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研究发现:每周仅摄入两份红肉的人群患2型糖尿病的风险可能高于少吃红肉的人群

发布时间:2023-10-25 16:55:48 304次浏览

近日,一篇发表在国际杂志American Journal of Clinical Nutrition上题为“Red meat intake and risk of type 2 diabetes in a prospective cohort study of US females and males”的研究报告中,该研究由哈佛大学陈曾熙公共卫生学院等机构的科学家们进行,通过研究发现,每周只吃两份红肉的人可能比少吃红肉的人更容易患上2型糖尿病,而且随着红肉摄入量的增加,这一风险也会增加。科学家们还发现,用健康的植物性蛋白来源的食物(如坚果和豆类)或适量的乳制品代替红肉可能与降低患2型糖尿病的风险有关。

研究发现:每周仅摄入两份红肉的人群患2型糖尿病的风险可能高于少吃红肉的人群.jpg

小谷表示,研究结果明确支持限制红肉摄入的人类饮食建议,这一建议对于加工红肉和未加工红肉等都适用。尽管以前的研究已经发现食用红肉与2型糖尿病风险有关,但是在我们的研究中,我们分析了大批2型糖尿病患者,并进行了长期的跟踪调查,从而进一步确立了这种关联。2型糖尿病在美国和全球范围内的发病率正快速上升,这令人担忧,因为该疾病不仅是严重负担,还是心血管疾病、肾脏疾病、癌症和痴呆症等主要风险因素之一。

在这项研究中,研究人员分析了来自护士健康研究(NHS)、NHSII和卫生专业技术人员随访研究(HPFS)的216,695名参与者的健康数据。研究人员每隔2-4年对参与者的饮食情况进行了评估,利用食品频率调查问卷。整个研究历时长达36年。在这期间,超过2.2万名参与者患上了2型糖尿病。

研究发现:每周仅摄入两份红肉的人群患2型糖尿病的风险可能高于少吃红肉的人群.png

研究发现,摄入红肉,无论是加工红肉还是未加工红肉,可能与患上2型糖尿病的风险明显增加有关。与摄入最少红肉的人相比,摄入最多红肉的人患上2型糖尿病的风险增加了62%。此外,每天多吃一份加工红肉与2型糖尿病的风险增加了46%,而每天多吃一份未加工红肉则使患病风险增加了24%。研究人员还推测,用其他蛋白质来源来代替每天一份红肉可能会产生潜在的影响效果。结果显示,用坚果和豆类替代一份红肉可以使患病的风险降低30%,而用乳制品替代一份红肉会使患病风险降低22%。

根据研究人员发现,并结合此前的研究结果,对于那些希望改善身体健康的人来说,每周摄入一份红肉可能是合理的选择。除了对健康的好处之外,使用健康的植物蛋白替代红肉或许可以减少温室气体的排放和气候变化,并带来其他环境效益。总之,本研究支持目前限制红肉摄入的膳食建议,并强调摄入不同可替代的蛋白质来源对预防人类2型糖尿病的重要性。

