自20世纪70年代以来，高果糖玉米糖浆（HFCS）的产量大幅提升，并广泛应用于食品和饮料中，导致每天人们摄入果糖的量大幅增加。高果糖饮食与多种生活方式相关的疾病的发病率不断上升，包括2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、心血管疾病和癌症。
根据流行病学研究发现，每天摄入果糖与患肝癌（HCC）的风险呈正相关。有证据表明，在小鼠模型中，高果糖摄入会促进HCC的发生和发展。高水平的果糖摄入会使肠道屏障恶化，导致内毒素进入血液，引发炎症依赖的新生脂肪形成（DNL），从而促进与非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关的HCC。然而，添加果糖可以直接诱导细胞凋亡，并明显减缓小鼠和人类HCC细胞的增殖。
HCC中果糖代谢关键酶，如酮己糖激酶（KHK）和醛缩酶B（ALDOB），明显下调，与不良预后呈负相关。这表明HCC中典型果糖代谢降低。因此，果糖在HCC发展中的潜在机制尚不清楚，需要进一步研究。
近日，一群来自重庆医科大学的研究人员在CellMetab.杂志上发表了一篇题为“High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate”的文章，研究结果显示高果糖饮食中的微生物乙酸盐可以增强O-GlcNA酰化作用，从而推动了肝细胞性癌的发展。研究认为，通过针对OGT或GLUL靶向O-GlcNA酰化，可能能成为一种非常有潜力的肝细胞性癌治疗方法。
最新的研究已经成功解决了果糖在各种癌症中的促进肿瘤发展的问题。人们对高果糖对肝细胞癌（HCC）的影响和发病机制还不太清楚。因此，研究者们使用了自发和化学诱导的HCC小鼠模型来研究果糖摄入对野生型C57BL/6小鼠的HCC发展的影响。研究结果显示，高果糖摄入会导致尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）和O-GlcNAcylation水平的升高，这有助于HCC的发展。
非定向代谢组学和稳定同位素示踪的研究表明，在果糖治疗下，微生物群所产生的乙酸盐会增加谷氨酰胺和UDP-GlcNAc的水平，并增强肝癌细胞中蛋白质O-GlcNAcylation的水平。关于O-GlcNAcylation的整体分析显示，高水平的真核细胞延伸因子1A1的O-GlcNAcylation会促进细胞增殖和肿瘤生长。而通过针对谷氨酸氨连接酶或O-连接的N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT），可以显著抑制这种效应。
高膳食果糖通过微生物群衍生的乙酸盐增强O-GlcNA酰化作用促进肝细胞癌进展
总之，通过增强UDP-GlcNAc的生物合成和O-GlcNAcylation，膳食中的果糖衍生乙酸盐促进了肿瘤细胞的增殖和肝细胞癌的进展。当果糖摄入过量时，代谢的可塑性使肝细胞癌细胞能够利用其他碳源进行翻译后修饰和促进肿瘤生长。这项研究不仅揭示了通过微生物产生的乙酸盐诱导肝细胞癌进展的详细机制，还揭示了O-GlcNAcylation在饮食不平衡中的重要作用，并为肝细胞癌的治疗提供了新的抗代谢策略。
