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这家生成式AI制药公司获英伟达认可,完成2.73亿美元C轮融资,利用AI技术推动药物研发

发布时间:2023-09-18 14:52:25 864次浏览

最近,Generate:Biomedicines宣布已完成2.73亿美元的C轮融资,这也是今年生物技术领域最大规模的一次融资。自2020年以来,该公司总共获得了近7亿美元的投资。这笔最新融资将用于支持该公司的候选药物进行首次人体临床试验,候选药物具备广谱SARS-CoV-2特异性单克隆抗体,同时还将支持之后的多个临床试验申请。

除了FlagshipPioneer和B轮的所有投资方,此次融资还吸引了很多新的投资者,包括制药巨头安进(Amgen)和人工智能计算领先企业英伟达(NVIDIA)。

2017年,MollyGibson博士辞去了在微生物制药公司KaleidoBiosciences的职位,并加入了著名的生物医药风投公司FlagshipPioneering。她一直在思考一个问题,即如何重新思考药物开发过程中生物学的主要推动力。

在当前阶段,生物物理学主导了蛋白质科学领域,这是我们理解和设计蛋白质的唯一方法。然而,这种方法存在着可扩展性和脆弱性问题。据MollyGibson所说,如果我们能够从大量蛋白质序列中学习到赋予其功能的自然规律,然后生成具有特定功能的新型蛋白质,那么我们几乎可以重新构想整个药物发现的过程。

因此,MollyGibson和GevorgGrigoryan于2018年共同创立了一家名为Generate:Biomedicines的公司。该公司的目标是利用人工智能(AI)技术来揭示蛋白质序列、结构与功能之间的关系,以全新的方式设计蛋白质,并定制蛋白质疗法,以改善肿瘤学、免疫学和传染病等领域的药物开发。

左边是MollyGibson,右边是GevorgGrigoryan。

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2020年9月,Generate:Biomedicines成功获得FlagshipPioneering注资5千万美元。2021年11月,该公司完成了3.7亿美元的B轮融资,并与安进公司达成了19亿美元的合作。到了2023年9月,该公司又成功完成了2.73亿美元的C轮融资。

成立已经有5年了,并且已经推出了17个管线项目。

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这家创立仅有5年的公司似乎已经实现了他们最初设立的目标。他们的首个人体临床试验已经开始进行,这个被称为GB-0669的候选药物是一种专门针对SARS-CoV-2刺突蛋白高度保守区域的单克隆抗体。此外,该公司还计划在今年第四季度提交用于治疗哮喘的抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)单克隆抗体的临床试验申请,预计不久后将进入人体临床试验阶段。

据报道,该公司C轮融资将用于支持其当前的17个研发项目,这些项目主要涉及免疫学、感染性疾病和肿瘤学等三个治疗领域。

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从构思到实践

2021年3月,一直担任默沙东高管多年的MikeNally加入Generate:Biomedicines,担任首席执行官。过去两年里,他领导公司从两位创始人MollyGibson和GevorgGrigoryan的初始构想和进展中真正建立了一家公司,展示了从头开始生成治疗性抗体的能力,搭建了可重复且健壮的生产管道,并先后完成了3.7亿美元和2.73亿美元的大额融资,与安进公司达成了总额高达19亿美元的合作,并计划在今年展开两项临床试验。

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MikeNally

一款具有泛SARS-CoV-2特异性的单克隆抗体是Biomedicines公司进入人体临床试验的首个项目。由于该抗体针对SARS-CoV-2刺突蛋白的高度保守区域,因此对新出现的变异株也能够起效。这个新项目在MikeNally的领导下仅用了16个月从一个初始想法进入人体临床试验阶段。该候选疗法的目标是帮助那些免疫功能受损的人群,这一人群约占全球人口的2%。

MikeNally已经表明,该公司计划今年提交临床试验申请,以测试用于治疗哮喘的抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的单克隆抗体。这种疗法有望成为最佳治疗方法。该单克隆抗体与TSLP的亲和性已经从皮摩尔增加到了飞摩尔水平。

Generate:Biomedicines不仅与制药巨头安进(Amgen)合作,还与MD安德森癌症中心建立合作关系,通过AI技术加速癌症疗法的开发。据预计,这次合作将每年带来10个项目。

