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肺癌免疫治疗中生物标志物研究的最新进展

发布时间:2023-10-04 16:10:58 764次浏览

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了肺癌治疗的方式。然而,这些新型疗法的客观持久反应率仍然较低,一些患者还可能会出现严重的不良反应。因此,寻找能够准确预测免疫治疗疗效和预后的生物标志物就显得更加重要。目前,唯一经验证的预测性生物标志物是PD-L1,但其结果并不十分准确。

随着我们对分子生物学、基因组测序技术和免疫微环境的了解越来越深入,出现了更多的生物标志物,这些标志物使得我们有可能预测ICIs疗效和预后。本文摘录了一篇发表在《国际分子科学杂志》上的综述,介绍了有关预测ICIs疗效和预后的生物标志物研究的最新进展。

1、肿瘤微环境(TME)

1.1TME的作用

肿瘤微环境(TME)包括围绕肿瘤细胞的各种细胞类型、血管结构、信号分子和细胞外基质。其中,M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)起着重要作用。单核细胞从血液中迁移时,会从癌细胞和癌相关成纤维细胞接收信号,并分化为M2型TAM,从而抑制免疫效应细胞,并招募其他免疫抑制细胞进入TME。其他免疫抑制性细胞包括与肿瘤相关的成纤维细胞、髓系细胞源性抑制细胞(MDSCs)、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DCs)、调节性淋巴细胞等。

目前的研究结果认为,先天免疫系统对肿瘤清除的贡献同样重要。NK细胞依赖于一个同时激活和抑制受体的“双重系统”,正常的NK细胞具有清除不表达MHC I类分子的肿瘤细胞并逃避淋巴细胞杀伤的能力,但当NK细胞被肿瘤浸润后,会导致其激活受体下调、细胞毒性降低,从而转向分泌免疫抑制性细胞因子,如VEGF、IL-10、TGF-β等。

此外,免疫检查点在外周免疫耐受的建立过程及淋巴细胞不同成熟阶段的干预过程中同样起着重要作用,如PD-1、PD-L1、CTLA-4等,同时免疫检查点还参与TAM、tDCs、T-regs和MDSCs对TME中免疫细胞施加免疫抑制压力的过程。

由于肿瘤中的新生血管异常,肿瘤细胞对营养物质的竞争过于激烈,因此TME是一个缺氧、酸性、低糖的环境,对其他类型细胞而言生存非常困难。因此,由于其交织和重叠的特征,TME是一个阻碍免疫细胞的功能和生存能力的复杂环境。

1.2PD-L1

PD-L1是预测免疫治疗疗效的关键标志物,但在未表达PD-L1的患者中,仍有6.5%至10%的病例出现了应答。此外,由于肿瘤细胞本身和T淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的表达,PD-L1的作用变得难以解释,而且肿瘤异质性等相关因素还可能会导致PD-L1表达假阴性。因此,PD-L1的表达并不能绝对准确地预测免疫治疗疗效。

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1.3肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是当前研究的热点。越来越多的研究发现,在诊断时通过分析肿瘤浸润性质可以预测免疫治疗疗效,从而指导治疗。其中,调节性T细胞(T-regs)是CD4+ T淋巴细胞的亚群,通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β来发挥抑制效应性T细胞反应的关键作用。T-regs维持免疫稳态,而其他CD4+ T淋巴细胞则促进局部免疫反应。此外,还有部分研究证实,高水平FoxP3和T-regs浸润的NSCLC与OS的不良预后相关。

1.4HLA和CMH-1

人类白细胞抗原-I类分子(HLA-1)对NSCLC患者的影响呈现“多态性”。比如,Chowell等人的研究显示,HLA B44超型与OS改善相关,而HLA B62超型则与OS较低相关。此外,β-2-微球蛋白(B2M)的突变属于CMH-1,是向树突状细胞呈现抗原所必需的。因此,B2M的突变可谓改变了抗原呈现,这可能导致了ICIs的耐药性的产生。

1.5干扰素(IFN)

