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肝癌靶向药都有哪些?如何进行选择

发布时间:2023-09-23 09:51:24 319次浏览

肝癌是全球范围内最常见的癌症之一,而且往往在较晚的阶段才被发现,这导致了治疗的挑战性。然而,随着科学技术的不断进步,肝癌的靶向治疗逐渐成为一种重要的治疗方式。靶向药物通过抑制特定的分子和信号通路,针对癌细胞的特定变异提供治疗效果。那么,肝癌靶向药都有哪些?又如何进行选择呢?

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在肝癌的靶向治疗中,有几个重要的靶点和药物:

1. 表皮生长因子受体(EGFR):EGFR在肝癌中的异常激活与肿瘤的增殖、侵袭和转移有关。一些针对EGFR的靶向药物,例如埃洛替尼(Erlotinib)和西妥昔单抗(Cetuximab),可以选择性地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

2. 血管内皮生长因子受体(VEGFR):血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程,VEGFR在这个过程中发挥关键作用。多吉美酮(Sorafenib)和雷帕替尼(Regorafenib)是在肝癌治疗中使用的抑制VEGFR的靶向药物,通过阻断肿瘤新生血管的形成,抑制肿瘤的生长和扩散。

3. 细胞周期调节蛋白激酶(CDK):CDK在癌细胞的增殖过程中起着重要作用。利妥昔单抗(Lenvatinib)是一种靶向多种CDK的抑制剂,被广泛应用于治疗肝癌。

选择适合的肝癌靶向药物需要考虑患者的个体特征和肿瘤的分子特征。以下是一些选择靶向药物的常见依据:

1. 分子标志物检测:对肝癌标本进行分子标志物的检测,例如EGFR的突变状态或表达水平,可以帮助医生确定患者是否适合使用特定的靶向药物。

2. 药物的临床试验结果:了解不同药物在治疗肝癌方面的临床试验结果是选择合适靶向药物的重要参考依据。关注药物的疗效和安全性数据,以及对特定亚型肝癌的疗效。

3. 患者的整体状态:考虑患者的年龄、肝功能、合并疾病等因素。一些靶向药物可能对特定患者群体有限制,因此需在医生的指导下进行合理选择。

4. 个体化治疗:靶向药物的选择应基于个体化的治疗方案,结合患者的具体情况和临床经验进行决策。

肝癌靶向药物的发展为肝癌患者带来了新的治疗选择。然而,在使用靶向药物治疗肝癌之前,患者应咨询专业医生,进行全面评估,并根据患者的具体情况和肿瘤特征进行个性化治疗方案的制定。

总之,肝癌靶向药物的选择需要综合考虑患者的个体特征和肿瘤的分子特征。通过分子标志物检测、药物的临床试验结果、患者整体状态和个体化的治疗方案,医生可以为患者选择最合适的肝癌靶向药物,提供更为有效的治疗方案。

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2023年值得期待的重磅炸弹:Zepbound、Elevidys等前景看好

自1986年以来,西米替丁作为泰胃美胃酸阻断药物的活性成分,销售额已经超过10亿美元,成为首个销售火爆的药品,自此医药行业每年都会推出新的热销药品。推出畅销药物是每家制药公司都追求的目标,因为这些药物能够带来丰厚的利润。泰胃美已经上市将近40年,但全球销售量仍在持续增长。在医药领域这个快速变化的环境中,重磅炸弹的地位可能不是永久的。比如辉瑞的Covid-19疫苗Comirnaty,在2022年创造了378亿美元的销售纪录,它拥有强烈的时代特征,但也注定不会逃避短命的命运,就像朝露一样。虽然Comirnaty在2023年仍有可能位居全球销售前十,但在2024年,销售额将远低于100亿美元,并彻底失去进入全球十大畅销药物排行榜的机会。还有一些热门产品则能够保持更长的持续热度。比如销售排行榜上长期占据榜首的修美乐,在2023年生物类似药不断推出的情况下,仍然有可能保持榜眼的位置,但是它已经步入衰落的阶段,很有可能在2024年之前退出排行榜前十名。以下是2023年和2024年全球销量前十的药物预测。这些药物在这两年的销售额都预计超过90亿美元,被行业广泛认可为领先者。那么在2023年上市的新药中,哪些有望在未来脱颖而出,成为重要的药物呢?2024年,礼来的减肥药Zepbound(活性成分tirzepatide)无疑是最引人瞩目的新贵。该药于11月8日获得批准,并于12月5日迅速上市。对于这种如日中天的药物来说,每延迟一天上市将导致至少300万美元的损失。Zepbound在上市的第四周就取得了7700份处方的销售业绩。根据每剂1060美元的定价来计算,每天的销售额达到117万美元。需要注意的是,这只是Zepbound刚起步时的表现。一些分析师预测,尽管这是相对保守的估计(Evaluate估计Ozempic2024年销售额为162.5亿美元,),但Zepbound在2024年的销售额可能达到21亿美元,足以达到重磅炸弹级别。预计到2024年,Sarepta的基因疗法Elevidys将获得重要药物头衔,并加冕为杜氏肌营养不良症(DMD)的领先治疗药物。Elevidys是首款由FDA批准的DMD基因疗法,然而,上市过程并不顺利,引起了广泛争议和讨论。尽管在加速上市的过程中Elevidys未能达到主要研究终点,Sarepta仍然希望扩大该药物的适应范围。根据Citeline分析师的预测,每剂Elevidys定价为320万美元,预计2024年的销售额将达到14亿美元。2024年,诺华的Pluvicto也将成为重磅炸弹中的一员。Pluvicto(lutetiumLu177vipivotidetetraxetan)是一种放射性抗肿瘤药物,用于治疗接受了雄激素受体(AR)抑制和紫杉醇类化疗治疗,同时表达了PSMA(前列腺特异性膜抗原)的阳性转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成年患者。诺华目前正在扩大Pluvicto的适应症范围,将转移性激素敏感型前列腺癌(mHSPC)纳入其中,这是一个更广泛的患者群体,这可能会大幅增加利润。Pluvicto已于2022年3月获得批准,并在今年第三季度实现了2.56亿美元的销售额。但由于供应链问题,该药物在2023年出现了短缺现象。如果无法在2023年满足重磅炸弹的标准,那么明年将成为Pluvicto正式成为重磅炸弹的年份。MadrigalPharmaceuticals的resmetirom是备受关注的一种候选药物,目前正处于第三阶段临床试验阶段。如果成功,它有可能成为美国历史上首个获得批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疗法。这种小分子药物的作用是激活THR-β受体。在人类NASH患者中,肝脏中的THR-β活性较低,从而加剧了线粒体功能障碍、脂肪毒性和纤维化的发生。THR-β受体激活剂具有减少肝脏脂肪和纤维化、降低胆固醇和其他引发动脉粥样硬化的脂质的潜力。由于患者人群广泛,如果resmetirom获批上市,其潜在市场前景将非常可观。Resmetirom的PDUFA批准日期为2024年3月14日。UCB的BIMZELX®(bimekizumab-bkzx)已于今年10月18日获得FDA的批准,用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病,适用于全身治疗或光疗。Bimekizumab是目前唯一一种获得批准的治疗银屑病的药物,它通过选择性抑制两种关键细胞因子,即白细胞介素17A(IL-17A)和白细胞介素17F(IL-17F),来干预炎症过程。银屑病在美国影响超过750万成年人,其影响范围远不止于皮肤问题。患者及其家人常常承受巨大的精神压力,工作、人际关系和家庭生活也受到了影响。BIMZELX®已于11月14日在美国上市,可通过自动注射器或预填充注射器使用。每个注射器售价为7200美元。推荐剂量为320mg,需在第0、4、8、12和16周皮下注射两次,每次160mg,之后每8周注射一次。据UCB预测,BIMZELX的全球峰值销售额将达到40亿欧元以上。2023年8月4日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Biogen的ZURZUVAE™(zuranolone)用于治疗产后抑郁症(PPD)患者。ZURZUVAE是第一个也是唯一一个每日一次口服的疗程(为期14天),可快速改善女性患有PPD的患者的抑郁症状。ZURZUVAE已于12月14日上市,并且14天的治疗剂量价格为15900美元。根据美国疾病控制与预防中心的数据显示,孕产妇死亡的主要原因是精神健康状况,而产后抑郁症则是怀孕期间和怀孕后最常见的并发症之一。据估计,大约有八分之一的女性在产后会出现抑郁症状。然而,只有15.8%的患有产后抑郁症状的女性接受了治疗。产后抑郁症的症状包括情绪低落、对事物失去兴趣、睡眠和食欲变化、精力减退、内疚感或自卑感、注意力不集中,有时甚至会有自杀的念头。据分析师预测,Zurzuvae针对PPD的年销售额预计在2.5亿至5亿美元之间。然而,如果MDD(即重度抑郁症)能够获得FDA的批准(目前FDA已拒绝批准Zurzuvae对MDD的申请),那么将有额外的10亿美元收入,这将成为一项巨大的经济利好。
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中药行业亦需独特"酱香拿铁",探索发展新路径