将人工智能与湿实验结合起来

Biomedicines的技术包含着两个核心组件。第一个组件是基于蛋白质的从头设计,即通过计算机提出具有结合特异性的蛋白序列,无需预先对感兴趣的靶标结合进行知识分析,而且不仅局限于免疫系统产生的蛋白。第二个组件是对蛋白序列的优化。虽然计算出蛋白质的序列是一方面,但要使其成为可行的治疗方法则是另一方面,这需要充分了解蛋白质的结合亲和力、免疫原性和可制造性。为了解决这个问题,Generate:Biomedicines开发了一种优化方法,使他们能够获得原始的天然蛋白质,并将其转化为可用于针对特定目标的治疗方法。

MollyGibson表示,我们的团队开展了一系列早期实验,成功创造了超过一百万种在自然界中从未存在过的蛋白质。团队还对其中一些蛋白质进行了测试,通过使用冷冻电镜技术和湿实验技术,确认了这些全新蛋白质的结构和功能。例如,我们成功从头设计出了一种比以前的绿色荧光蛋白(GFP)好50倍的新型蛋白质。

Biomedicines是一家采用人工智能技术的公司,但他们始终保留对实验生物学的尊重。实际上,该公司拥有与湿实验相关的科学家和干实验相关的科学家一样多。此外,他们还在今年6月份建立了一个先进的冷冻电镜实验室,以加快生成式AI药物的发现和开发进程。

MikeNally表示,公司认为冷冻电镜非常重要。建立冷冻电镜实验室将为公司的专有机器学习模型增加一个强大的新工具,用于确定蛋白质结构。这将有助于更好地理解药物与预期靶标的相互作用方式,并加快药物发现过程。此外,在治疗蛋白领域,这也将为公司提供竞争优势。


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重大突破!发现CLN5基因编码的蛋白可促进BMP合成,为神经退行性疾病治疗带来新希望

