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药剂科赵荣生教授团队药师宋再伟应邀参加国际治疗药物监测与临床毒学会全球大会并作大报告

发布时间:2023-10-04 15:45:54 1007次浏览

国际治疗药物监测与临床毒理学会(InternationalAssociationofTherapeuticDrugMonitoringandClinicalToxicology,简称IATDMCT)第21届全球大会于2023年9月24日至9月27日在挪威奥斯陆成功举办。此次大会汇聚了来自世界各地从事治疗药物监测相关工作的学者和医疗专业人士,旨在促进、更新并提升治疗药物监测与临床毒理学的科学研究和临床实践。

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在中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会的组织与支持下,北京大学第三医院的赵荣生教授团队邀请了主管药师宋再伟参加了一次大会,与国际同行进行了深入交流。宋再伟主管药师进行了名为“抗肿瘤领域的治疗药物监测指南:研究现状及推进策略”的主题报告,报告的通讯作者是赵荣生。该研究对抗肿瘤药物治疗药物监测指南的最新进展进行了系统回顾,在对方法学和报告学质量进行评价的基础上,全面分析了相关指南,并提出了促进抗肿瘤领域治疗药物监测指南发展的策略。

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北京大学第三医院的赵荣生教授团队已多次受邀参加IATDMCT全球大会,进行学术交流。在2017年的第15届大会上,赵荣生教授做了题为“中国治疗药物监测研究进展”的主题报告。2021年,宋再伟主管药师在第19届大会上展示了壁报,并进行了“中国大剂量甲氨蝶呤循证用药指南”的交流,此指南是中国药理学学会治疗药物监测分会的依据(通讯作者为赵荣生)。2022年,宋再伟主管药师又在第20届大会上做了题为“来那度胺的治疗药物监测”的报告。

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这是一份关于“暴露-安全性”的观察性研究的报告,由赵荣生和景红梅担任通讯作者。国际抗生物药物与临床毒理学治疗协会(IATDMCT)于1990年成立,是全球唯一专注推动治疗药物监测和临床毒理学相关学科发展的国际组织。该组织的成员来自70多个国家,包括临床医学、药学和检验学等多个学科的专家。

北京大学治疗药物监测与临床毒理中心(TDMCT中心)下属的北医三院药剂科致力于整合治疗药物监测相关的药学服务与科学研究。他们在制定、评估和实施治疗药物监测相关的循证用药指南方面取得了丰硕的研究成果。此外,药剂科也非常重视人才培养,并积极开展国际交流,以提升学科的影响力并推动学科的发展。


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新型生物反应器速产CAR-T细胞,助力癌症治疗新突破

免疫疗法是一种具有巨大潜力的治疗方法,它利用人体自身的免疫反应来有针对性地攻击癌细胞。一种新的工具,可迅速培养毁灭癌症的免疫细胞,可能有助于提高免疫疗法的可行性。在一项最新的研究中,来自美国华盛顿州立大学的研究人员成功开发出了一种迷你冰箱大小的生物反应器。这个生物反应器能够以极高的速度制造一种名为T细胞的免疫细胞,其生长速度是现有技术的95%,比现有技术快了大约30%。研究人员主要利用来自牛的T细胞开展了这项技术的研发,并预计这一技术在人类细胞上也会发挥类似的作用。有关研究结果已经近期在《Biotechnology Progress》期刊上发表了一篇题为“Development of a centrifugal bioreactor for rapid expansion of CD8 cytotoxic T cells for use in cancer immunotherapy”的论文。2022年,有超过1400种利用T细胞的治疗方法正在研发中,其中有7种已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多种癌症。然而,由于培养T细胞需要时间和成本,这种被称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)的免疫疗法的应用受到了一定的限制。对于癌症患者来说,每次治疗需要输注多达2.5亿个CAR-T细胞。华盛顿州立大学博士后研究员Kitana Kaiphanliam指出,免疫疗法的需求日益增长,但制造方面存在不足,有待填补。总之,需要进行升级以满足更多人的使用需求。这一生物反应器利用离心力作用于正在生长的T细胞,同时将这些T细胞悬浮在密集的云层中,并持续浸泡在向内流动的富含营养物的介质中。这个原型是在华盛顿州立大学化学工程教授Bernie Van Wie领导下进行的四十年离心生物反应器设计研究的结果。最新的原型被放置在一个无菌柜子中。Kaiphanliam解释道:“它类似于一个生物安全柜,可以在没有洁净生产设施或者难以获取洁净生产设施的情况下使用。这将有助于让基于细胞的疗法更普及。”这些作家正在致力于改进生物反应器。他们打算增加多个反应室,以期望在三天之内能够生产出足够的T细胞,进行三次治疗。此外,他们还计划开始测试人类T细胞的应用。Kaiphanliam表示,“我意识到这种生物反应器在基于细胞的治疗和这些治疗的生产方面具有巨大潜力,我不希望它仅停留在学术实验室中。我真地希望拥有有助于生产的新技术能减少这些救命疗法的资金障碍。”
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免疫化疗重塑EB病毒胃癌免疫环境,动态研究展望