在资本市场中,人们习惯将“酒”和“药”放在一起进行讨论。多年来,喝酒和吃药的市场行情一直是一个永恒的话题,更有人常常将一些药企比作“药中的茅台”或者“药中的华为”。近两年来,创新药的发展遇到了困难,仿制药的发展也面临重重阻力,但是中药行业却在逆境中崛起,看起来好像有可能取代创新药,成为受到资本青睐的新宠。因此,有人开始将某某中药企业比作“药界的茅台酒”。然而,在实际情况中,医药行业存在着各种固有的限制,无论是在战略规划、政策监管等方面,中药行业与其他类型的消费企业之间存在明显的差异。然而,最近茅台频频与多个品牌合作联名,先是与瑞幸咖啡合作推出了备受瞩目的“酱香拿铁”,受到热烈追捧;紧接着又与德芙合作推出了“酒心巧克力”,受到了无数人的喜爱,但从中流露出了一些与中药行业无关的暗示。虽然中药行业和传统企业都有着悠久的历史,但中药行业仍然面临着艰难的转型时期。如果说云南白药跨界做牙膏是近年来中药企业转型成功的典范,那么广药白云山与美晨集团合资成立广药白云牙膏公司的情景,试图在云南白药独大的牙膏市场分一杯羹,却反映了大多数药企转型的困境。这个事件引发了关于中药行业是否可以效仿并推出自己版“酱香拿铁”的讨论。中药联名比茅台更受年轻人喜爱众所周知,茅台之所以进行一系列引人注目的联名活动,是因为现在的年轻人对"茅台"这个品牌渐渐失去了兴趣。通过与瑞幸、德芙等品牌的联名合作,旨在改变年轻人对白酒的态度和看法。然而,尽管这个过程确实吸引了大批年轻人的关注,但改变年轻人对茅台和白酒的看法并没有像预想的那么容易。根据里斯战略定位咨询去年发布的《年轻人的酒》报告显示,目前仅有11.2%的年轻人喜欢酒精度在30度以上的酒,而在年轻人的饮酒选择中,白酒只占13%的份额,排在葡萄酒、果酒、威士忌和啤酒之后。更重要的是,如今年轻人面临着巨大的生活压力,甚至连生育孩子都有所顾虑,更不用说购买像茅台这样奢侈属性的产品了。与白酒行业截然不同的是,当今年轻人对中药渐渐产生了浓厚的兴趣。根据相关报告显示,随着许多慢性疾病向年轻化的趋势日益明显,年龄在20至29岁之间的群体中,患有心脑血管疾病的人比例已经达到了15.3%。这导致年轻人对养生的需求也日益增加。一些年度消费预测报告也显示,养生已经成为当代年轻人消费榜单的第三位,占比高达31.04%。仅次于旅游以及手机、电脑等数码产品。年轻人对健康生活的需求日益增长,这使得各大传统中药品牌和知名中药制造商都纷纷努力接近年轻人群体,不断尝试新的创新和方式,以摆脱外界对传统中药企业的影响。有些零食看起来或许不太健康,但加入了中药成分后,就成为了具有养生价值的食品,例如:中药奶茶、中药蛋糕、补中益气牛肉面、人参熬夜水等等都是如此。这些食品真正地贯彻了“药食同源”的古训,并诠释了年轻人“朋克养生”的核心观念。显而易见,中药行业无需过多宣传。在年轻群体日益严重的健康焦虑下,中药行业已经充满了被年轻人青睐的动力。相比之下,中药行业与白酒行业相比具有天生的优势。中药创新需要多元化,联名或是“大胆尝试”自国家将"创新"确立为全国产业发展的主旋律以来,各行各业都在努力接近"创新"。在医药行业中,化学药品和生物药品的创新蓬勃发展,但是中药受制于更加复杂的物质基础和药理机制,以及对安全性和有效性等方面的评估缺乏严格的循证评价的依据,从而导致中药行业的创新能力无法有效满足。中药能否蓬勃发展,仅仅依靠创新研发吗?或许多元化跨界联名也是一种可行之路?实际上,与创新相比,中药行业似乎更倾向于采取多元化发展的策略。其中最简单的方法之一是跨界转型至化药、生物药、食品、饮料、医美等领域。其中最有代表性的例子就是云南白药和片仔癀。然而,所有的转型都有一个共同点,那就是以自身业务为基础,属于跨领域的产业转型。但是,像“酱香拿铁”这样的联名模式转型却尝试得并不多。就后者而言,中医行业中的典型例子包括东阿阿胶与奈雪的茶合作推出阿胶奶茶、王老吉与好利来合作推出养生蛋糕、昆中药与温氏食品合作推出参苓鸡系列等。这些合作无疑成功地在年轻人中间建立了良好的形象。或许中药行业需要的不仅是技术和研究方面的创新,更需要打破保守思维,勇于在市场营销和生产等多个方面进行大胆尝试。联合合作可能不会直接增加行业的收入,但它能够改变品牌在公众心目中的印象,留下深刻的印象,可能会为企业开辟未来的新道路。箭在弦上,唯待监管跟上最终,尽管茅台的联名热搜可能为中药行业带来了突破传统界限的机会,但实际上,中药产品与消费品结合的安全性问题可能仍然存在一些限制。毕竟,消费品并非药品,因此如何对其进行监管一直是“中药联名”难以避免的难题。最近的"中医馆买酸梅汤"事件在抖音上变得热门。受到热点驱动,许多年轻女性前往中医馆购买酸梅汤。然而,药房提醒她们:"药物有一定的毒性,不能随便饮用,除非有医生开处方书。"从理论上来说,事实确实如此,医学界也已经有专业人士站出来证明,如果身体有湿气过重、舌苔厚、排便困难或胃酸过多等情况,不宜频繁饮用酸梅汤。但是要注意,酸梅汤并不只有中药店才有,大多数酸性食品都会加重胃酸过多的症状。专家强调,不宜经常饮用这种饮品,过度夸大这类产品或药品的副作用可能是不明智的,这可能只是为了追求热度而夸大其词。至于中药联名产品,只要符合监管机构规定的生产标准,联名就能有效地起到告知作用。或许,可以考虑提醒消费者东阿阿胶与奈雪的茶联合销售时需注意“药物可能有副作用”的教育,再在产品说明书上详细列出禁忌症,也可以考虑在奶茶店派驻一名执业医师,每购买一杯茶进行检查。这样一来,还有哪些便利处方药的意义呢?或者,也可以将所有药品都纳入处方药管理,这样减少一些麻烦。因此,监管部门可能不会对中药行业的跨界合作和联名合作提出太多困难。鼓励中药行业尝试各种创新方式也符合国家的战略需求,所以中药行业的未来是值得期待的。总之,中药行业希望能够出现更多与新时代发展相符的创新中药方式,这是中药行业发展的需求之一。同时,中药行业也需要更多的尝试者,勇于尝试,创造出更多属于中药行业自己的新产品和服务。就像咖啡行业有自己的拿铁一样,中药行业也希望能够有自己的独特产品。
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重大突破!一种靶向肿瘤细胞和免疫细胞的新型小分子免疫治疗药物有望改善癌症治疗效果

