,应及时书面告知审查部门,并提交相关证明性资料。对于审评不通过或未按期申请再注册的化学原料药,将发放不予批准通知书,并注销批准证明文件。申请人可重新申请再注册并获得新的登记号。总体要求是,化学原料药的登记注册、补充申请及再注册申请都属于行政许可事项。境内生产的化学原料药登记人必须为实际生产企业,而境外生产的化学原料药登记人需委托中国境内的企业进行登记。化学原料药批准通知书发放后,将载明登记号、化学原料药名称、注册标准编号、有效期、生产企业、生产地址等信息。通知书的有效期为5年。对于补充申请通过的化学原料药,将发放补充申请批准通知书,并列出相关信息,包括登记号、原通知书编号或批准文号、化学原料药名称、注册标准编号、申请内容、审批结论、生产企业和生产地址等,还会包括经补充申请审评核准的生产工艺、质量标准和标签等信息。化学原料药再注册由属地省级药品监管部门(境内生产)或国家药品监督管理局药品审评中心(境外生产)负责。已获得药品批准文号的化学原料药将基于原批准证明文件进行再注册,而未取得批准文号但通过审评并标识为"A"的化学原料药将基于发放的化学原料药批准通知书进行再注册。化学原料药登记人需要在批准证明文件有效期届满前6个月内申请再注册。再注册审查通过,将发放再注册批准通知书;审查不通过,将发放不予批准通知书。对于未在有效期或过渡期限内申请再注册的化学原料药,将调整其标识为"I"。省级药品监管部门将及时将境内生产化学原料药再注册申报及批准信息推送至登记平台,并针对批准证明文件的有效期信息进行更新。对于主动申请注销已通过审评审批的化学原料药批准证明文件的登记人,境内生产化学原料药需向所在省级药品监管部门递交材料,省级药品监管部门将书面来函向药审中心提出注销申请;境外生产化学原料药登记人则直接向药审中心提出注销申请。再注册审评未通过的化学原料药将进行相应调整,并按程序注销其批准证明文件。此公告自发布之日起生效。本文仅对《化学原料药再注册管理等有关事项的公告》进行了简要解读。
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中国生物自主研发的抗体偶联药物SIBP-A13获批临床试验,助力肿瘤治疗创新

国药集团中国生物上海生物制品研究所的创新型抗体偶联药物(ADC)SIBP-A13在9月18日获得国家药品监督管理局的临床试验批准通知书。该药物将用于晚期恶性实体瘤患者的临床试验,标志着中国生物医药领域在抗体偶联药物研究方面取得了重要进展。SIBP-A13是上海生物制品研究所基于国内领先的第3代ADC技术自主研发的靶向HER3ADC新药。该药物具有连接子可裂解、载荷活性强、抗肿瘤“旁观者效应”等药物优势。HER3是人表皮生长因子受体家族的成员之一,在多种实体瘤的发生和进展过程中具有重要的作用。因此,HER3成为ADC药物开发的潜力靶点之一。SIBP-A13具有完全自主知识产权,其中包括抗HER3人源化抗体和偶联技术连接子的自主研发。药效研究数据显示,SIBP-A13在抑制多种肿瘤生长方面表现出较好的效果,对肺癌、乳腺癌等多种实体瘤具有治疗潜力。临床前药代动力学和毒理研究结果显示,SIBP-A13在动物体内稳定性良好,游离小分子水平显著低于同类产品,具有较好的安全性和耐受性。近年来,上海生物制品研究所不断构建与国际接轨的自主创新研发体系,特别在肿瘤免疫治疗领域取得了重要进展。该机构建立了规模化治疗性单抗技术平台,并积极推进ADC系列化偶联新药的发展。目前,上海生物制品研究所拥有20多个新药品种研发管线,涵盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫等多个疾病领域,其中3个核心产品已进入上市申请阶段。未来,中国生物将继续依托规模化全产业技术能力,推动我国生物医药产业的高质量发展。通过不断满足百姓对高品质生物药的需求,中国生物将为肿瘤治疗的创新做出更大的贡献。新药SIBP-A13的临床试验批准标志着中国生物医药领域在新药研发方面取得了重要突破,为更多患者带来希望与康复。
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