中山大学徐瑞华及澳门大学张海燕共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=39)在线发表题为“Dynamic single-cell mapping unveils Epstein-Barr virus-imprinted T-cell exhaustion and on-treatment response”的研究论文。该研究利用纵向的scRNA-seq和配对的scTCR/BCR-seq技术对EBV(+)GC免疫治疗的动态肿瘤免疫环境进行了详细的表征。EBV(+)GC表现出炎症免疫特征,T细胞和B细胞的浸润增加。免疫治疗可以引发效应T细胞的克隆复活和重新激活,这一过程决定了治疗的反应。通常,具有抗原特异性的ISG-15+CD8+T细胞在EBV(+)GC患者中富集,这代表了一种短暂的耗竭状态。重要的是,我们可以通过检测基线肿瘤中的ISG-15+CD8+T细胞来预测胃癌患者对免疫治疗的反应。研究发现,在治疗后,先前存在的ISG-15+CD8+T细胞可以重新出现,并且具有表达CXCL13的效应型群落,在对EBV阳性肿瘤做出反应时起到重要作用。然而,由于LAG-3的滞留作用,ISG-15+CD8+T细胞在对EBV阴性肿瘤的应答中可能会进入终末衰竭状态。因此,针对LAG-3的治疗可以有效地减轻难治性EBV阳性胃癌患者的肿瘤负担。胃癌(GC)仍然是导致癌症相关死亡的主要原因,在全球范围内,特别是在东亚地区具有很高的发病率。在过去的十年中,免疫检查点抑制剂(ICIs)的引入带来了癌症治疗方法的重大变革。然而,仅约有10%的胃癌(GC)患者对PD-1/PD-L1通路阻断作为单一疗法显示出临床有效性。对于未接受治疗的晚期胃癌(GC)患者来说,加入抗PD-1/PD-L1抗体的化疗与单独进行化疗相比,显示出更好的疗效。因此,建议将该组合作为胃癌患者的一线治疗的新标准。尽管有这些有希望的临床进展,但只有少数胃癌患者可能从免疫治疗中获得持久的益处。因此,迫切需要确定预测临床反应的生物标志物。在这方面,EBV阳性目前正在进行评估,似乎有希望。EBV(+)GC是TCGA研究网络发现的一个独特亚群。Panda等人于2018年报告了一例难治性EBV(+)GC病例,在接受抗PD-L1治疗后获得了部分缓解(PR)。另一项研究表明,在接受PD-1抑制剂治疗的EBV阳性胃癌患者中,客观缓解率(ORR)为100%。越来越多的数据表明,EBV(+)GC对PD-1抑制剂的ORR约为25%,高于EBV(-)GC。虽然我们已经在了解EBV(+)GC的临床特征方面取得了重大进展,但病毒-宿主免疫相互作用及其独特特征的重要问题仍需进一步探究。最近的一项研究表明,EB病毒感染可能会引发T细胞对异常抗原的反应。现有的对病原体的免疫可能会影响身体对药物的反应,例如引发过敏反应。为了理解EBV(+)GC对免疫治疗的超敏反应,理解所涉及的特异性免疫反应至关重要。机理模式图(图源自Signal Transduction and Targeted Therapy )最近在肿瘤微环境研究中,单细胞RNA测序(scRNAseq)的应用为浸润肿瘤的免疫细胞提供了重要的信息。此外,对浸润T/B细胞的TCR/BCR克隆型进行准确分析,增进了我们对适应性免疫反应的理解,也为确定潜在的治疗靶点提供了宝贵的线索。在这项研究中,作者利用scRNA-seq和单细胞TCR/BCR测序技术,对EBV(+)和EBV(-)GC患者在免疫治疗前后的肿瘤免疫环境进行了详细的描述和分析。通过研究耐药和敏感的潜在机制,我们可以发现对治疗有良好反应的特定免疫细胞亚型。该研究展示了EBV压印在GC中的治疗T细胞免疫的独特意义,为精确免疫治疗的合理规划提供了参考。
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注意!经常吃这些美味的食物会增加患抑郁的风险!