溶酶体是细胞内的微小区室,它在降解分子时起着垃圾处理器的作用。它对于细胞功能和人体健康来说都非常重要。溶酶体蛋白的功能紊乱与多种神经退行性疾病有关。通过确定编码这些蛋白的基因发生突变如何导致疾病,科学家们不仅可以更好地了解这些疾病,还能为他们提供新的治疗方法。在一项最新的研究中,斯坦福大学的化学工程助理教授和遗传学助理教授MontherAbu-Remaileh及其研究团队揭示了溶酶体蛋白CLN5的功能。他们发现这种蛋白在一种罕见但致命的神经退行性疾病中发挥重要作用。该研究结果最近发表在Science期刊上,题为“TheBattendiseasegeneproductCLN5isthelysosomalbis(monoacylglycero)phosphatesynthase”。他的研究小组发现,一种蛋白质驱动了一个名为双(单酰基甘油)磷酸酯(BMP)的脂质分子合成的关键步骤。已知BMP在阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病中扮演着非常重要的角色。揭示这个长期以来难以发现的蛋白质,不仅为科学家们发展新药来治疗这些疾病提供了线索,还为细胞生物学建立了一个新的模型:溶酶体被认为一直是分子降解的中心,但同时也是分子合成的场所。据Abu-Remaileh表示:“既然我们已经了解到细胞如何生成BMP,我们就有可能研发出激活这一过程的方法,并有望发现对抗和改善与年龄相关的神经退行性病变的解决方案。”寻找773Abu-Remaileh的研究专注于一系列与溶酶体功能障碍相关的稀有疾病。许多溶酶体贮积症案例表明,特定基因突变是导致疾病的原因。这些基因编码CLN5蛋白,它包含了在溶酶体中制造蛋白质的指令。然而,我们并不清楚在健康人体内,这种蛋白质的功能是什么,也就是为什么这个基因突变会导致疾病的机制,在这类疾病中一直是未知的。斯坦福大学生物化学博士生UcheMedoh作为论文的第一作者,正在同时从事两个不同的项目,而这两个项目巧合地相互交叉。其中一个项目是对名为CLN5的基因进行研究,该基因是阿尔茨海默病的一个风险因素。CLN5基因突变非常罕见,患者会在婴幼儿期出现神经变性并提前死亡。Medoh的研究目标是探究CLN5基因编码的蛋白的功能。同时,在另一个项目中,他开始研究一种名为BMP的脂质,这种脂质是一种对细胞功能极其重要的脂肪分子。BMP是溶酶体功能的重要调节剂,与许多神经退行性疾病有关。例如,相对于健康人来说,在患有阿尔茨海默病的人体内,BMP的水平会受到破坏。然而,多年来,人们一直不知道细胞是如何以及在哪里生成BMP的。多年来,人们一直在研究编码CLN5蛋白,但却没有发现其功能。为此,Medoh想探究一下这个蛋白是否可能是寻找已久的BMP合酶,即制造BMP的蛋白。他表示:“虽然我并非第一个研究CLN5或BMP的人,但可能是第一个同时研究这两种蛋白的人,这让我建立了这种联系。”Medoh进行了一个令人惊奇的实验,他将BMP的前体和一种神秘的蛋白混合在试管中。为了观察这种蛋白是否能够将BMP的前体转化成BMP,他使用了一台名为质谱仪的仪器,这台仪器可以检测出混合物中单个分子的准确重量。被检测出的数值就像指纹一样,能够准确地揭示样品中的成分。因此,当Medoh将BMP的分子前体与这种蛋白混合后,他期待在电脑屏幕上看到一个数字:773,即一个BMP分子的质量。Medoh说:“当773出现时,我是唯一一个立刻意识到这种蛋白质是BMP合酶,这种合酶非常难以捉摸。那种感觉就像是一股强大的多巴胺冲动。这真正证明了我为何选择攻读博士学位,我希望能在人类知识的前沿做出一些发现。”细胞拯救Abu-Remaileh需要更有力地证明与生理学相关的证据,因为试管中仅有反应而缺乏其他在细胞内发生的复杂生物化学反应。他指出,“我们需要提供更具说服力的证据,以证明生理学上的相关性。”Medoh运用了多种来源于细胞生物学、遗传学和生物化学的技术工具,最终验证了其神秘蛋白的真实身份——它是BMP合酶。对于Abu-Remaileh来说,关键问题在于细胞的“救援”实验。在这项新的研究中,作者们利用了经历CLN5基因突变的细胞,并用质谱法来收集和分析其溶酶体。他们观察到BMP水平的下降,而BMP前体分子的水平则相应上升。之后,这些作者为这些细胞提供了没有突变的CLN5,以此来“拯救”它们。通过这一措施,BMP的水平恢复到了正常,从而证实了CLN5基因所产生的蛋白质就是BMP合酶。阿布-雷迈莱说,“BMP在维持溶酶体功能的主要途径中起到非常重要的作用,因此能够维护个体的健康,所以这种基因突变非常罕见是有道理的——它的作用至关重要。这种方法显示,通过研究这些罕见疾病,我们可以获得关于基础生物学和健康的许多知识。”既然这些作者已确认了产生BMP的蛋白,科学家们有可能基于此开发出新型药物,以增强该蛋白的活性并提高BMP水平,有助于治疗罕见和常见的神经退行性疾病。重新认识溶酶体50多年前,人们首次发现了BMP。自20世纪70年代以来,科学家们就知道BMP是在细胞内制造并在溶酶体中使用的。虽然科学家们一直怀疑这一说法的真实性,但这是首次明确证实BMP是在溶酶体中制造的。这也是史上第一个例子,表明溶酶体蛋白负责合成代谢(即制造分子),而不是分解代谢(即降解分子)。Medoh表示:对许多人而言,溶酶体的降解代谢已经成为其功能的代名词。然而,现在我们需要更加重视溶酶体的合成代谢,这有助于我们探索更全面的溶酶体功能。
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迈威生物2023 ESMO:9MW2821展示出色安全性与抗肿瘤活性数据