近年来,免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了重大突破。然而,仍有许多患者对现有的免疫疗法没有反应或产生了抗药性。但现在,一种名为ABBV-CLS-484的新型小分子候选药物的出现带来了希望,该药物同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞,有望改善患者对免疫疗法的反应。来自布罗德研究所、艾伯维公司和Calico生命科学公司的研究人员通过两种不同的机制,使肿瘤对免疫攻击更加敏感,并增强免疫细胞的活性,从而减缓肿瘤生长并提高小鼠的存活率。该研究结果发表在Nature期刊上,证明了该药物的潜力。该药物作用于PTPN2和PTPN1蛋白,这两种蛋白通常会关闭细胞感知免疫细胞的信号的能力。通过抑制这两种蛋白,ABBV-CLS-484能将免疫细胞转变为更有效的肿瘤细胞杀手,并使肿瘤细胞更容易受到攻击。同时,阻断PTPN2和PTPN1还有助于减少细胞衰竭,这是一种对某些癌症免疫疗法产生抵抗力的重要原因。与其他癌症免疫疗法相比,ABBV-CLS-484具有双重作用机制,同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞,这是其独特之处。这也解释了为何该药物在动物模型中表现如此出色,甚至可能无需与其他药物联合使用。目前,ABBV-CLS-484正在进行1期临床试验。研究团队希望通过进一步的临床研究验证该药物的安全性和有效性,以期将其应用于更广泛的患者群体,为癌症治疗带来新的曙光。该研究的结果是基于卓越的合作和创新,展示了学术界和工业界的最佳特点相结合的力量。研究人员对于这一发现感到非常兴奋,因为它为改善癌症免疫治疗提供了新的思路,并有望为患者带来更好的治疗效果。因此,ABBV-CLS-484的出现标志着对肿瘤免疫治疗领域的重大突破,为我们带来了新的希望和信心。我们对于这种新型小分子免疫治疗药物的进一步研究和临床应用充满期待,相信它将为癌症患者带来积极的影响。
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食管癌发生发展的机制及早期的诊断与治疗的研究进展