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心血管疾病患者癌症风险显著增加,并存在复杂的共同机制

最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,尤其是动脉粥样硬化性心血管病患者,其癌症风险增加了20%。这一研究结果提示心血管病和癌症之间存在更复杂的共同病理生理机制。进一步分析发现,动脉粥样硬化性心血管病患者的风险较其他心血管病患者更高。炎症、代谢适应等生物过程可能是心血管病和癌症相关的关键因素。因此,针对心血管病患者进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要,且早期筛查可能有利于早发性心血管病患者的治疗和预防。然而,目前的研究结果仍存在一定的局限性,需要进一步深入研究。下面让我们一起来看一看相关研究分析。癌症是全球居民死亡的首要原因,而且癌症和心血管疾病常常同时存在。以前的研究已经证实,心血管疾病和癌症有共同的危险因素,此外,这两种疾病还可能有更复杂的共同病理生理机制。动物研究显示,心血管疾病会加速癌症的发展。一项最近在JACC子刊上发布的研究分析了超过2700万人的数据,结果显示心血管病患者患癌症的风险明显上升。特别是对于患有动脉粥样硬化性心血管病的患者来说,他们患癌症的风险增加了20%。对2720万居民进行了研究分析,他们中的一部分患有心血管疾病,另一部分并未患病。这些居民的平均年龄为43.3岁,其中女性占55.7%。研究的中位随访时间为33个月。根据数据显示,心血管病患者相较于没有心血管病的居民,更容易患上癌症。尤其是患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,其癌症患病率更高(见图1)。图1 癌症累积发病率患有动脉粥样硬化性心血管病的人与没有心血管病的居民相比,患癌症的风险分别增加20%和8%。与其他心血管病患者相比,动脉粥样硬化性心血管病患者患癌症的风险增加11%。经进一步分析发现,即使校正了吸烟状况、体重指数和心衰对结果的影响,动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,仍然存在显著增加的患癌症的风险。特别是动脉粥样硬化性心血管病患者的患癌风险仍然高于其他心血管病患者。通过对癌症亚型进行分析,研究发现,动脉粥样硬化性心血管病患者患肺癌、膀胱癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和肾癌以及淋巴瘤、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险明显高于其他心血管病患者。需要注意的是,患有动脉粥样硬化性心血管病的人患乳腺癌、卵巢癌和子宫癌的风险较低。动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,他们患有膀胱癌、结肠癌、肺癌、淋巴癌、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险分别增加了58%、53%、43%、42%、40%、42%。研究人员分析发现,心血管疾病和癌症之间存在着关联,这种关联是通过一些共同的生物过程来介导的,例如炎症和代谢适应。这种关联与传统的共同危险因素是独立的。一项全基因组关联研究指出,动脉粥样硬化的遗传变异与一个广为人知的癌症基因位点9p21有关,而不是与调节传统心血管危险因素的基因有关。炎症和免疫细胞激活也与这个问题有关。根据CANTOS研究,使用抗白细胞介素-1β抗体可以减少心血管疾病的发生率,同时也能降低肺癌和其他癌症的死亡率。最新研究发现,使用针对淋巴瘤患者的巨噬细胞检查点抑制剂以重新激活抗癌免疫监测机制,还能够降低血管炎症。此外,克隆性造血诱发的不确定性突变(CHIP)过程也与冠状动脉疾病相关。虽然目前对于CHIP突变与心脏病之间确切的分子机制尚不清楚,但人们普遍认为炎症小体激活在这个过程中起着核心作用。同期评论指出,该研究强调了心血管疾病和癌症之间的互动,从共同的危险因素、病理生理机制和流行病学角度探讨了两种疾病。在新诊断的癌症患者中,心血管疾病的患病率很高,约在17%到43%之间。这两种疾病都有共同的风险因素,如年龄增长、吸烟、糖尿病、肥胖和环境暴露等(见图2)。炎症和氧化应激等病理生理机制是这两种疾病的共同机制。图2 癌症与心血管病的共同危险因素、双向关系及治疗相互作用这项述评还指出,针对患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,有必要特别进行肺癌和结肠癌的筛查。对于没有吸烟史的患有早发性心血管病的患者来说,早期筛查可能是有价值的。这是因为研究中心发现,血管病患者罹患癌症的高发病率与烟草暴露无关。需要进一步研究可能存在的早发心血管疾病与45岁以下癌症风险之间潜在的联系。目前的研究已经确认了肥胖、血脂异常和缺乏运动对早期结肠癌的风险影响。但述评指出,尽管这项研究还揭示了一个重要问题,但数据也存在一些明显的限制。例如,它没有考虑到身体活动、环境和社会经济因素的影响。总而言之,心血管病和癌症是两种常见的严重疾病,它们之间存在着复杂的相互关系。最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,并且动脉粥样硬化性心血管病患者的癌症风险更高。这一发现为心血管病和癌症之间的共同病理生理机制提供了新的线索,炎症和代谢适应等生物过程可能起到关键的作用。在临床实践中,重点关注动脉粥样硬化性心血管病患者,并进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要。此外,早期筛查可能对于早发性心血管病患者的治疗和预防具有积极的意义。虽然这项研究结果还存在一定的局限性,但它提供了我们进一步研究心血管病和癌症之间关系的新的方向。我们需要更多的研究来深入了解这两种疾病之间的联系,并为疾病的预防和治疗提供更有效的方法。
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研究发现能驱动胰腺癌扩散的变形虫样细胞或为新型靶向疗法提供新途径

