溶酶体是细胞内的微小区室，它在降解分子时起着垃圾处理器的作用。它对于细胞功能和人体健康来说都非常重要。溶酶体蛋白的功能紊乱与多种神经退行性疾病有关。通过确定编码这些蛋白的基因发生突变如何导致疾病，科学家们不仅可以更好地了解这些疾病，还能为他们提供新的治疗方法。
在一项最新的研究中，斯坦福大学的化学工程助理教授和遗传学助理教授MontherAbu-Remaileh及其研究团队揭示了溶酶体蛋白CLN5的功能。他们发现这种蛋白在一种罕见但致命的神经退行性疾病中发挥重要作用。该研究结果最近发表在Science期刊上，题为“TheBattendiseasegeneproductCLN5isthelysosomalbis(monoacylglycero)phosphatesynthase”。
他的研究小组发现，一种蛋白质驱动了一个名为双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP）的脂质分子合成的关键步骤。已知BMP在阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病中扮演着非常重要的角色。揭示这个长期以来难以发现的蛋白质，不仅为科学家们发展新药来治疗这些疾病提供了线索，还为细胞生物学建立了一个新的模型：溶酶体被认为一直是分子降解的中心，但同时也是分子合成的场所。
据Abu-Remaileh表示：“既然我们已经了解到细胞如何生成BMP，我们就有可能研发出激活这一过程的方法，并有望发现对抗和改善与年龄相关的神经退行性病变的解决方案。”
寻找773
Abu-Remaileh的研究专注于一系列与溶酶体功能障碍相关的稀有疾病。许多溶酶体贮积症案例表明，特定基因突变是导致疾病的原因。这些基因编码CLN5蛋白，它包含了在溶酶体中制造蛋白质的指令。然而，我们并不清楚在健康人体内，这种蛋白质的功能是什么，也就是为什么这个基因突变会导致疾病的机制，在这类疾病中一直是未知的。
斯坦福大学生物化学博士生UcheMedoh作为论文的第一作者，正在同时从事两个不同的项目，而这两个项目巧合地相互交叉。其中一个项目是对名为CLN5的基因进行研究，该基因是阿尔茨海默病的一个风险因素。CLN5基因突变非常罕见，患者会在婴幼儿期出现神经变性并提前死亡。Medoh的研究目标是探究CLN5基因编码的蛋白的功能。
同时，在另一个项目中，他开始研究一种名为BMP的脂质，这种脂质是一种对细胞功能极其重要的脂肪分子。BMP是溶酶体功能的重要调节剂，与许多神经退行性疾病有关。例如，相对于健康人来说，在患有阿尔茨海默病的人体内，BMP的水平会受到破坏。然而，多年来，人们一直不知道细胞是如何以及在哪里生成BMP的。
多年来，人们一直在研究编码CLN5蛋白，但却没有发现其功能。为此，Medoh想探究一下这个蛋白是否可能是寻找已久的BMP合酶，即制造BMP的蛋白。他表示：“虽然我并非第一个研究CLN5或BMP的人，但可能是第一个同时研究这两种蛋白的人，这让我建立了这种联系。”
Medoh进行了一个令人惊奇的实验，他将BMP的前体和一种神秘的蛋白混合在试管中。为了观察这种蛋白是否能够将BMP的前体转化成BMP，他使用了一台名为质谱仪的仪器，这台仪器可以检测出混合物中单个分子的准确重量。
被检测出的数值就像指纹一样，能够准确地揭示样品中的成分。因此，当Medoh将BMP的分子前体与这种蛋白混合后，他期待在电脑屏幕上看到一个数字：773，即一个BMP分子的质量。
Medoh说：“当773出现时，我是唯一一个立刻意识到这种蛋白质是BMP合酶，这种合酶非常难以捉摸。那种感觉就像是一股强大的多巴胺冲动。这真正证明了我为何选择攻读博士学位，我希望能在人类知识的前沿做出一些发现。”
细胞拯救
Abu-Remaileh需要更有力地证明与生理学相关的证据，因为试管中仅有反应而缺乏其他在细胞内发生的复杂生物化学反应。他指出，“我们需要提供更具说服力的证据，以证明生理学上的相关性。”
Medoh运用了多种来源于细胞生物学、遗传学和生物化学的技术工具，最终验证了其神秘蛋白的真实身份——它是BMP合酶。
对于Abu-Remaileh来说，关键问题在于细胞的“救援”实验。在这项新的研究中，作者们利用了经历CLN5基因突变的细胞，并用质谱法来收集和分析其溶酶体。他们观察到BMP水平的下降，而BMP前体分子的水平则相应上升。
之后，这些作者为这些细胞提供了没有突变的CLN5，以此来“拯救”它们。通过这一措施，BMP的水平恢复到了正常，从而证实了CLN5基因所产生的蛋白质就是BMP合酶。
阿布-雷迈莱说，“BMP在维持溶酶体功能的主要途径中起到非常重要的作用，因此能够维护个体的健康，所以这种基因突变非常罕见是有道理的——它的作用至关重要。这种方法显示，通过研究这些罕见疾病，我们可以获得关于基础生物学和健康的许多知识。”
既然这些作者已确认了产生BMP的蛋白，科学家们有可能基于此开发出新型药物，以增强该蛋白的活性并提高BMP水平，有助于治疗罕见和常见的神经退行性疾病。
重新认识溶酶体
50多年前，人们首次发现了BMP。自20世纪70年代以来，科学家们就知道BMP是在细胞内制造并在溶酶体中使用的。虽然科学家们一直怀疑这一说法的真实性，但这是首次明确证实BMP是在溶酶体中制造的。这也是史上第一个例子，表明溶酶体蛋白负责合成代谢（即制造分子），而不是分解代谢（即降解分子）。
Medoh表示：对许多人而言，溶酶体的降解代谢已经成为其功能的代名词。然而，现在我们需要更加重视溶酶体的合成代谢，这有助于我们探索更全面的溶酶体功能。
