ROS1融合肺癌恩曲替尼为什么能快速耐药？原来TP53突变在捣鬼！

恩曲替尼是一种有效抑制ROS1的药物，已被证明在治疗ROS1融合型非小细胞肺癌（NSCLC）中非常有效，并被认为是该亚群患者的标准治疗方法。与其他分子靶向药物相比，恩曲替尼对于脑转移灶的治疗效果较好，这可能与它与P-糖蛋白的相互作用较弱有关，使得该药物能更好地穿过血脑屏障。早期的研究结果显示，在使用恩曲替尼治疗的患者中，颅内缓解率较高。然而，在接受靶向治疗的过程中，患者常常会产生获得性耐药，这也包括对EGFR-TKIs或ALK-TKIs等药物的耐药。目前，关于恩曲替尼的耐药机制已有一些报道，但关于TP53突变对其影响的数据仍然非常有限。

近期有一份研究报告报道了一例携带ROS1融合合并TP53突变的NSCLC患者的病例。该患者接受了恩曲替尼治疗，并在脑转移灶有显著缓解后迅速出现耐药。这个病例进一步展示了恩曲替尼在颅内的活性，并且突显了由于TP53突变导致的恩曲替尼耐药的可能性。

基因检测在目前的NSCLC治疗中非常关键，特别是对于携带驱动基因突变的患者。ROS1重排是NSCLC中一种常见的驱动致癌因子，约有1%-2%的患者被检测到携带该突变。针对ROS1重排的NSCLC，克唑替尼和恩曲替尼已被批准用于治疗。在一项名为PROFILE 1001的临床试验中，克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC患者的客观缓解率为72%，中位无进展生存期为19.3个月。而对于恩曲替尼，数据显示其对ROS1重排NSCLC患者的客观缓解率为67.9%，中位无进展生存期为15.7个月。

有研究显示，恩曲替尼对于脑转移灶的治疗效果较好，这主要由于其与P-糖蛋白的相互作用较弱，从而能够更好地穿过血脑屏障，并达到脑部进行治疗。虽然PROFILE 1001试验未评估克唑替尼对于颅内病变的缓解率，但恩曲替尼试验的数据显示，其对于脑转移灶的缓解率为80%。这些结果使得恩曲替尼在治疗脑转移灶方面备受关注。

然而，很多患者在接受靶向治疗时会产生获得性耐药。在ROS1重排的NSCLC中，对于克唑替尼和恩曲替尼的耐药机制已有一些报道。然而，关于恩曲替尼耐药的数据仍然有限。最近的一份研究报告中，报道了一位携带ROS1重排合并TP53突变的患者的病例，该患者接受了恩曲替尼治疗，脑转移灶有显著缓解，但很快出现了早期疾病进展。这个病例显示了恩曲替尼对于脑转移灶的活性，并且也提出了TP53突变可能是导致恩曲替尼耐药的一个因素。

在这个病例中，患者的病情初步诊断为ROS1重排的晚期肺腺癌伴脑转移，并决定使用恩曲替尼进行治疗。在决定是否对脑转移灶进行放疗时，考虑了多种因素，并决定在未接受放疗的情况下开始恩曲替尼治疗。在治疗过程中，恩曲替尼显示出对脑转移灶的良好缓解效果。然而，在治疗的第143天，患者出现了肺部病变的进展伴淋巴结肿大。经过进一步的基因检测，发现患者同时携带CD74-ROS1融合和TP53突变。此后，患者接受了一系列的治疗，包括联合化疗和免疫治疗，但疗效都不佳。患者最终在恩曲替尼治疗后存活了8.3个月。

这个病例的结果表明，尽管恩曲替尼在治疗脑转移灶方面显示出较好的活性，但其对于ROS1重排合并TP53突变的NSCLC的治疗效果不佳。目前尚无关于TP53突变的NSCLC的有效治疗方案。未来的研究可能会探索新的治疗策略，例如联合抗VEGF抗体等，以克服TP53突变对于ROS1重排NSCLC患者治疗反应的不利影响。此外，对于TP53突变的患者，应当密切监测其病情的进展，并定期进行影像学评估。