科学家成功发现NLGN4XTCR转基因T细胞治疗胶质瘤的新疗法

近日，发表在国际杂志Neuro-Oncology上的一篇研究报告题为“NLGN4XTCR转基因T细胞治疗胶质瘤”，德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究首次成功发现了一种新的细胞免疫疗法在面对小鼠脑瘤时的疗效。

胶质母细胞瘤是脑瘤中最具侵袭性的一种，它会在大脑广泛扩散，很难通过外科手术完全切除，化疗或放疗的效果非常有限。为了治疗患者，临床医生和科学家正在测试许多免疫治疗策略，其中包括过继T细胞疗法。这种疗法主要通过从患者体内分离T细胞并在培养皿中修饰后再转移到患者体内来治疗。目前，临床医生正在寻找多种治疗方法来找到一种更加有效的治疗策略。

研究人员LukasBunse表示，我们在这项研究中使用了一种相对新的概念——T细胞受体转基因细胞（T细胞受体转基因细胞）。为了达到这一目的，我们首先在脑瘤患者身上注射了一种叫做NLGN4X（Neuroligin4X）的抗原片段，这种抗原片段能参与突触的形成，并且在胶质母细胞瘤细胞中存在大量，但在健康的大脑组织中几乎检测不到。接着，我们从接受注射者的血液中分离出能被NLGN4X激活的T细胞，并让这些T细胞带有一种特殊的受体，使其能够特异性地识别与胶质母细胞瘤相关的抗原。

然而，由于这种方法只能得到少量的具有NLGN4X特异性的T细胞，所以不足以用于细胞治疗。为此，科学家们采用了一种技术，分离出能编码NLGN4X特异性T细胞受体的基因，然后将这些基因引入供体血液中的T细胞或者培养皿中的T细胞系中。通过这种方法，研究人员成功地产生了大量具有相同特异性的T细胞，这些T细胞能够识别癌症抗原NLGN4X。随后的研究发现，NLGN4X特异性的T细胞在培养皿中能够杀死脑瘤细胞。利用经转基因的NLGN4X特异性人类T细胞治疗脑瘤的小鼠，超过40%的小鼠对治疗有良好的反应，肿瘤体积减小，且相较于未治疗的小鼠，其存活时间更长。

当研究者Bunse看到这些最初的研究取得如此有希望的结果后，他们希望能够利用疫苗诱导的T细胞受体来靶向作用脑瘤抗原，这可能是一种有潜力的方法来开发新型胶质母细胞瘤免疫疗法。在黑色素瘤中，一些患者的生命被延长了，而这是通过转基因T细胞受体来实现的。研究者认为，我们也可以设想产生转基因T细胞受体来针对患者体内的癌症抗原。在临床研发中，与转基因T细胞受体相比，更为先进的是使用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）。如今，CAR-T细胞已经获得批准用于治疗多种白血病和淋巴瘤，但这两种细胞疗法在一个重要方面可能存在差异。研究者Bunse解释道，通过转基因T细胞受体，我们可以针对仅在癌细胞中发现的抗原，这些抗原可以通过MHC1类呈现分子在细胞表面展示出来，而CAR-T细胞的受体则无法实现这一点。未来，研究人员将在临床中对这个概念进行测试。

总体来看，本研究得出的结论是，NLGN4X-TCR-T策略在临床前胶质母细胞瘤模型中展示出良好的治疗效果。这项研究是全球范围内首次提供证据，表明我们有望利用疫苗诱导的人类TCR（T细胞受体）来治疗胶质母细胞瘤患者。