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健康百岁:关注老年人健康,5大注意事项

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新型药物有望逆转癌症对免疫疗法的耐受性

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肺癌治疗的新趋势:PROTACs降解技术

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率居高不下。虽然目前临床上已有多种靶向治疗和免疫治疗药物可供选择,但对于晚期患者而言,这些药物往往会出现耐药性的问题。为了满足临床需求,新的治疗方式如PROTACs(蛋白水解靶向嵌合体)正备受关注。PROTACs是近年来新兴的领域,其具有针对不可成药靶点、降解整个蛋白影响骨架功能等优点,受到广泛关注。肺癌中涉及的常见突变靶点包括EGFR、KRAS和ALK等,针对这些靶点设计的PROTACs大部分仍处于临床前阶段,其中少数于2023年进入临床试验,如海思科的EGFR-PROTAC HSK40118和安斯泰来的KRAS G12D-PROTAC ASP3082,贝达药业/C4 Therapeutics的CFT8919也正在国内申报临床试验。相比于传统的小分子抑制剂,PROTACs具有以下优势:a. 扩展了可成药靶点,可以定向作用于没有小分子抑制剂或效果不佳的靶蛋白;b. 高度有效,PROTACs具有催化作用,避免了小分子药物需长时间占据靶蛋白才能发挥药效的问题;c. 克服耐药性,PROTACs不仅抑制蛋白活性,还能破坏蛋白质的酶和非酶功能,进而降解整个蛋白,从而克服传统小分子药物可能出现的耐药性问题。然而,PROTACs也存在一些局限性,例如分子量较大,口服成药性较差。为了克服这些问题,研究人员针对靶蛋白的配体、E3泛素连接酶配体和连接链等部分进行了优化,并开发了一些前药策略,以提高PROTACs的效果和可用性。PROTACs是一种新兴的治疗方式,在各大制药企业的积极布局下迅速发展。不仅包括辉瑞、诺华、默克和勃林格殷格翰等制药巨头,还涌现了一些专门开发PROTACs的新成立公司,如Arvinas、C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等。国内也有一些公司在开发PROTACs,如百济、海思科、睿跃和标新等。目前已有超过20个PROTACs降解剂进入临床试验,其中进展最快的是ARV-471,目前已进入临床3期阶段。肺癌在中国的发病率和死亡人数位居首位。根据2020年的数据,中国每年新增约82万例肺癌病例,肺癌相关的死亡人数高达71万,占到癌症死亡总数的23.8%。肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类,其中NSCLC占肺癌的大部分比例。针对肺癌的治疗方案需根据病情进行选择。对于早期非小细胞肺癌患者,手术切除是最有效的治疗方法。而对于局部晚期患者,需要采用多种综合治疗方法,包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。对于晚期肺癌已经转移的患者,全身性治疗如化疗、靶向治疗和免疫治疗成为主要选择。靶向治疗是肺癌治疗的重要方式之一,针对EGFR、KRAS和ALK等常见的突变靶点已有多种靶向药物上市。然而,由于肺癌易出现耐药性,晚期肺癌患者往往需要不断切换治疗方案。PROTACs的出现为克服耐药性带来了新的机会。总的来说,肺癌是我国最常见且致命的恶性肿瘤之一。尽管目前已有众多肺癌治疗的靶向药物,但耐药性问题仍然困扰着临床。PROTACs作为一种新兴的治疗策略,具有降解整个蛋白的优势,有望为肺癌患者带来新的选择。目前已有多个PROTACs进入临床研究,例如针对EGFR的HSK40118和KRAS G12D的ASP3082,预计将有更多的PROTACs获得批准并进入市场。
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和誉医药创新药物Irpagratinib获FDA批准,进入临床试验阶段

今天(9月25日),和誉医药宣布,他们开发的针对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)的高选择性小分子抑制剂Irpagratinib(ABSK011)已获得美国FDA批准,在晚期肝细胞癌患者中进行单药I期临床试验。这项研究已经获得批准,目的是评价ABSK-011在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学。研究的重点人群是FGF19过表达的肝细胞癌(HCC)患者。这是和誉医药在中国以外进行的首个Irpagratinib临床试验。2022年12月,和誉医药发布了Irpagratinib在中国针对FGF19过表达的二线肝细胞癌患者的I期初步结果,显示出出色的安全性和疗效。和誉医药还计划在今年10月的2023年欧洲肿瘤学会(ESMO)年会上公布该I期临床试验的进一步最新结果。与此同时,和誉医药还在中国对FGF19过表达的晚期HCC患者进行Irpagratinib联合抗PD-L1抗体阿替利珠单抗(罗氏制药研制)的II期试验,该试验已于2022年2月完成首例患者的入组。根据世界卫生组织(WHO)的国际癌症研究机构(IARC)的数据,2020年原发性肝癌在全球范围内的发病率排名第六,每年新增病例数达到90.6万人,其中83.0万人死亡。在美国,新增病例超过42,000例,死亡病例达到31,000例。在我国,肝癌尤为高发,占据了全球范围内近50%的比例,每年新增病例达到41.0万人,病死者达到39.1万人。IARC预测,到2040年,肝癌的新增病例和死亡病例将进一步增加。总体来说,肝癌的治疗非常困难,预后不良,发病率和病死率的比例高达1:0.9,严重威胁人类的生命和健康。作为主要的肝癌类型,肝细胞癌(HCC)占据了原发性肝癌的85%~90%。HCC恶性程度高,大约30%的HCC患者存在FGFR4高表达异常且预后不佳。现有的治疗手段无法满足长期存活的需求,对于HCC的治疗仍然存在巨大的未满足的临床需求。有关Irpagratinib(ABSK011)的信息Irpagratinib是一种对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)具有高度选择性的小分子抑制剂,旨在治疗晚期实体瘤,特别是那些存在FGFR4信号通路异常(如配体FGF19扩增/过表达、FGFR4突变/扩增/融合等)的晚期HCC、胆管癌和乳腺癌等。FGFR4信号通路是HCC分子靶向治疗发展中的一个非常有前景的方向。与竞争产品相比,Irpagratinib在效力和抗肿瘤疗效方面表现出更强的作用,并在临床前研究中显示出良好的物理化学性质。
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健康体检:了解常见误区与注意事项