干扰素(IFN)是参与抗肿瘤免疫反应的重要分子。近期研究表明,IFN还可能是预测免疫治疗疗效的生物标志物。比如,Herbst等的研究发现,IFNγ高表达可能与黑色素瘤免疫治疗的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)有关.在POPLAR试验中,IFNγ高表达与使用阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的OS改善相关。此外,IFN还是肿瘤发炎指数(TIS)的标志物之一,PD-L1的表达也可能与IFNγ密切相关。

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1.6中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)

中性粒细胞通过产生抑制淋巴细胞免疫活性的趋化因子和细胞因子,在肿瘤炎症的发生发展中也起着重要作用。因此,肿瘤环境中如果存在大量的中性粒细胞,则会产生炎症反应,导致癌细胞增殖和转移。已有多篇大型系统性综述证实了中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在多种癌症中的预后价值,目前更易获得、更经济的NLR或将成为ICIs的预测生物标志物之一。

2、肿瘤突变负荷(TMB)

肿瘤突变负荷(TMB)是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量,这些突变会导致新抗原的产生,可被免疫系统识别并产生相关的抗肿瘤反应。因此,当TMB较高(≥10mut/Mb)时,可能是ICIs有效性的一个预测因素。但这一截断值并不绝对,可能取决于不同的基因组和所使用的分子技术,如WGS、WES、NGS等。

3、Wnt/β-连接蛋白信号传导通路

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,WNT/β-Catenin信号通路的激活与更高的肿瘤突变负荷(TMB)和低PD-L1表达水平相关。与此同时,β-Catenin水平似乎与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平和CD11c+浸润水平呈负相关。另外,联合使用WNT/β-Catenin信号通路和免疫检查点抑制剂(ICIs)进行治疗可能是恢复T细胞浸润、以保持免疫治疗敏感性的一种方法。

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4、肠道内的微生物群

已有研究显示,肠道微生物群可以调节适应性免疫和先天免疫,在肿瘤微环境中通过各种复杂的机制影响抗肿瘤免疫应答。近年来,关于免疫检查点抑制剂(ICIs)、抗生素(ATB)和质子泵抑制剂(PPI)之间的相互作用的研究逐渐增多。其中,一项Meta分析表明这些药物对ICIs的疗效有负面影响,但大部分研究都是回顾性研究,因此还需要更多的前瞻性研究来探索其中的机制。

5、其他生物指标物

除了以上提到的生物标志物之外,利用人工智能(AI)算法来自动量化放射学特征的放射性生物标记物正在成为新的研究领域。这些标记物的成像数据与组织的基因型和表型特征有关。此外,还有一些研究表明,化疗可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),从而增强免疫治疗的效果。

结语

PD-1和PD-L1抑制剂的出现,极大地改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗和预后,但并不是所有患者都能从中受益。因此,识别出哪些患者能够获益并预防潜在的耐药性和不良反应变得尤为重要。目前,PD-L1表达作为NSCLC免疫治疗的主要预测生物标志物有一定的局限性。因此,探寻新的有效生物标志物已成为当务之急,许多研究者正在积极开展相关研究,希望能有新的发现。

在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,多个生物标志物,如肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、干扰素γ(IFNγ)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)以及肠道微生物群等,均可作为ICIs的可能预测指标。然而,目前并未制定一致的检测标准,某些研究结论甚至互相矛盾。随着前瞻性研究的不断开展,我们相信未来能够验证具有前景的预测和预后生物标志物,从而造福广大NSCLC患者。


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ROS1融合肺癌恩曲替尼为什么能快速耐药?原来TP53突变在捣鬼!

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基石药业拓舒沃®获批,中国首款IDH1抑制剂艾伏尼布片亮相