迈威生物在2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上,于10月20日至24日在西班牙马德里进行了展示。该公司的9MW2821(靶向Nectin-4ADC)正在进行I/II期研究,旨在治疗晚期实体瘤患者。初步研究结果由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授代表研究团队发表。此外,8MW0511的III期研究结果也以壁报的形式在会上展示。9MW2821口头报告研究背景:Nectin-4是一种在多种实体瘤中高度表达的粘附分子,包括尿路上皮癌,它可作为有效治疗的靶点。9MW2821是一种单克隆抗体-药物偶联物(ADC),可以将MMAE释放到表达Nectin-4的细胞内。本研究评估了该药物在实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究方法:在每一个28天的周期中的第1天、第8天和第15天,药物9MW2821会通过静脉注射给药。这项研究涉及剂量递增、剂量扩展和队列扩展期。队列中的参与者包括患有尿路上皮癌和其他Nectin-4阳性实体瘤的患者。此研究的主要目标是评估该药物的安全性和初步疗效。研究结果:截至2023年4月27日,该研究总共有97名患者参与,其中包括39名尿路上皮癌患者和29名宫颈癌患者。这些患者的年龄在32岁至78岁之间,中位数为57岁。药物剂量的范围在0.33至1.5毫克/kg之间。这些受试者在过去曾接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。研究中没有发生与治疗相关的死亡事件。在1.5mg/kg组中,只有1例剂量限制性毒性,表现为4级中性粒细胞减少,持续时间超过5天。目前尚未达到最大耐受剂量。在研究中发现,治疗相关不良事件的发生率达到了64.9%。其中,最常见的包括白细胞计数降低(36.1%)、中性粒细胞减少(35.1%)、恶心(22.7%)、天冬氨酸氨基转移酶升高(22.7%)、皮疹(19.6%)、脱发(19.6%)、疲劳(18.6%)、食欲减退(18.6%)、贫血(17.5%)、呕吐(16.5%)以及外周感觉神经病(16.5%)。至于3/4级治疗相关不良事件的发生率为35.1%,其中白细胞计数降低(18.6%)和中性粒细胞减少(18.6%)是最常见的不良事件。在接受9MW2821治疗的39例实体瘤患者中,其中剂量为1.25毫克/千克或以上的人群,客观缓解率和疾病控制率分别为38.5%和84.6%。另外,在18例尿路上皮癌患者中,接受1.25毫克/千克剂量的人群,客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和94.4%。此外,9MW2821在乳腺癌和宫颈癌患者中也观察到了缓解效果。结论:9MW2821具有良好的安全性可控性。血液学毒性是最常见的不良反应之一,但被认为是可控、可耐受和可逆转的。除了在尿路上皮癌中被观察到具有前景的抗肿瘤活性外,9MW2821在其他癌症类型中也被发现具有潜在的抗肿瘤活性。为确定其疗效,正在持续进行多种适应症的扩展研究。8MW0511壁报展示注射用重组(酵母分泌型)人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白8MW0511在ESMO大会上以壁报形式发布III期研究结果。研究表明,8MW0511具有确切的临床疗效,与阳性对照药物相比,能够改善4级中性粒细胞降低的发生率和持续时间,尤其在第2-3周期,4级中性粒细胞降低的发生率明显低于阳性对照组。总体安全性与阳性对照组相似,该药物在人体内使用安全可控,耐受性较好。
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最凶险乳腺癌的克星出现?三阴性乳腺癌的新希望