食管癌的发生发展是一个从炎症到侵袭性癌的多阶段过程。然而,这一过程非常复杂,迄今为止还很少有相关研究揭示这一过程。早期诊断和治疗EC是中国恶性肿瘤早期诊断和治疗项目的重点。如何以更低的成本和更高效的方式筛选电子商务值得探索。在此,专家就其发生发展机制、早期诊断和治疗等方面的最新进展作一综述。1 介绍2020年,食管癌(EC)患者增加60万,在所有癌症中排名第8;死亡人数增加54万,在所有癌症中排名第6;在中国,2020年EC的发病率增加了32万,排名第6位,死亡率增加了30万,排名第4位。近日,中国国家癌症中心(NCC)公布的2016年全国癌症发病率和死亡率统计数据显示,EC发病率在男性中排名第5,在女性中排名第8,死亡率在男性中排名第4,在女性中排名第6。因此,EC仍然是影响我国居民健康的主要恶性肿瘤。包括两种主要病理类型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC是最常见的亚型,占全世界EC病例的90%,发病率最高的是中国、中亚、东非和南非,而EAC主要发生在南美和欧洲。在中国,EC病例占世界EC病例的70%。目前尚不清楚EC是如何发生的。目前的研究表明,EC是一个多阶段的过程,从反复的炎症刺激到癌前病变,再到浸润性癌症。这一过程非常复杂,涉及食管上皮细胞和非上皮细胞在微环境中的细胞遗传学变化,其分子机制仍在探索中[5]。有研究表明,一些驱动基因的高频突变与EC的发生有关,如p53、p16、PTEN、RB1、ZNF750等。早期食管癌定义为仅累及粘膜而未怀疑有淋巴结转移的病变。早期诊断为EC的患者约占20%,病变切除后5年生存率约为85%。常用的白光内镜下Lugol's碘染色引导活检(WLE)或窄带成像(NBI)等诊断方法均能较好地诊断食管癌前病变和早期EC。然而,由于食管癌前病变及早期EC患者多无症状,内镜筛查费用高且痛苦,因此内镜筛查不适合大规模筛查,导致早期诊断率低,导致发病率和死亡率高。由于治疗费用高,手术创伤大,并发症多,中晚期EC患者的生活质量较差。而内镜下治疗早期EC,如内镜下粘膜切除(EMR)或内镜下粘膜剥离(ESD),不仅创伤小,生存时间长,而且能保留食管结构和功能,维持较高的生活质量。因此,早期诊断和治疗EC至关重要。传统上,食管癌前病变定义为不典型增生,分为轻、中、重度。近年来WHO对食道肿瘤的分级将食道癌前病变定义为上皮内瘤变/不典型增生,并根据浸润深度分为低分级和高分级。低级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的下1/2,而高级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的上1/2。侵袭整个上皮的肿瘤称为原位癌(CIS)。本文就食管癌前病变及早期EC的发病机制、生物标志物及诊断方法等方面的最新进展进行综述。2 食管癌前病变及早期EC发生机制研究进展从癌前病变到浸润性癌的进展是非常复杂的。随着测序技术的发展,研究者通过测序逐渐揭示了影响EC发生发展的一些关键基因和通路。詹其敏院士等通过对158例ESCC患者的基因组分析,发现有8个基因(TP53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、NFE2L2、ADAM29、FAM135B)发生了显著突变,其中从未报道与ESCC相关的FAM135B被证实可增强肿瘤细胞的恶性性。同时,ESCC的突变主要涉及Wnt、细胞周期、Notch、RTK-Ras和AKT通路。PSMD2、RARRES1、SRC、GSK3B和SGK3可能是潜在的新型治疗靶点。贺杰院士等通过对113例EC患者的外显子测序,发现99%的样本中与细胞周期和凋亡通路相关的基因发生突变,主要包括TP53、CCND1、CDKN2A、NFE2L2和RB1。组蛋白修饰相关基因突变频率也较高,包括KMT2D、KMT2C、KDM6A、EP300和CREBBP,其中EP300突变与预后不良相关。此外,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4或AJUBA和NOTCH1、NOTCH2或NOTCH3或FBXW7的突变分别导致Hippo和Notch通路的失调。虽然有研究发现了一些ESCC的肿瘤生物标志物,但用于诊断的新生物标志物仍然不足。最近的基因组研究,包括癌症基因组图谱(TCGA)项目,通过对临床组织样本进行全外显子组或全基因组测序,发现了ESCC中的许多基因组突变。林东鑫院士团队发现ALDH2 4q23位点的rs671和ADH1B 12q24位点的rs1229984两个功能性单核苷酸多态性(snp)与ESCC风险显著相关,并与饮酒和吸烟状态相互作用。他们进一步对全基因组进行了测序,确定了6个ESCC突变特征(E1-E6),其中E4与吸烟和饮酒状态显著相关。此外,具有ALDH2风险基因型(rs671-AG/-AA)的饮酒者中签名E4的频率显著高于无该风险基因型的饮酒者。这一风险基因型也明显高于不饮酒者和rs671-GG基因型的不饮酒者。AGH1B的分析结果与ALDH2相似。虽然这些研究从某些方面揭示了EC的发病机制,但它们只局限于侵袭期,而不是从癌前病变到侵袭性癌的过程,因此不能完全揭示EC发生发展的机制。既往研究表明,细胞微环境的慢性炎症是消化系统肿瘤的重要危险因素。慢性炎症诱导的活性氧和活性氮(Reactive oxygen and nitrogen species, RONS)可损伤重要的细胞成分(如DNA、蛋白质和脂质),从而导致恶性细胞转化。Lin等研究表明,食管黏膜组织学的恶性程度随着炎症程度的增加而增加。他们对包括正常上皮组织、单纯性增生组织、上皮内瘤变组织和EC组织在内的227个组织进行了全外显子和全基因组测序,揭示了正常粘膜组织到上皮内瘤变再到浸润性癌的变化过程。他们的研究表明,DNA的损伤状态和炎症程度与粘膜组织的异型性程度呈正相关。磷酸化H2AX (γH2AX)在上皮内瘤变组织中的阳性率明显高于正常组织和单纯增生组织。γ - h2ax在非炎症组织和炎症组织中的阳性率不同,γ - h2ax的表达随炎症程度和细胞异型程度的增加而增加。此外,他们发现基因组倍性的增加始于上皮内瘤变阶段,例如,68%的上皮内瘤变和55.6%的鳞状细胞癌样本中存在多倍体,但在单纯增生样本中没有。最后,他们还发现了几个在上皮内瘤变和鳞状细胞癌中常见的突变基因,如CDKN2A、ASCL3、FEV、CCND1、NFE2L2和SOX2。虽然上皮内瘤变和鳞状细胞癌在拷贝数变异(CNA)的大小上没有差异,但鳞状细胞癌的CNA状态明显增加。虽然鳞状细胞癌和上皮内瘤变有许多共同的遗传改变,但它们之间仍存在独特的突变,表明遗传异质性。仅仅研究基因组学是远远不够的,蛋白质组学的研究是对基因组学研究的补充。Zhang等对高级别上皮内瘤变和正常粘膜组织进行了蛋白质组学分析,比较了两组之间蛋白表达的差异。共鉴定4006个蛋白,与正常黏膜组织比较,差异表达236个蛋白,其中上调138个,下调98个。此外,已有研究证实18种蛋白在ESCC与正常组织之间存在差异表达。功能富集分析表明,这些差异表达蛋白富集于多种功能和信号通路,如肌动蛋白骨架调控、PPAR信号通路、泛素介导的蛋白水解等。尽管这些研究揭示了基因组改变在ESCC中的重要作用,但尚不清楚正常上皮细胞如何通过突变从癌前病变进展为浸润性癌症,因为这些研究大多基于横断面设计,而不是顺序进展或涉及较少的疾病阶段。此外,少数体细胞突变可能不足以启动EC的发生和发展,因为这种突变也发生在病理正常的人类食管组织中。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的复杂背景在肿瘤的发生发展中也起着重要作用。因此,阐明肿瘤发生过程中TME细胞的动态转录组变化对揭示ESCC的发生发展具有重要意义。单细胞转录组分析可以分析组织样本中复杂的细胞组成,破译细胞状态转变。然而,由于几乎不可能从患者身上获得这些病变,因此很难分析持续进展的肿瘤,因此必须在动物模型中寻找解决方案。化学致癌物4-硝基喹啉1-氧化物(4NQO)诱导小鼠ESCC发生的方式与人类ESCC的致瘤过程相似。因此,通过构建小鼠模型研究ESCC的发育过程有助于了解人类ESCC的发育过程。通过单细胞测序对模型小鼠ESCC各发展阶段进行分析,可以显示不同发育阶段食管上皮内各种细胞的状态,从而描绘食管鳞状细胞癌发展的全貌。研究表明,在ESCC的发展过程中,上皮细胞表现出6种不同的状态(EpiC 1-6),分别与分裂和增殖、解毒、细胞外致癌物质刺激反应和促炎反应、角化、上皮-间质转化和血管生成以及肿瘤侵袭和转移的控制有关。EpiC 1-3存在于不同阶段,但比例不同,说明这三种类型的细胞是食管上皮的基本组成部分,而EpiC 4和5存在于炎症和增殖阶段,而EpiC 6仅存在于侵袭性肿瘤。此外,这些细胞表现出两条变化途径,都是从EpiC 1开始,有的细胞从增殖性的EpiC 1向正常分化的EpiC 4转变,有的细胞从EpiC 2向EpiC 5发展,最后向恶性的EpiC 6发展。这些细胞亚型很好地证明了肿瘤发生过程中食管上皮细胞的动态转化。既往对人类食管基因组突变的研究表明,虽然正常人食管上皮外显子突变负担随着年龄的增长而增加,但未发生与癌症相关的病变,提示致癌物和免疫抑制因子引起的转录组改变可能在ESCC中发挥重要作用。一般来说,ESCC的发生是外部致癌刺激、炎症反应、基因突变和免疫抑制等因素共同作用的结果。3 EC早期诊断研究进展目前,早期发现、早期诊断和早期治疗是改善前列腺癌预后的最佳策略。如果早期发现并接受内镜或手术治疗,5年总生存率可大大提高至90%以上。但对于EC和癌前病变的筛查,内镜筛查价格高、效率低,不适合大规模筛查。目前在国内主要用于EC高发地区的筛查。因此,寻找有效的无创生物标志物进行筛查,降低筛查成本,提高早期诊断EC的效率和准确性,将有助于降低死亡率。4 筛选生物标志物的研究进展近年来,基于食道细胞学样本、血液样本、呼吸样本、口腔微生物组等开发了一些诊断EC的生物标志物,如p53抗体等血液抗体、循环肿瘤细胞、循环miRNAs和lncRNAs。此外,还有将活检与生物标志物(如DNA甲基化标志物、突变基因和snp)相结合的诊断方法。5 内镜筛查研究进展目前,内镜筛查仍是临床筛查和早期诊断的主要方法。内镜筛查的主要目的是发现无症状的癌前病变和早期癌性病变并将其切除,因此非常依赖于诊断的准确性。在一项多中心队列研究中,内镜诊断漏诊EC占所有病例的6.4%。因此,提高诊断和治疗的准确性是诊断和治疗的重点。窄带成像(NBI)可以检测到更多的发育不良区域,同时减少了所需的活检次数。为了更直观、准确地评估分期和组织病理类型,实现有针对性的活检甚至病理可视化,新的内镜成像技术不断涌现。图像增强内镜(IEE)在白光内镜的基础上提高了癌前病变和早期癌症的检出率,避免了不必要的活检。Lugol色内窥镜(LC)可以显示WLE下未见的癌前病变,并通过显示精确的边界使活检更加准确。I-scan技术也是一种数字比较方法,可以增强微小的粘膜结构和细微的颜色变化。与随机活检相比,i-scan引导下的活检诊断率更高(66%),准确率为96%,需要的活检较少[47,48]。人工智能(AI),尤其是深度学习,在医疗领域得到了广泛的应用。在了解内窥镜专家如何诊断和解释图像后,人工智能可以更好、更高效地完成工作。此外,人工智能在敏感性、特异性和准确性方面与临床专家没有显著差异,甚至优于一些初级或中级医生。未来,人工智能将在医学领域发挥越来越重要的作用。6 内镜治疗早期EC的进展内镜根除疗法(EET)是目前食管癌前病变及局限于粘膜及粘膜下层无区域淋巴结转移的早期食管癌的基本治疗方法。主要包括内镜下粘膜切除术(EMR)和内镜下粘膜下切除术(ESD)。EET可达到95% ~ 100%的5年生存率。射频消融(RFA)通常用于平坦或不可见病变的消融,以及内镜消融后残留的病变。出血、穿孔和食管狭窄是内镜治疗后常见的并发症。在切除部位小心地凝血暴露的血管可以减少迟发性出血的风险;夹子闭合、支架置入和内镜下缝合是治疗术中穿孔的有效方法。常见的狭窄治疗方法有自助充气球囊、预防性放置全覆盖自膨胀金属支架、可生物降解支架、口服类固醇、局部类固醇注射或局部类固醇凝胶应用(图1)。图1 早期EC的治疗策略7 早期EC的其他治疗进展虽然内镜治疗是食管癌前病变和早期EC的基础,但手术和放化疗也需要。根据日本食管癌学会(JES)编辑的食管癌实践指南2022,当诊断为pt1a -粘膜肌肉炎(MM)时,建议非周周病变患者接受内镜治疗,而全周病变患者建议接受手术(如果能耐受)或放化疗。对于经内镜治疗后诊断为粘膜下(SM)的患者,还应考虑进行手术或放化疗等附加治疗。病变长度> 5cm者建议行手术治疗。当患者不能或不愿接受手术时,建议采用化疗、放疗或放化疗(图1)。8 结论为了提高EC患者的治疗效果,提高患者的生活质量,对EC高危人群的筛查和早期诊断和治疗是非常重要的,这应该是预防和治疗恶性肿瘤的重点之一。虽然对EC发病机制的研究正在逐步深入,但从基因组-转录组-蛋白质组中发现的证据仍然不足,尚未发现有效的肿瘤生物标志物,可用于大规模人群的初步筛查。因此,我们还需要继续研究和探索EC的发生发展机制,筛选生物标志物的发现和利用,以及早期诊断和治疗。参考资料:Holistic Integrative OncologyRecent advances in the mechanisms of development and the early diagnosis and treatment of esophageal cancer
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重庆医科大学发现有望治疗肝细胞癌的新方法