拓舒沃®是目前全球仅有且获批的针对携带IDH1突变的复发或难治性骨髓增生异常综合征(MDS)的靶向疗法。中国苏州,2023年11月14日——基石药业(香港联交所代码:2616)与合作伙伴施维雅宣布,美国食品药品监督管理局(FDA)已通过了拓舒沃®(艾伏尼布片)对治疗IDH1突变的复发或难治性(R/R)骨髓增生异常综合征(MDS)的适应症。这标志着拓舒沃®在IDH1突变癌症领域的第五个适应症,并且也是全球首个获批用于此分子定义亚组内的复发或难治性MDS患者的靶向疗法。基于针对在IDH1突变的复发性或难治性MDS患者进行的关键性I期开放标签临床研究,拓舒沃®适应症得到FDA批准。研究结果显示,在接受了拓舒沃®治疗的患者中,完全缓解率(CR)为38.9%,客观缓解率(ORR)为83.3%。此外,达到完全缓解的中位时间为1.9个月(范围:1.0,5.6)。在截止日期时,完全缓解的中位持续时间尚未达到(范围为1.9,80.8+),而中位总生存期为35.7个月(范围:3.7,88.7*)。另外,有9名患者在基线时依赖输血,其中有66.7%(n=6)在基线后的≥56天不再需要输血。总的来说,治疗相关的不良事件与拓舒沃®此前报道的安全性相符。在美国,每年大约有1.6万人被确诊为MDS患者。其中约3.6%的患者携带IDH1突变,这种突变是一种早期的“驱动”突变。携带IDH1突变的MDS患者通常其预后不佳,并伴随较差的整体疗效和更高的进展成为急性髓系白血病(AML)的风险。拓舒沃®已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的创新疗法认证,用于治疗成年复发再难治性骨髓增生异常综合症(MDS)患者,这些患者携带IDH1基因突变,并且该药获得了优先审查的资格。优先审查的资格通常是授予那些可以显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的药物,该药物的有效性或安全性已被证明,并且可以加快审批过程。拓舒沃®是一种专门用于治疗特定靶点异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)突变的精确疗法。拓舒沃®已经在美国、欧盟、澳大利亚、阿联酋和中国获得了批准。在美国,拓舒沃®已得到批准,可治疗以下人群:复发或难治性AML成人患者,他们携带IDH1突变;新诊断的携带IDH1突变的AML成人患者,年龄≥75岁,或者有合并症无法接受强化诱导化疗;携带IDH1突变的复发或难治性MDS成人患者;以及先前接受过治疗的携带IDH1突变的胆管癌患者。在中国,拓舒沃®已获批准用于治疗携带易感IDH1突变的成年复发性或难治性急性髓系白血病(AML)患者。施维雅已独家授权基石药业在包括中国大陆、香港、台湾、澳门在内的大中华地区以及新加坡进行拓舒沃®的开发与商业化。关于NCT02074839临床试验本研究是一项旨在评估拓舒沃®在患有IDH1突变的复发性或难治性骨髓增生异常综合征患者中的安全性、耐受性和临床活性的I期开放标签的国际研究。主要终点为完全缓解(CR)加部分缓解(PR)的比例,关键次要终点包括CR+PR的持续时间、输血独立的持续时间以及获得输血独立的时间。关于拓舒沃®(艾伏尼布片)拓舒沃®是一种口服的靶向抑制剂,针对IDH1突变酶而设计。该药物已经在中国国家药品监督管理局获得批准,可用于治疗成年复发或难治性急性髓系白血病患者,特别针对携带IDH1易感突变的患者。拓舒沃®已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准,适用于那些经过FDA批准的试验检测中被发现携带易感IDH1突变的患者,这些患者包括:新诊断AML:作为单一疗法或联合阿扎胞苷治疗75岁及以上新诊断的IDH1突变AML患者或因合并症而无法接受强化诱导化疗的新诊断的IDH1突变AML成人患者复发或难治性AML:用于治疗复发或难治性AML成人患者复发或难治性MDS:用于治疗复发或难治性MDS成人患者局部晚期或转移性胆管癌:用于治疗先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌成人患者拓舒沃®已经获得欧盟委员会批准,可用于两种不同的适应症:拓舒沃®联合阿扎胞苷用于治疗携带IDH1R132突变的不适合接受标准诱导化疗的新诊断的AML成人患者拓舒沃®单药治疗前已接受过至少一种系统疗法的局部晚期或转移性IDH1R132突变的胆管癌成人患者关于骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(MDS)是一种造血干细胞分化异常所导致的疾病。在美国,每年约有1.6万人被诊断为患有MDS。约3.6%的MDS患者携带IDH1突变,这是一种早期的“驱动”突变。对于携带IDH1突变的MDS患者,通常预后较差,整体疗效较低,进展为急性髓系白血病(AML)的风险更高。在拓舒沃®获批之前,还没有针对这种突变提供的靶向治疗方案。
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工程菌引领CAR-T细胞抗肿瘤新思路的研究取得突破