在以前,全球最常见的癌症是肺癌,但现在乳腺癌已经取而代之成为了新的首位。世界卫生组织更是将每年10月定为“世界乳腺癌防治月”,又称“粉红丝带月”,而10月18日则被定为“世界乳腺癌宣传日”。在所有乳腺癌亚型中,三阴性乳腺癌(TNBC)是恶性程度最高的一种,约占所有乳腺癌的10-15%。由于临床治疗缺乏有效的靶向药物,它成为了全球乳腺癌新药研发的重要竞争对象。2023年10月20日,在西班牙马德里举行的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会隆重开幕。本次大会上,展示了许多备受关注的最新三阴乳腺癌研究成果。三阴乳腺癌热点速递在本届ESMO大会上,有许多值得关注的研究项目,它们都集中在早期三阴性乳腺癌和晚期/转移性三阴性乳腺癌的领域。其中包括了BEGONIA、KEYNOTE522、NeoTRIP、neoALTAL等研究。针对晚期实体瘤患者的治疗方案进行了首次人体I期试验,使用了针对B7-H4的新型DAR-6ADC——HS-20089。研究人员旨在评估HS-20089在标准疗法难治的晚期实体瘤患者中的剂量限制毒性(DLT)、安全性、耐受性、药代动力学和疗效。在16例三阴性乳腺癌(TNBC)患者中,有6例患者达到了PR(部分缓解)(缓解率37.5%),其中2例已经确认达到PR,另外4例还在等待确认。在4.8mg/kg和5.8mg/kg的潜在目标治疗剂量下,观察到12例TNBC患者中有5例达到了PR(缓解率41.7%)。在0.7mg/kg队列中达到PR的患者仍在接受治疗,治疗时间最长为403天。目前,关于乳腺癌特别是三阴性乳腺癌的研究进展非常有限。但是有一项基于B7-H4这个创新的靶点的研究取得了一定的进展。该研究以HS-20089为基础,其总的有效率达到了37.5%,在三阴性乳腺癌中的有效率达到了41.7%。与目前常用的药物戈沙妥珠单抗(SG)相比,有效率的提升是有明显的。因此,这为治疗难度较大的三阴性乳腺癌提供了一个新的治疗靶点。在难以开发出针对转移性乳腺癌和三阴性乳腺癌的重要药物的情况下,这项研究的数据结果增加了人们的信心,因此研究报告从简短口头报告调整为优先口头报告。KEYNOTE-522研究结果显示,通过在早期TNBC患者中与化疗联合使用帕博利珠单抗,可以显著提高病理完全缓解(pCR)和无事件生存期(EFS)的效果。这项研究已经进行了5年,并取得了统计学上的显著进展和临床意义的改善。本次报道的是随访5年后的EFS更新结果。截至2023年3月23日,随访时间中位数为63.1个月。再次证实了新辅助帕博利珠单抗联合化疗对患者的持续受益。与对照组相比,治疗组的60个月EFS提高了9%。不论pCR结果如何,对于II-Ⅲ期三阴性乳腺癌患者,进行新辅助帕博利珠单抗+化疗,并在手术后进行帕利珠单抗序贯治疗,相较于单纯新辅助化疗,可以持续提供EFS获益。NeoTRIP研究EFS分析(LBA19):该研究尝试在手术前给予阿替利珠单抗,结合基于白蛋白紫杉醇/卡铂的新辅助化疗。过去的NeoTRIP研究数据显示,将阿替利珠单抗添加到白蛋白紫杉醇/卡铂治疗中,可以对高危三阴性乳腺癌女性患者的pCR产生轻微改善(48.6%对比44.4%,P=0.48);对于接受阿替利珠单抗治疗的PD-L1阳性患者,pCR提高了7.6%。之前公布的pCR数据并未达到预期疗效,此次会议上公布的EFS数据也未显示明显收益。为什么NeoTRIP研究未能取得预期成果,还需要进一步探索。NeoALTAL研究是一项关于三阴性乳腺癌的Ⅱ期研究,研究对象是安罗替尼联合紫杉类药物和洛铂的新辅助治疗。这项研究在本次大会中被选为关于TNBC的中国研究之一。安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,已被证明对HER2阴性转移性乳腺癌有效。该Ⅱ期研究的目的是评估安罗替尼联合紫杉类和洛铂作为TNBC新辅助治疗的疗效和安全性。根据大会公布的数据,安罗替尼联合化疗作为早期TNBC患者的新辅助治疗具有可控的毒副作用和满意的抗肿瘤活性。BEGONIA研究的最新结果在本次大会上公布,该研究是关于Datopotamabderuxtecan(Dato-DXd)+度伐利尤单抗(D)在无法手术切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌(a/mTNBC)一线治疗中的应用的。截至2023年2月2日,共有62例患者接受了Dato-DXd+D治疗(其中29例正在进行中)。患者的中位随访时间为11.7个月(范围为2-20个月)。这些患者的年龄中位数为53岁,其中60%存在内脏转移,87%的患者PD-L1表达水平较低。治疗后的总有效率为79%,包括6例(占10%)患者完全缓解,以及43例(占69%)患者部分缓解。对于缓解患者,中位持续缓解时间为15.5天。而中位无进展生存期为13.8个月。在一线对三阴性乳腺癌(1La/mTNBC)患者中,Dato-DXd联合D治疗显示出了可控的安全性和高持续缓解率,值得进行进一步的探索和研究。乳腺癌药物分类:TNBC型最凶险乳腺癌的癌细胞杀伤力因癌症类型而不同。该病目前主要有病理分型和分子分型两种分类方法。乳腺癌的病理类型众多。根据癌细胞对周围组织的侵犯程度和扩散到其他部位的可能性,可以将乳腺癌大致分为非浸润性癌、早期浸润性癌和浸润性癌等几类。针对乳腺癌患者的治疗方案,传统的病理分型已经不再能够满足临床诊疗的要求。乳腺癌是一种在分子水平上呈现高度异质性的疾病,因此需要对每个患者进行检测,根据肿瘤组织中受体分子的表达情况,来确定乳腺癌的分子分型。由于对相同病理类型的乳腺癌患者进行相同的治疗方案,其敏感性和效果会有明显差异。根据分子分型,乳腺癌可以分为三种类型:HR+/HER2-型,HER2+(HR+/HR-)型和TNBC(三阴性乳腺癌)型。其中,HR+/HER2-型是最常见的,约占所有乳腺癌患者的70%左右;HER2+(HR+/HR-)型的人群占比约为12%到20%之间;TNBC型的人群大约占15%。在三种乳腺癌中,三阴性乳腺癌(TNBC)是最危险的亚型之一。通过免疫组织化学检测,当乳腺癌细胞雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均显示阴性反应时,可以确定为三阴性乳腺癌。TNBC型肿瘤与其他亚型相比,表现出较强的异质性,突变频率高及复发率高。其发病机制复杂,细胞分化差,且具有高度侵袭性。