自20世纪70年代以来,高果糖玉米糖浆(HFCS)的产量大幅提升,并广泛应用于食品和饮料中,导致每天人们摄入果糖的量大幅增加。高果糖饮食与多种生活方式相关的疾病的发病率不断上升,包括2型糖尿病、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、心血管疾病和癌症。根据流行病学研究发现,每天摄入果糖与患肝癌(HCC)的风险呈正相关。有证据表明,在小鼠模型中,高果糖摄入会促进HCC的发生和发展。高水平的果糖摄入会使肠道屏障恶化,导致内毒素进入血液,引发炎症依赖的新生脂肪形成(DNL),从而促进与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的HCC。然而,添加果糖可以直接诱导细胞凋亡,并明显减缓小鼠和人类HCC细胞的增殖。HCC中果糖代谢关键酶,如酮己糖激酶(KHK)和醛缩酶B(ALDOB),明显下调,与不良预后呈负相关。这表明HCC中典型果糖代谢降低。因此,果糖在HCC发展中的潜在机制尚不清楚,需要进一步研究。近日,一群来自重庆医科大学的研究人员在CellMetab.杂志上发表了一篇题为“High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate”的文章,研究结果显示高果糖饮食中的微生物乙酸盐可以增强O-GlcNA酰化作用,从而推动了肝细胞性癌的发展。研究认为,通过针对OGT或GLUL靶向O-GlcNA酰化,可能能成为一种非常有潜力的肝细胞性癌治疗方法。最新的研究已经成功解决了果糖在各种癌症中的促进肿瘤发展的问题。人们对高果糖对肝细胞癌(HCC)的影响和发病机制还不太清楚。因此,研究者们使用了自发和化学诱导的HCC小鼠模型来研究果糖摄入对野生型C57BL/6小鼠的HCC发展的影响。研究结果显示,高果糖摄入会导致尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺(UDP-GlcNAc)和O-GlcNAcylation水平的升高,这有助于HCC的发展。非定向代谢组学和稳定同位素示踪的研究表明,在果糖治疗下,微生物群所产生的乙酸盐会增加谷氨酰胺和UDP-GlcNAc的水平,并增强肝癌细胞中蛋白质O-GlcNAcylation的水平。关于O-GlcNAcylation的整体分析显示,高水平的真核细胞延伸因子1A1的O-GlcNAcylation会促进细胞增殖和肿瘤生长。而通过针对谷氨酸氨连接酶或O-连接的N-乙酰葡糖胺转移酶(OGT),可以显著抑制这种效应。高膳食果糖通过微生物群衍生的乙酸盐增强O-GlcNA酰化作用促进肝细胞癌进展总之,通过增强UDP-GlcNAc的生物合成和O-GlcNAcylation,膳食中的果糖衍生乙酸盐促进了肿瘤细胞的增殖和肝细胞癌的进展。当果糖摄入过量时,代谢的可塑性使肝细胞癌细胞能够利用其他碳源进行翻译后修饰和促进肿瘤生长。这项研究不仅揭示了通过微生物产生的乙酸盐诱导肝细胞癌进展的详细机制,还揭示了O-GlcNAcylation在饮食不平衡中的重要作用,并为肝细胞癌的治疗提供了新的抗代谢策略。
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兆科眼科公布顶线结果!NVK002治疗儿童近视加深的临床试验取得突破