每年秋季是进行健康体检的好时机。但是,对于许多人来说,体检究竟有什么作用?它能够发现所有疾病吗?为了解答这些问题,北京协和医院全科医学科(普通内科)副主任黄晓明为我们详细介绍了体检的重要性以及常见的误区和注意事项。首先,我们需要明确的是,体检虽然可以进行全身检查,但并非万能的。一些急性疾病的发展极快,常规体检无法及时发现。体检通常能够发现一些常见的慢性疾病,比如脂肪肝、高血压、糖尿病和血脂异常等,同时也能发现一些隐藏的疾病迹象,例如结肠息肉、肺结节、甲状腺结节、幽门螺杆菌感染和人乳头瘤病毒感染等。这些疾病对身体有一定的影响,体检有助于早期发现并采取相应的措施。对于体检的频率,一般情况下,上班族按照单位的安排一年进行一次体检即可。四十岁以下的人群通常可以每两到三年进行一次体检,而四十岁以上的人群则建议每年进行一次体检。老年人一年进行一次体检已经足够。在进行体检时,需要根据个人情况进行个性化处理。常规的体检项目包括血常规、尿常规和一些简单的物理检查,如量血压、测体重,听心肺、摸肝脾等。此外,建议将腹部超声或心脏彩超项目(特别是对于老年人)纳入常规体检项目。根据个人吸烟史,可能需要进行胸部CT检查。对于女性,可以增加妇科检查或乳腺检查项目。需要特别指出的是,肿瘤标记物并不适用于肿瘤筛查。这些指标往往会出现假阴性和假阳性的情况,因此在临床上更多用于癌症的辅助诊断。对于肿瘤的筛查,更推荐针对性的检查,如胸部CT用于肺癌筛查,或者大便检查和胃肠镜检查用于胃肠道肿瘤筛查。在进行体检前,需要遵守一些注意事项。其中最常见的就是要保持空腹。建议在体检前一天保持清淡饮食,并于晚上睡前开始禁食,直到空腹项目检查完毕前才可以喝一些水。老年人需要特别注意,即使禁食水,也不要停止常规服药。在体检时,应将个人规律服药的情况告知医生,以帮助医生了解慢性病的控制情况。在体检过程中,还需要注意如实填写个人信息,合理安排检查流程。尽量将空腹项目放在前面进行,特别是对于患有糖尿病的人群,在完成空腹项目后要及时用餐,以避免低血糖的发生。最后,请勿自行解读体检报告。如果出现异常指标,建议及时到正规医院就诊,听取医生的专业意见,了解是否需要进一步检查或观察。此外,体检报告应妥善保存,以便与历年报告进行对比,帮助医生判断疾病的发展情况和提醒自己需要注意的健康问题。
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金秋品味蟹,必须留意的关键事项