胰腺导管腺癌(PDAC)会导致较高的转移倾向和免疫抑制微环境,患者的预后较差。最近,在国际杂志ScienceAdvances上发表了一篇研究报告,题为“CD73 controls Myosin II driven invasion, metastasis, and immunosuppression in amoeboid pancreatic cancer cells”。来自伦敦玛丽女王大学等机构的科学家们通过小鼠研究,发现了一种特殊细胞,在胰腺癌扩散过程中起到驱动作用,并且揭示了这些细胞中的弱点,可以利用当前药物进行靶向治疗,为胰腺癌治疗提供了一种潜在的新方法。研究发现,许多患有胰腺癌的患者体内存在一种被称为变形虫样细胞的特殊细胞。这些细胞具有侵袭性、侵入性和快速移动能力,会削弱宿主机体的免疫系统功能。此前,这些细胞已在其他癌症类型中发现过,例如黑色素瘤、乳腺癌、肝癌和前列腺癌,并且与较低的存活率有关。但这是研究人员首次在胰腺癌中发现这些细胞。研究人员指出,胰腺癌中的这些变形虫样细胞能够产生大量的CD73分子,从而促使癌细胞扩散并削弱免疫系统功能。当阻断该分子的功能时,研究人员可以减少癌症向肝脏的扩散,并降低支持肿瘤生长的免疫细胞数量。当研究人员对小鼠进行抗CD73疗法的短期(3周)和长期治疗时,他们观察到当一项结果能代表直接临床效益,如生存率、减轻疼痛或疾病消失时,这些数据都将达到临床目标。在长期研究中,抗CD73疗法将肝脏中癌变肿瘤的发生率从66.6%降低到36.4%。虽然研究人员需要进一步的人体试验来证实这些结果,但是本研究表明,阻断CD73有可能成为一种有希望治疗人类胰腺癌的方法,尤其考虑到针对CD73的药物已经被研发并正在进行各种癌症类型的临床试验。这些细胞类似变形虫样的细胞,在胰腺癌晚期和早期都存在。这个发现或许有望开发一种新型疗法,可以在疾病早期阻断CD73的表达,减少这类细胞的侵袭性,以及减轻其对机体造成的损伤。尽管这些研究结果仍需在人体中进行验证,但是这个发现非常有前景,因为相关研究强调了一个潜在的治疗方式,可以应用于最具侵袭性、生存率较差的癌症类型。研究人员指出,在英国每年有超过1万人被诊断为胰腺癌,所以找到一种方法来提高极低的存活率(哪怕只是一点点),或许可以挽救许多人的生命。目前,胰腺癌仍然是人类最致命的癌症之一,现有治疗方法的效果并不理想。为了改善治疗效果,研究人员急需了解该疾病的病因。克莱尔·布罗姆利博士表示,由于这项研究的贡献,自20世纪80年代以来,已经有超过一百万人的生命得以从癌症中挽救。但并不是所有癌症类型都一样,胰腺癌的治疗依然困难。在过去的五十年里,胰腺癌患者的存活率并没有提高。这类研究对于开发创新的治疗方法至关重要。胰腺癌是英国第五常见的癌症类型,这一创新性研究的发现或许有助于未来研究人员开发新型药物。然而,在这些研究进展应用于临床之前,可能需要进行更多的研究。虽然研究人员在胰腺癌早期诊断和治疗方面有所进展,但是该疾病的存活率仍然很低。只有约7%的患者在诊断后能够存活5年。目前,大多数患者不能从外科手术、化疗或放疗等疗法中获益。与其他癌症一样,早期诊断对提高患者存活率至关重要。然而,大约一半的胰腺癌患者在疾病扩散后才能被诊断出来,这可能是存活率低的其中一个原因。科学家们计划将他们的研究扩展到其他癌症领域,以观察是否可以发现变形虫样细胞与CD73之间的相同关联。他们的重点将放在乳腺癌上,这是英国最常见的癌症类型,也是导致女性死亡的第二大常见原因。综上所述,研究结果表明,有望利用针对变形虫样PDAC细胞的靶向治疗作为一种治疗人类胰腺癌的策略。
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迈威生物2023 ESMO:9MW2821展示出色安全性与抗肿瘤活性数据