癌细胞容易通过血液或淋巴系统转移到其他身体部位,常见转移至重要脏器如肺、肝、脑等。在现代医学技术非常先进的今天,很多乳腺癌都可以治愈,但是TNBC患者的治疗和生存状况却仍然不容乐观。TNBC型患者的治疗选择有限,晚期TNBC的治疗一直以化疗为主,但是容易产生耐药性,疗效差,效果并不理想。同时,由于TNBC对内分泌治疗和HER2靶向治疗都无效,缺乏特定的治疗目标,这是乳腺癌药物领域难以突破的“难点”。三阴性乳腺癌新兴疗法根据美国癌症中心的数据显示,早期的三阴性乳腺癌5年的生存率高达91%,一旦进展为晚期,患者的5年生存率仅为12%。在过去,复发和难治性转移的晚期三阴性乳腺癌是一个非常棘手的问题,即使化疗,有效的治疗期也特别短,通常只有1-2个月就出现耐药性。因此,晚期三阴性乳腺癌迫切需要更好的药物。随着研发的不断深入,三阴性乳腺癌的靶向治疗和免疫治疗正在陆续推出。PARP抑制剂打破TNBC传统治疗格局。在TNBC患者中,大约有15%至25%的患者携带BRCA1/2基因突变。PARP是进行DNA单链损伤修复的重要酶,对于那些患有BRCA1/2基因突变的患者来说,PARP抑制剂可以通过抑制PARP酶活性和促进PARP-DNA复合物的形成,来干扰肿瘤细胞的自我修复能力,诱导其凋亡。因此,PARP抑制剂对于治疗BRCA突变型乳腺癌具有一定的疗效。研究表明,使用PARP抑制剂奥拉帕利治疗BRCA1/2基因突变的晚期TNBC患者,可以明显延长患者的无进展生存期,并提高客观缓解率。奥拉帕利和他拉唑帕利是PARP抑制剂,已经获得FDA的正式批准,用于治疗携带BRCA突变和HER2阴性晚期/转移性乳腺癌的临床病例。ADC开创晚期三阴性乳腺癌里程碑疗法目前,用于治疗三阴性乳腺癌(TNBC)的ADC药物主要可以分为两类,即以Trop-2靶点为基础和以HER2靶点为基础的药物。首先,在TNBC患者中,Trop-2的表达率高达90%。目前,已经有上市的ADC药物用于治疗TNBC,主要是针对所有TNBC患者的Trop-2靶点的ADC药物。2020年4月,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准了戈沙妥珠单抗,用于治疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)成年患者,前提是这些患者在之前已经接受过至少两种治疗方法。戈沙妥珠单抗是一种新型的针对Trop-2的抗原药物复合物(ADC),Trop-2是一种在多种肿瘤类型中过度表达的细胞表面抗原,其中包括超过90%的乳腺癌和膀胱癌患者。Trodelvy在肿瘤控制时长(无进展生存期)方面取得了近6个月的效果,相较于对照组的化疗提高了3倍以上。此外,患者的总生存期从6.7个月增至12.1个月。值得注意的是,Trodelvy的有效率也达到了普通化疗的7倍,分别为35%和5%。有了戈沙妥珠单抗的问世,我们终于能够为转移性和难治性的晚期三阴性乳腺癌提供更好的靶向治疗方案。接下来,对于三阴性乳腺癌,约35%的患者HER2表达较低,这部分患者可以选择使用HER2靶向的ADC药物。以往,HER2表达低的患者可能认为他们无法从抗HER2靶向治疗中得到益处,因此更多地采用TNBC的治疗方案。日本制药公司第一三共研发的ADC药物DS-8201,因其在HER2低表达肿瘤中显示出出色的治疗效果,不仅在HER2阳性转移性乳腺癌患者身上展现出可靠的抗肿瘤活性,与化疗相比,DS-8201还能明显改善HER2低表达晚期乳腺癌患者的无进展生存期和总生存期,从而扩大了适用范围,使一些三阴性乳腺癌患者也能受益。PD-1/PD-L1免疫治疗丰富TNBC治疗研究人员发现,除了Trop-2靶点外,大约20%的TNBC患者也可以表达PD-L1,这会干扰免疫细胞对肿瘤的辨识能力。与其他分子亚型相比,TNBC是最适合进行免疫治疗的亚型之一。PD-1/PD-L1单抗是一种蛋白质抗体药物,属于免疫检测点抑制剂。它可以增强人体内的T细胞对癌细胞的识别能力,进而发挥消灭肿瘤的作用。这种免疫药物可以被认为是“黄金战士”,在抗击癌症中起到重要作用。2019年3月,FDA加速批准了阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇作为一线治疗PD-L1阳性的不可手术切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的药物。该疗法在PD-L1表达阳性的三阴性乳腺癌患者中,在总生存期(OS)方面比对照组延长了7个月,成为首个在三阴性乳腺癌中获批的免疫疗法。免疫治疗是一个重要的领域,人们一直在积极研究和探索其他PD-1类药物。截至2020年11月,美国食品药品监督管理局已经批准了PD-1单抗帕博利珠单抗用于新的适应症。该药物的适应症是联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1、局部复发性、不可切除性或转移性的三阴性乳腺癌患者。帕博利珠单抗在早期和晚期三阴性乳腺癌的治疗中表现出良好的效果。对于之前没有接受治疗的非转移性三阴性乳腺癌,新辅助帕博利珠单抗联合化疗后再辅助帕博利珠单抗可获得显著的治疗益处。此外,在KEYNOTE-355第三阶段研究中,与安慰剂+化疗相比,帕博利珠单抗联合化疗在先前未经治疗的局部复发、无法手术或出现转移的PD-L1表达程度≥10的TNBC患者的总生存期和无进展生存期方面有显著改善,这具有统计学意义。2021年7月,美国食品药品监督管理局(FDA)再次批准将帕博利珠单抗与化疗联合应用于三阴性乳腺癌的新辅助治疗,手术后可以继续单独使用帕博利珠单抗作为辅助治疗。对于三阴性乳腺癌而言,免疫治疗已经成为备受关注的研究领域。除此之外,还有一些新型药物正在逐渐被研发,比如PI3K/AKT/mTOR抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂以及Notch抑制剂等,这些药物被用于靶向治疗三阴性乳腺癌。结语面对目前庞大的患者群体、高发病率及高死亡率等严峻形势,乳腺癌防治工作任重道远。近年来,随着免疫治疗技术的兴起和ADC药物的问世,越来越多的三阴性乳腺癌的克星陆续出现,目前针对此病种的新药正在不断研发,相信未来治疗效果将会更加显著。
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甫康药业PI3K β/δ双重抑制剂在华获批临床,助力肿瘤领域进步