有句俗话说:“秋风起,蟹脚痒,九月圆脐十月尖。”秋节吃螃蟹的习俗由来已久,每年立秋之后,每年立秋之后,螃蟹黄满膏肥,是最佳的品尝时机。螃蟹虽然美味,但若食用隔夜蟹易导致食物中毒,出现头昏、心悸、胸闷、面色潮红、恶心呕吐、腹泻等症状,严重者甚至会发生休克、昏迷等情况。“太长不看”版:1.食用隔夜的腐坏螃蟹可能会引起食物中毒,出现头晕、心跳加快、胸闷、脸色潮红、恶心呕吐、腹泻等症状,严重的情况甚至可能导致休克、昏迷等危险情况。2.副溶血性弧菌是海鲜中最常见的病原菌。食用被副溶血性弧菌污染的食物后,一般会在2到48小时内出现上腹部的剧烈绞痛或胃痉挛,接着会出现腹泻。大多数患者在腹泻后还会出现恶心、呕吐的症状,体温一般会升高到37.7到39.5度。3.麻痹性的贝类毒素是一种分布范围广泛且危害最大的毒素,在全球每年约发生2000多起由PSP引起的中毒事件,死亡率高达15%。一、食用隔夜死蟹的危害有一句俗话说“秋风起,蟹脚肥”,当我们选购食用大闸蟹时,首要建议是:即买即食,不吃死蟹。一方面河蟹会食用腐烂物,导致其消化道中存在大量细菌。与此同时,螃蟹自身富含蛋白质。一旦螃蟹死亡,细菌会迅速繁殖并污染蟹肉。在另一方面,细菌分解氨基酸会产生对人体有害的物质,如组胺和类组胺。螃蟹死亡的时间越长,体内的组胺和类组胺物质就越多,即使再次高温加热也很难去除。一位顾中的营养师曾经建议,根据细菌繁殖和组胺生长的速度来看,超过三小时放置在室温下或超过一天冷藏的死螃蟹不宜食用。食用经过一夜的死蟹会很容易造成细菌性肠胃炎或过敏性食物中毒,导致头晕、心跳加快、胸闷、脸红、恶心呕吐和腹泻等症状。在严重的情况下,还可能导致休克、昏迷等危险情况的发生。同样的道理,不要食用生蟹(如醉蟹等),建议将螃蟹高温蒸煮20至30分钟,以确保彻底杀死病菌。然而,并非所有的蟹都不能被食用。例如梭子蟹、青蟹等海洋蟹类,在离开海水后很快会死亡。捕获的蟹船会进行冷冻和保鲜处理,但这些海洋蟹只能食用已经死亡的。然而,这些蟹也需要迅速进行冷冻处理,如果死亡的蟹在常温下保存超过一天,或在低温环境下保存超过15天,也是不可食用的。二、最常见的海鲜病原菌现在让我们进一步探讨一下,在食用海鲜水产品时,除了避免食用过期或死亡的螃蟹外,还存在哪些可能导致中毒的海鲜风险。副溶血性弧菌(VibrioParahemolyticus,VP)是海鲜中最常见的病原体之一。它通常存在于近海的海水、海底沉积物、鱼和贝类等海鲜中,附着于这些海产品的表面和内部。根据相关数据统计,我国华东沿海该细菌的检出率在57.4%到66.5%之间,尤其在夏秋季较高。海产鱼虾的带菌率平均在45%到48%之间,夏季甚至高达90%,而腌制的鱼贝类的带菌率也达到了42.4%。副溶血性弧菌食物中毒是通过食物传播的。主要传播的食物包括海产鱼、虾、贝类等海产品,其次是肉类家禽和咸蛋(通常是因为食物容器或砧板被污染所致),有时也可能由咸菜等引发。在我国的夏秋季节,黄鱼、墨斗鱼、带鱼、海虾、梭子蟹、海蜇、黄泥螺、蛏子和蛤等海产品的菌含量非常高。近海和内河的淡水鱼也有较高的菌含量。墨斗鱼是海产品中菌含量最高的,达到了93%,其次是梭子蟹。夏秋季节是副溶血性弧菌的高发季节。男女老幼均可患病,并且病后免疫力较弱,容易再次感染。食用被副溶血性弧菌污染的食物后,一般会在2到48小时内出现上腹部阵发性绞痛或胃痉挛,随后出现腹泻。大多数患者在腹泻后会出现恶心、呕吐,并伴有体温升高,一般在37.7到39.5摄氏度之间。病程一般为2到4天,恢复期较短,康复后状况良好。尽管海产品被染菌的几率较高,但是副溶血性弧菌对高温和酸性环境不耐受。我们可以通过加热到56℃并保持5分钟,或者在90℃下持续1分钟,又或者使用食醋浸泡5分钟来杀灭副溶血性弧菌。三、全球危害最大的有害物质每年四月份,黄渤海沿海地区的秦皇岛市、唐山市等地通常会发布一份名为“海虹食品预警通告”的公告。该公告指出,海虹体内的麻痹性贝类毒素含量已经超过了安全限制,食用海虹极易引发中毒。麻痹性贝类毒素(PSP)是分布最广、危害最大的一类毒素,全球每年约有2000多起中毒事件与之相关,死亡率高达15%。4月份左右,沿海地区会发布预警通告的原因是,随着气温的升高,藻类赤潮会爆发,导致水体中毒藻类的数量迅速增加。这些有毒藻类会通过被很多双壳贝类滤食进入它们的体内,并且在贻贝、蛤类、牡蛎、扇贝、海扇以及部分织纹螺等生物体内累积毒素。我国海洋赤潮中最常见的毒素之一是麻痹性贝类毒素,它约占藻毒素引起的中毒事件的87%。这种毒素的中毒机制与河豚毒素类似,主要是通过干扰神经冲动的传导,阻断细胞中的钠通道,导致神经系统传输障碍,进而引发麻痹效果。躺板板的毒素引起的麻痹作用潜伏期较短,大约几分钟到几小时。毒素一旦进入体内,迅速释放出来。最初,会感到口唇、舌部和指尖麻木,然后逐渐蔓延至四肢和颈部。随后,会出现口水分泌增多、发热、头痛、恶心和运动失调等全身症状。严重者可能会导致呼吸困难,最终导致呼吸麻痹并造成死亡。目前尚无可有效解毒麻痹性贝类毒素的药物。救治方法主要包括洗胃、导泻,并使用速尿来清除毒素。国际安全限量标准规定,麻痹性贝类毒素在贝类组织中的允许含量为每100克80微克。麻痹性贝类毒素具有较高的耐热性,常规烹饪无法除去它们,甚至可能使其浓度增加,因为水分含量减少。在正规市场购买贝类一般没有问题,内脏可以去除后食用。但要避免购买野生捕捞的水产品,因为无法确定是否有毒素超标,无论是消费者还是卖家都无从得知。为了更加安全一些,可以在气温较高的4-10月份尽量减少或不吃贝类等有较高中毒风险的水产。因为在这段时间内,赤潮现象较多,这是麻痹性贝类毒素中毒的高发期。总之,为了降低海鲜水产食物中毒的风险,应避免食用已经死亡的河蟹。海鲜水产食物在食用前需彻底煮熟,以确保杀死副溶血性弧菌等病原体。在红潮爆发期间,尽量避免食用贝类等较为危险的水产品。
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中国生物医药投资者面临调整挑战,行业进入筛选阶段

