中山大学徐瑞华及澳门大学张海燕共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“Dynamic single-cell mapping unveils Epstein-Barr virus-imprinted T-cell exhaustion and on-treatment response”的研究论文。
该研究利用纵向的scRNA-seq和配对的scTCR/BCR-seq技术对EBV(+)GC免疫治疗的动态肿瘤免疫环境进行了详细的表征。EBV(+)GC表现出炎症免疫特征，T细胞和B细胞的浸润增加。免疫治疗可以引发效应T细胞的克隆复活和重新激活，这一过程决定了治疗的反应。通常，具有抗原特异性的ISG-15+CD8+T细胞在EBV(+)GC患者中富集，这代表了一种短暂的耗竭状态。
重要的是，我们可以通过检测基线肿瘤中的ISG-15+CD8+T细胞来预测胃癌患者对免疫治疗的反应。研究发现，在治疗后，先前存在的ISG-15+CD8+T细胞可以重新出现，并且具有表达CXCL13的效应型群落，在对EBV阳性肿瘤做出反应时起到重要作用。然而，由于LAG-3的滞留作用，ISG-15+CD8+T细胞在对EBV阴性肿瘤的应答中可能会进入终末衰竭状态。因此，针对LAG-3的治疗可以有效地减轻难治性EBV阳性胃癌患者的肿瘤负担。
胃癌（GC）仍然是导致癌症相关死亡的主要原因，在全球范围内，特别是在东亚地区具有很高的发病率。在过去的十年中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入带来了癌症治疗方法的重大变革。然而，仅约有10%的胃癌（GC）患者对PD-1/PD-L1通路阻断作为单一疗法显示出临床有效性。对于未接受治疗的晚期胃癌（GC）患者来说，加入抗PD-1/PD-L1抗体的化疗与单独进行化疗相比，显示出更好的疗效。因此，建议将该组合作为胃癌患者的一线治疗的新标准。尽管有这些有希望的临床进展，但只有少数胃癌患者可能从免疫治疗中获得持久的益处。因此，迫切需要确定预测临床反应的生物标志物。在这方面，EBV阳性目前正在进行评估，似乎有希望。
EBV(+)GC是TCGA研究网络发现的一个独特亚群。Panda等人于2018年报告了一例难治性EBV(+)GC病例，在接受抗PD-L1治疗后获得了部分缓解(PR)。另一项研究表明，在接受PD-1抑制剂治疗的EBV阳性胃癌患者中，客观缓解率(ORR)为100%。越来越多的数据表明，EBV(+)GC对PD-1抑制剂的ORR约为25%，高于EBV(-)GC。虽然我们已经在了解EBV(+)GC的临床特征方面取得了重大进展，但病毒-宿主免疫相互作用及其独特特征的重要问题仍需进一步探究。最近的一项研究表明，EB病毒感染可能会引发T细胞对异常抗原的反应。现有的对病原体的免疫可能会影响身体对药物的反应，例如引发过敏反应。为了理解EBV(+)GC对免疫治疗的超敏反应，理解所涉及的特异性免疫反应至关重要。
机理模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
最近在肿瘤微环境研究中，单细胞RNA测序(scRNAseq)的应用为浸润肿瘤的免疫细胞提供了重要的信息。此外，对浸润T/B细胞的TCR/BCR克隆型进行准确分析，增进了我们对适应性免疫反应的理解，也为确定潜在的治疗靶点提供了宝贵的线索。在这项研究中，作者利用scRNA-seq和单细胞TCR/BCR测序技术，对EBV(+)和EBV(-)GC患者在免疫治疗前后的肿瘤免疫环境进行了详细的描述和分析。通过研究耐药和敏感的潜在机制，我们可以发现对治疗有良好反应的特定免疫细胞亚型。该研究展示了EBV压印在GC中的治疗T细胞免疫的独特意义，为精确免疫治疗的合理规划提供了参考。