近日,甫康药业的CVL237片获得临床试验默示许可,将用于治疗PTEN缺失的晚期实体瘤患者。CVL237片是全球首个进入II期临床的PI3Kβ/δ双重抑制剂,也是唯一一个获得FDA批准的针对PTEN基因缺失晚期实体瘤的药物。此外,CVL237片已获得FDA批准进行用于治疗淋巴瘤患者的Ⅰ期临床试验。PTEN基因与多种癌症相关,特别是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中,有高达47%的患者伴有PTEN缺失肿瘤。最近的研究结果显示,PI3Kβ是PTEN缺失乳腺癌中免疫逃避的主要介质,并且PI3Kβ抑制剂能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。因此,针对PTEN缺失的靶向药物具有巨大的潜力。CVL237片是一款口服、强效和高选择性的PI3Kβ/δ双重抑制剂,由英国Karus Therapeutics研发。甫康药业已获得CVL237片在全球范围内的权益,包括专利、开发和商业化权益。除了治疗淋巴瘤和实体瘤,CVL237片在其他疾病治疗中也显示出了潜力。它对BTK耐药和其他PI3Kδ抑制剂耐药的患者表现出明显的治疗效果,对于罕见病PI3Kδ过度活化综合征(APDS)也有一定的治疗潜力。目前,APDS治疗药物非常有限,首个获得FDA批准上市的APDS疗法是在今年3月获得批准的Joenja(leniolisib)。CVL237片作为具有极大治疗潜力的创新药物,有望成为下一个最佳药物选择。甫康药业在肿瘤领域有着丰富的研发管线,涵盖了实体瘤、血液瘤等多种癌症类型。其中,CVL218是甫康药业的核心产品之一。CVL218是第二代PARP抑制剂,相比第一代PARP抑制剂具有更好的水溶性、生物利用度和透过血脑屏障的能力。CVL218近期获得了FDA授予的孤儿药资格认定,用于治疗胆管癌。CVL218经过多中心的Ib/II期临床研究,显示出在晚期、多处转移的胆管癌患者中,单药治疗后靶病灶显著缩小了30%以上,并且持续时间长达15个月。甫康药业还在推动其他药物的临床进展,比如获得了1类创新药SHEN211的临床试验注册申请受理,以及2.4类创新药CVL009等。随着甫康药业不断加速在肿瘤领域的布局,多款药物的临床研究取得进展,为患者提供更多治疗选择,有望推动肿瘤治疗领域的进步。总的来说,甫康药业的CVL237片是一款具有多种适应症潜力的创新药物,针对PTEN缺失的晚期实体瘤表现出了独特的疗效。同时,甫康药业在肿瘤领域的布局丰富多元,多款药物在临床上获得进展,为患者提供更多治疗选择。这些进展将进一步推动肿瘤领域的研究和治疗,助力患者战胜癌症。
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默沙东与科伦博泰终止ADC项目合作,退还两个项目权益