近年来,生物医药领域在中国迅速发展,吸引了大量的资本涌入。然而,随着市场环境的变化,生物医药投资进入了一个调整阶段。资本的冷却以及市场对创新药回报的缺乏信心,导致创新药的融资事件和融资金额连续下滑。在这个过程中,投资人和企业都面临着如何跨越周期并保持盈利的挑战。这一调整是多年来资本市场的周期性变化所带来的结果。过去几年,资本的驱动推动了生物医药行业的高速增长,但同时也出现了一些问题。为了迎合资本需求,一些企业过分扩大了研发规模,并投入大量资金进行临床前研究,导致资源的浪费。此外,一些企业在引入资本时未能充分考虑市场是否能够吸收创新药,而过度关注药物研发本身。在政策调整和市场环境变化的影响下,资本市场的投资逻辑正在逐渐发生变化。在这个调整阶段,投资人和企业都需要更加谨慎和理性地考虑投资决策。投资人在寻找投资标的时,越来越注重对项目的深入了解,包括与相关的工程师、科学家和医生交流,以确保投资的合理性。企业也需要调整研发管线,将资源集中在最有潜力和临床价值的项目上,提高研发的效率。此外,市场调整还将进一步推动生物医药行业的整合和并购。现在的市场调整会让估值回归理性,这为一些优质的企业提供了并购机会。同时,一些大型药企也在积极寻找合作机会。市场的整合和并购将提高行业的效率,为医药创新和发展创造更好的环境。这次调整对于生物医药投资者和企业来说是一个机遇和挑战并存的时期。仅仅依靠资本的繁荣是不够的,投资者和企业需要更加审慎地考虑投资和研发决策,提高整体的盈利能力。只有在行业的选择和整合中存活和跨越周期,才能够追求长期的成功和盈利。
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PLK1调控DNA甲基化水平的新机制揭示:抗癌治疗的新突破