近日,兆科眼科公布了其核心产品之一NVK002为期一年的第III期临床试验小型CHAMP的顶线结果。这项研究表明,NVK002作为治疗儿童近视加深的潜在疗法具有强健的安全性和有效性,并与Vyluma进行的全球III期CHAMP研究的趋势相一致。小型CHAMP临床试验是一项重要的研究,目的是评估NVK002在减缓中国儿童和青少年近视加深方面的有效性和安全性。通过多中心的合作,共有526名儿童和青少年参与了这项研究,并选择了复旦大学附属眼耳鼻喉科医院和中山大学中山眼科中心作为牵头研究机构。研究结果显示,与安慰剂相比,0.01%和0.02%浓度的NVK002在减缓儿童和青少年近视加深方面表现出了统计学和临床意义上的显著差异,并且表现出良好的耐受性和安全性。NVK002作为一种新型口服眼部溶液,是兆科眼科的核心产品之一。它采用了专利配方,成功解决了低浓度阿托品的不稳性问题,并且不含防腐剂。NVK002的临床开发旨在控制儿童和青少年近视加深的进程,为这一群体提供更好的治疗选择。这项突破性的研究结果使得NVK002成为全球治疗近视加深的先进候选药物之一,涵盖了3至17岁的儿童和青少年范围。兆科眼科计划与监管机构进一步沟通,推进NVK002在中国的新药申请进程。通过这一突破性的研究,兆科眼科为防治儿童近视加深做出了重要贡献,并为儿童和青少年提供了希望和更好的视力保护。
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惊爆!今年支原体感染潮?专家揭秘真相,看医生回答了什么