近日,科伦药业发布了一份名为《关于控股子公司科伦博泰与MSD公司合作的进展公告》的文件。根据公告显示,科伦博泰于2023年10月21日收到了默沙东发出的正式书面通知,内容为其做出了以下决定:(1)科伦博泰的独家许可,用于终止其对一项临床前ADC资产的开发、制造和商业化。(2)科伦博泰不会行使其独家选择权,以获得其他临床前ADC资产的独家许可。(这些其他临床前ADC资产统称为“除外临床前ADC资产”)。按照双方签订的协议规定,科伦博泰不需要返还任何已收款项或支付任何款项给默沙东,除非涉及临床前ADC资产的合作终止。同样,默沙东也不需要支付任何终止费用或未来里程碑或特许权使用费给科伦博泰,除非涉及临床前ADC资产的合作终止。科伦博泰此前与默沙东公司签署了三项许可和合作协议,共开发了九项ADC治疗癌症的资产,其中包括已进入临床阶段的三个ADC资产(SKB264、SKB315和SKB410),还有六个处于临床前研发阶段的ADC资产。除了这些临床前的ADC资产外,它们并非科伦博泰的核心或主要产品。科伦博泰将继续研究、开发、制造和商业化这些临床前的ADC资产,并寻求与其他合作伙伴进行合作。除了以上披露的变动情况外,科伦博泰与默沙东之间的合作没有其他变化。科伦博泰和默沙东继续合作研究、开发、制造和商业化三个临床阶段的ADC资产及四个临床前ADC资产(“持续性ADC资产”)。默沙东向科伦博泰确认,“我们(默沙东)仍致力于与科伦的合作,继续推进SKB264/MK-2870、SKB315/MK-1200以及未披露的一期项目和其他临床前ADC项目,向有需要的患者提供这些候选药物。”科伦透露,公司计划加快推进SKB264/MK-2870的临床开发项目,并在最近启动了专门针对非小细胞肺癌患者的三期临床试验。此外,科伦博泰和默沙东还就新的靶点ADC资产探讨其他合作机会。
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