近日,广东药科大学附属第一医院李雄团队在Nature子刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“PLK1 Maintains DNA Methylation and Cell Viability by Regulating Phosphorylation-Dependent UHRF1 Protein Stability”的研究论文,揭示了PLK1通过UHRF1-DNMT1通路在DNA甲基化维持中的关键作用,为抗癌治疗提供了新的突破。磷酸化是常见的细胞蛋白质后修饰方式之一, 并且在细胞生长、信号转导和维持稳态等方面发挥着重要作用。PLK1作为关键的丝氨酸/苏氨酸激酶,在细胞周期中起着重要作用,并且参与了DNA复制的调节。前期研究已经发现DNA复制伴随着DNA甲基化的遗传。然而,PLK1是否参与调控DNA甲基化一直未知。研究人员通过不同的DNA甲基化分析方法发现,PLK1在全基因组DNA甲基化的调控中扮演关键角色。他们发现抑制PLK1活性或敲低其表达会导致全基因组DNA甲基化水平的降低,并且抑癌基因的表达水平显著升高。进一步的研究表明,PLK1通过磷酸化UHRF1蛋白在维持DNA甲基化水平中发挥作用。PLK1与UHRF1蛋白结合,并诱导其在第265位丝氨酸发生磷酸化修饰,从而增强了UHRF1与去泛素化酶USP7的结合能力,抑制了UHRF1蛋白通过泛素-蛋白酶体途径的降解,维持了UHRF1蛋白的稳定性。这一过程中,UHRF1作为DNA甲基转移酶DNMT1的辅助因子,通过招募DNMT1到DNA复制叉的半甲基化DNA序列,维持了DNA复制后的DNA甲基化修饰的保真度。这项研究结果的意义在于,它首次揭示了PLK1通过UHRF1-DNMT1通路在DNA甲基化维持中的作用机制,并且揭示了PLK1抑制剂的新的抗癌分子机制。由于异常DNA高甲基化导致TSG沉默是癌症的特征之一,抑制PLK1活性显著降低了UHRF1和USP7的蛋白相互作用,从而加速了UHRF1蛋白的降解,降低了基因组整体DNA甲基化水平,提高了TSG的基因表达,抑制了肿瘤细胞的增殖能力。这一新发现为癌症治疗提供了新的思路。未来,PLK1抑制剂与DNMT1抑制剂的联合可能产生协同作用,进一步提高抗癌治疗的效果。通过同时抑制PLK1和DNMT1,可以有效地降低DNA甲基化水平,恢复抑癌基因的表达,从而抑制肿瘤细胞的增殖能力。这对于那些抵抗传统化疗手段的肿瘤类型来说可能是一个重要的突破。此外,研究人员还发现了PLK1与TSG启动子区DNA甲基化水平之间的正相关关系。这意味着PLK1在调控TSG的表达中也起到了重要的作用。通过抑制PLK1,可以降低DNA甲基化水平,从而使TSG得以表达,进而抑制癌细胞的增殖和促进其衰老。这一研究结果对于深入理解DNA甲基化调控机制以及阐明PLK1的多重功能具有重要意义。PLK1作为重要的丝氨酸/苏氨酸激酶,不仅在细胞周期调控中发挥作用,还在DNA复制和DNA甲基化维持中起关键作用。对于进一步研究PLK1的功能及其与其他关键蛋白的相互作用,将有助于揭示更多细胞调控的机制,为癌症治疗和其他相关疾病的研究提供新的方向。总之,这项研究揭示了PLK1通过UHRF1-DNMT1通路在DNA甲基化维持中的重要作用,并为抗癌治疗提供了新的突破。通过针对PLK1和DNMT1的联合治疗,有望提高治疗效果,为患者带来新的希望。未来的研究将继续探索PLK1在细胞调控中的作用机制,并进一步优化相关治疗策略,为癌症治疗提供更多有效的手段。
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