近日,网传肺炎支原体感染病毒一般3到5年迎来一个高峰的观点引起了社会的广泛讨论。然而,对此上海交通大学医学院儿科主治医师刘茂松表示,肺炎支原体感染并没有季节性,全年都有可能感染。肺炎支原体感染病毒在你免疫力降低的时候就会乘虚而入。虽然最近几个月门急诊量明显上升,但仅为去年同期的一半左右。这主要是因为开学季后人员相对集中,碰上了流感等病毒的同时,多重因素导致了近期门急诊及发热门诊的就诊高峰。病毒在不断变异,一般会出现5年一个小流行和10年一个大流行的情况,但并非绝对如此。每年季节变换的时候,小孩、老人和免疫力低下的人群更容易出现身体不适。目前来看,虽然暂时还无法确定今年是否会迎来高峰,但并未达到峰值出现的最繁忙程度。那么,热搜的“支原体肺炎”究竟是什么呢?近期,我国支原体肺炎发病有所上升,尤其在广东、福建等南方地区,与去年同期相比上升明显。12日,“支原体肺炎”登上了热搜,那么它到底是什么?哪些孩子更容易感染?该如何治疗?据了解,支原体肺炎是由肺炎支原体引起的一种急性肺部感染性疾病,人群对肺炎支原体普遍易感,但好发于5岁以上的儿童和青少年。对肺炎支原体进行75%酒精和含氯消毒剂(如84消毒液)的消毒,可以有效杀灭病原体。刘茂松主治医师表示:“支原体肺炎已经成为近年来儿童呼吸道常见疾病,但今年与往年有所不同的是,往年肺炎支原体感染多发生于秋冬季,而今年则提前来袭。支原体是一种微生物,既不是细菌也不是病毒。引起肺炎的病原体一般都具备季节发病的特点,支原体肺炎近两年在我国一些区域流行,少数家庭或班级中甚至出现了聚集发病情况,但它并不属于传染病,不会像新冠病毒那样传播。专家介绍,今年与往年相比,我国的支原体肺炎呈现出低龄化的特点,一些3岁以下的儿童也会发病,所以一旦出现相关症状,应及时就诊。那么,支原体感染如何传播?有哪些症状?支原体感染主要通过直接接触和飞沫传播。专家指出,支原体感染的症状一般与大多数呼吸道疾病类似,包括咳嗽、发热等。一些严重的孩子可能会引发支原体肺炎,如果出现这些症状,就要引起警惕。国家呼吸疾病临床研究中心(儿童)副主任赵顺英表示,今年是支原体的流行季节,孩子发烧或出现咳嗽,尤其是剧烈的干咳,很可能是支原体感染。专家特别提醒低龄儿童的家长们,一旦孩子出现支原体肺炎感染症状,虽然发烧可能并不严重,但如果出现喘息或呼吸困难,或者在锁骨位置出现凹陷,“也就是孩子吸气时锁骨位置凹陷或鼻子吸气时出现鼻塞,就应该及时带孩子到医院就诊。”那么,今年为什么支原体传染严重呢?专家介绍,今年是支原体的流行季节,每3至7年会发生一次地区性流行。今年肺炎支原体感染增多的原因是孩子们的免疫系统的抗体已经消失,使得肺炎支原体更容易感染到他们,从而引发呼吸道疾病。此外,新冠病毒感染后人体免疫以及气道内环境都受到了一定的影响;过去三年,大家习惯佩戴口罩,减少了许多呼吸道疾病的传播,但也导致了人体免疫力下降。这些因素都可能增加支原体肺炎的发病风险。那么,如何治疗和预防呢?专家介绍,今年我国已经制定了儿童支原体肺炎的相关诊疗指南。在治疗方面,青霉素、头孢类抗生素对支原体肺炎的治疗无效,所以需要进行有针对性的治疗。大环内酯类抗菌药物如罗红霉素、阿奇霉素,目前是支原体肺炎的首选治疗药物。一旦出现发热伴有剧烈咳嗽等症状,应该及时就诊,尽快查明病因,规范治疗,切忌自行盲目用药。在日常防护上,要注意减少聚集、保持勤洗手等良好的卫生习惯。目前,还没有针对支原体肺炎的疫苗可以进行预防。专家建议如下:注意室内通风,尽量避免到人群密集和通风不良的公共场所,如果必须去的话就要戴好口罩。咳嗽或打喷嚏时,要用纸巾掩住口鼻。要保持良好的手卫生,经常使用肥皂、洗手液在流动水下洗手。学校、幼儿园等场所要注意通风消毒,避免出现聚集性感染。随着社会的关注度增加,大家应该了解更多关于这种疾病的信息,并采取适当的预防措施保护自己和孩子的健康。
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肝癌靶向药都有哪些?如何进行选择

