近日，广东药科大学附属第一医院李雄团队在Nature子刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“PLK1 Maintains DNA Methylation and Cell Viability by Regulating Phosphorylation-Dependent UHRF1 Protein Stability”的研究论文，揭示了PLK1通过UHRF1-DNMT1通路在DNA甲基化维持中的关键作用，为抗癌治疗提供了新的突破。
磷酸化是常见的细胞蛋白质后修饰方式之一, 并且在细胞生长、信号转导和维持稳态等方面发挥着重要作用。PLK1作为关键的丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期中起着重要作用，并且参与了DNA复制的调节。前期研究已经发现DNA复制伴随着DNA甲基化的遗传。然而，PLK1是否参与调控DNA甲基化一直未知。
研究人员通过不同的DNA甲基化分析方法发现，PLK1在全基因组DNA甲基化的调控中扮演关键角色。他们发现抑制PLK1活性或敲低其表达会导致全基因组DNA甲基化水平的降低，并且抑癌基因的表达水平显著升高。进一步的研究表明，PLK1通过磷酸化UHRF1蛋白在维持DNA甲基化水平中发挥作用。PLK1与UHRF1蛋白结合，并诱导其在第265位丝氨酸发生磷酸化修饰，从而增强了UHRF1与去泛素化酶USP7的结合能力，抑制了UHRF1蛋白通过泛素-蛋白酶体途径的降解，维持了UHRF1蛋白的稳定性。这一过程中，UHRF1作为DNA甲基转移酶DNMT1的辅助因子，通过招募DNMT1到DNA复制叉的半甲基化DNA序列，维持了DNA复制后的DNA甲基化修饰的保真度。
这项研究结果的意义在于，它首次揭示了PLK1通过UHRF1-DNMT1通路在DNA甲基化维持中的作用机制，并且揭示了PLK1抑制剂的新的抗癌分子机制。由于异常DNA高甲基化导致TSG沉默是癌症的特征之一，抑制PLK1活性显著降低了UHRF1和USP7的蛋白相互作用，从而加速了UHRF1蛋白的降解，降低了基因组整体DNA甲基化水平，提高了TSG的基因表达，抑制了肿瘤细胞的增殖能力。
这一新发现为癌症治疗提供了新的思路。未来，PLK1抑制剂与DNMT1抑制剂的联合可能产生协同作用，进一步提高抗癌治疗的效果。通过同时抑制PLK1和DNMT1，可以有效地降低DNA甲基化水平，恢复抑癌基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖能力。这对于那些抵抗传统化疗手段的肿瘤类型来说可能是一个重要的突破。
此外，研究人员还发现了PLK1与TSG启动子区DNA甲基化水平之间的正相关关系。这意味着PLK1在调控TSG的表达中也起到了重要的作用。通过抑制PLK1，可以降低DNA甲基化水平，从而使TSG得以表达，进而抑制癌细胞的增殖和促进其衰老。
这一研究结果对于深入理解DNA甲基化调控机制以及阐明PLK1的多重功能具有重要意义。PLK1作为重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，不仅在细胞周期调控中发挥作用，还在DNA复制和DNA甲基化维持中起关键作用。对于进一步研究PLK1的功能及其与其他关键蛋白的相互作用，将有助于揭示更多细胞调控的机制，为癌症治疗和其他相关疾病的研究提供新的方向。
总之，这项研究揭示了PLK1通过UHRF1-DNMT1通路在DNA甲基化维持中的重要作用，并为抗癌治疗提供了新的突破。通过针对PLK1和DNMT1的联合治疗，有望提高治疗效果，为患者带来新的希望。未来的研究将继续探索PLK1在细胞调控中的作用机制，并进一步优化相关治疗策略，为癌症治疗提供更多有效的手段。