迈威生物在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,于10月20日至24日在西班牙马德里进行了展示。该公司的9MW2821(靶向Nectin-4ADC)正在进行I/II期研究,旨在治疗晚期实体瘤患者。初步研究结果由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授代表研究团队发表。此外,8MW0511的III期研究结果也以壁报的形式在会上展示。9MW2821口头报告研究背景:Nectin-4是一种在多种实体瘤中高度表达的粘附分子,包括尿路上皮癌,它可作为有效治疗的靶点。9MW2821是一种单克隆抗体-药物偶联物(ADC),可以将MMAE释放到表达Nectin-4的细胞内。本研究评估了该药物在实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究方法:在每一个28天的周期中的第1天、第8天和第15天,药物9MW2821会通过静脉注射给药。这项研究涉及剂量递增、剂量扩展和队列扩展期。队列中的参与者包括患有尿路上皮癌和其他Nectin-4阳性实体瘤的患者。此研究的主要目标是评估该药物的安全性和初步疗效。研究结果:截至2023年4月27日,该研究总共有97名患者参与,其中包括39名尿路上皮癌患者和29名宫颈癌患者。这些患者的年龄在32岁至78岁之间,中位数为57岁。药物剂量的范围在0.33至1.5毫克/kg之间。这些受试者在过去曾接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。研究中没有发生与治疗相关的死亡事件。在1.5mg/kg组中,只有1例剂量限制性毒性,表现为4级中性粒细胞减少,持续时间超过5天。目前尚未达到最大耐受剂量。在研究中发现,治疗相关不良事件的发生率达到了64.9%。其中,最常见的包括白细胞计数降低(36.1%)、中性粒细胞减少(35.1%)、恶心(22.7%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(22.7%)、皮疹(19.6%)、脱发(19.6%)、疲劳(18.6%)、食欲减退(18.6%)、贫血(17.5%)、呕吐(16.5%)以及外周感觉神经病(16.5%)。至于3/4级治疗相关不良事件的发生率为35.1%,其中白细胞计数降低(18.6%)和中性粒细胞减少(18.6%)是最常见的不良事件。在接受9MW2821治疗的39例实体瘤患者中,其中剂量为1.25毫克/千克或以上的人群,客观缓解率和疾病控制率分别为38.5%和84.6%。另外,在18例尿路上皮癌患者中,接受1.25毫克/千克剂量的人群,客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和94.4%。此外,9MW2821在乳腺癌和宫颈癌患者中也观察到了缓解效果。结论:9MW2821具有良好的安全性可控性。血液学毒性是最常见的不良反应之一,但被认为是可控、可耐受和可逆转的。除了在尿路上皮癌中被观察到具有前景的抗肿瘤活性外,9MW2821在其他癌症类型中也被发现具有潜在的抗肿瘤活性。为确定其疗效,正在持续进行多种适应症的扩展研究。8MW0511壁报展示注射用重组(酵母分泌型)人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白8MW0511在ESMO大会上以壁报形式发布III期研究结果。研究表明,8MW0511具有确切的临床疗效,与阳性对照药物相比,能够改善4级中性粒细胞降低的发生率和持续时间,尤其在第2-3周期,4级中性粒细胞降低的发生率明显低于阳性对照组。总体安全性与阳性对照组相似,该药物在人体内使用安全可控,耐受性较好。
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