肝癌是全球范围内最常见的癌症之一,而且往往在较晚的阶段才被发现,这导致了治疗的挑战性。然而,随着科学技术的不断进步,肝癌的靶向治疗逐渐成为一种重要的治疗方式。靶向药物通过抑制特定的分子和信号通路,针对癌细胞的特定变异提供治疗效果。那么,肝癌靶向药都有哪些?又如何进行选择呢?在肝癌的靶向治疗中,有几个重要的靶点和药物:1. 表皮生长因子受体(EGFR):EGFR在肝癌中的异常激活与肿瘤的增殖、侵袭和转移有关。一些针对EGFR的靶向药物,例如埃洛替尼(Erlotinib)和西妥昔单抗(Cetuximab),可以选择性地抑制肿瘤细胞的生长和扩散。2. 血管内皮生长因子受体(VEGFR):血管生成是肿瘤生长和转移的重要过程,VEGFR在这个过程中发挥关键作用。多吉美酮(Sorafenib)和雷帕替尼(Regorafenib)是在肝癌治疗中使用的抑制VEGFR的靶向药物,通过阻断肿瘤新生血管的形成,抑制肿瘤的生长和扩散。3. 细胞周期调节蛋白激酶(CDK):CDK在癌细胞的增殖过程中起着重要作用。利妥昔单抗(Lenvatinib)是一种靶向多种CDK的抑制剂,被广泛应用于治疗肝癌。选择适合的肝癌靶向药物需要考虑患者的个体特征和肿瘤的分子特征。以下是一些选择靶向药物的常见依据:1. 分子标志物检测:对肝癌标本进行分子标志物的检测,例如EGFR的突变状态或表达水平,可以帮助医生确定患者是否适合使用特定的靶向药物。2. 药物的临床试验结果:了解不同药物在治疗肝癌方面的临床试验结果是选择合适靶向药物的重要参考依据。关注药物的疗效和安全性数据,以及对特定亚型肝癌的疗效。3. 患者的整体状态:考虑患者的年龄、肝功能、合并疾病等因素。一些靶向药物可能对特定患者群体有限制,因此需在医生的指导下进行合理选择。4. 个体化治疗:靶向药物的选择应基于个体化的治疗方案,结合患者的具体情况和临床经验进行决策。肝癌靶向药物的发展为肝癌患者带来了新的治疗选择。然而,在使用靶向药物治疗肝癌之前,患者应咨询专业医生,进行全面评估,并根据患者的具体情况和肿瘤特征进行个性化治疗方案的制定。总之,肝癌靶向药物的选择需要综合考虑患者的个体特征和肿瘤的分子特征。通过分子标志物检测、药物的临床试验结果、患者整体状态和个体化的治疗方案,医生可以为患者选择最合适的肝癌靶向药物,提供更为有效的治疗方案。
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武田Adzynma获FDA批准,全球首款酶替代疗法问世

近日,武田官网发布消息宣布FDA已经批准了武田的创新酶替代疗法Adzynma(TAK-755)用于治疗成人和儿童先天性血栓性血小板减少性紫癜(cTTP)。据武田的新闻稿所述,Adzynma是目前唯一获得FDA批准的重组ADAMTS13蛋白。一、关于AdzynmaAdzynma(ADAMTS13,recombinant-krhn)是一种重组的金属蛋白酶,其中包含血小板反应蛋白1型重复序列。ADAMTS13缺失会导致血管性血友病因子(VWF)聚集在血液中形成血栓,进而引发血小板减少性紫癜(TTP)。Adzynma能够替代缺失或功能异常的ADAMTS13酶,起到预防和治疗的作用。cTTP是一种罕见的慢性凝血障碍疾病,其病发机制是由于ADAMTS13酶缺失,导致VWF多聚体在血液中堆积。cTTP可分为急性和慢性两种形式,若急性TTP患者未接受治疗,则其死亡率超过90%。Adzynma此前被FDA授予孤儿药资格(ODD)和快速通道资格。此外,Adzynma还荣获了EMA和厚生劳动省的孤儿药资格称号,用于治疗TTP。此次获批基于cTTP的第一次随机、对照、开放标签试验的结果支持,在接受Adzynma预防性治疗的患者中,没有发生急性TTP事件(n=37),而接受血浆治疗的患者中有一例出现急性TTP事件(n=38)。与基于血浆的疗法相比,Adzynma显示出了良好的安全性。武田在罕见病领域的贡献一直备受瞩目。Adzynma能够成功上市,得益于公司与FDA之间紧密的合作,以及药物获得优先审查、快速通道和孤儿药的身份。在新药领域,武田取得了Adzynma的突破性进展。然而,总体来看,回顾上半年的表现后,武田仍需要更多新药的推动力来带动下半年的营收。二、2023H1业绩不及预期,砍4条管线降本增效近日,武田公布了2023年上半年财报,总销售额达到21017亿日元(约合138.7亿美元),同比增长了6.4%。这一增长主要受益于新上市产品。然而,营业利润却下降了53.2%,约为1192亿日元(约合7.9亿美元)。武田的主要收入来源包括五大板块:消化道、罕见病、血浆制品、精神疾病和抗肿瘤。其中,消化道产品管线是最主要的收入来源,在2023年上半年实现了5969亿日元的收入,同比增长了9.2%。支柱产品维多珠单抗(Entyvio)在第二季度的单品销售额达到了3917亿日元(25.9亿美元),同比增长了13%,Entyvio成为了武田收入增长的关键驱动力。根据财报公告,由于多种无法预测的原因,导致公司的净亏损增幅扩大。对此,武田公司不得不下调全年净利润预期高达71%,同时宣布削减4条研发管线。Exkivity(厄希替非):肺癌治疗药物Exkivity的一项III期临床试验(EXCLAIM-2),用于一线治疗晚期非小细胞肺癌,因未能取得疗效而被终止。武田药品与美国食品药品监督管理局商议后决定,在美国市场停止销售Exkivity。TAK-920/DNL-919:武田及其合作伙伴Denali宣布,因在最高剂量下出现了"中度、可逆的血液学效应",他们决定终止对阿尔茨海默氏症(AD)候选药物DNL-919的开发。TAK-611:一种候选药物,用于酶替代疗法,但在治疗第二期异染性脑白质营养不良(MLD)试验中未达到主要和次要终点。TAK-105:基于缺乏数据支撑其进一步发展的原因,治疗恶心和呕吐的候选药物TAK-105将自第一阶段开发中退出。此前,武田终止了12个研发项目,并且放弃了AAV基因治疗管线。Adzynma的批准对于患有cTTP的病人及其家庭来说是一个巨大的喜讯,不仅为治疗罕见病开辟了新的途径,也给了长时期处于增长疲软的武田而言,更是一剂安慰剂。此外,武田制药的首席执行官ChristopheWeber在最近的电话会议上向投资者表示,预计在2024年或2025年武田将恢复增长。
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