近日,《科学》杂志上发表了一项有趣的研究成果,研究者们通过利用工程菌来给肿瘤送tag,为CAR-T细胞的治疗铺路。这一系统被称为微生物向导CAR-T系统(ProCARs),其使用工程菌作为向导,可以将CAR靶点运送到肿瘤核心,从而提高CAR-T细胞的抗肿瘤效果。该研究基于实体肿瘤中存在的特异性微生物群这一事实,这些微生物能够适应肿瘤的缺氧和坏死环境,选择性地定植在肿瘤核心区域。通过改造这些微生物,科学家已成功开发了一系列工程菌,用于精准运输抗肿瘤药物。虽然目前尚未在临床上取得重大突破,但试验数据显示,这些工程菌至少在安全性上是可靠的。因此,研究者们探索了利用工程菌作为向导引领CAR-T细胞的治疗思路。研究者设计了一种特殊的向导细菌,以益生菌Escherichia coli Nissle 1917(EcN)为基础,并将同步裂解电路(SLIC)植入其中。这一电路可以在细菌达到临界密度时同步破裂,释放治疗性化合物。通过利用细菌群体感应的优势,这种设计可以防止细菌在肿瘤外的不受控生长,同时将CAR靶点运送到肿瘤核心。为了指引CAR-T细胞,研究者设计了一种tag,其中包含超级折叠绿色荧光蛋白(sfGFP)二聚体(diGFP)和胎盘生长因子2肝素结合域(PIGF-2123-144)。先前的研究表明,diGFP可以介导CAR-T细胞的反应。而PIGF-2123-144可以与肿瘤细胞外基质中的成分相连,限制ProCARs系统的作用范围,并增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。研究者在小鼠中测试了ProCARs系统的抗肿瘤活性,并观察到tag的存在显著增强了CAR-T的效果。此外,研究者还观察到ProCARs系统具有很好的特异性,没有在肿瘤外的多种器官中检测到tag的存在,也没有观察到工程菌的生长。研究者还在三阴性乳腺癌和结直肠癌等癌种中进行了抗癌效果的观察,并发现治疗一侧肿瘤时,对侧未治疗肿瘤的生长也受到了抑制。这表明ProCARs系统可以激活人体内的免疫系统,产生整体的抗癌效果。进一步的研究中,研究者设计了一个菌株,释放人类CXCL16激活突变体CXCL16K42A,来增强对CAR-T细胞的招募。这进一步提高了ProCARs系统的抗癌效果。此外,研究者还进行了静脉注射输注ProCARs的尝试,并观察到CXCL16联合tag的治疗效果明显,同时未观察到脱靶毒性。ProCARs系统在不同遗传背景下的多种人类和小鼠癌症模型中都展现出了治疗效果,显示出其广泛的应用潜力。特别是在抗原丢失复发的情况下,ProCARs系统仍能对抗原不可知的肿瘤产生效果,这为治疗提供了宝贵的方法。然而,与小鼠不同,人类对内毒素更为敏感,全身输注革兰氏阴性细菌对于人类可能存在潜在的毒性问题,这是需要解决的临床转化难题。综上所述,通过利用工程菌为CAR-T细胞铺路的ProCARs系统,为抗肿瘤治疗开辟了新的思路。这一系统具有很好的抗肿瘤效果,并在不同癌种中都得到验证。尽管还存在一些挑战,如人类对内毒素的敏感性,但ProCARs系统的应用潜力是非常大的,可以为广大患者提供一种有益的治疗选择。
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心血管疾病患者癌症风险显著增加,并存在复杂的共同机制

最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,尤其是动脉粥样硬化性心血管病患者,其癌症风险增加了20%。这一研究结果提示心血管病和癌症之间存在更复杂的共同病理生理机制。进一步分析发现,动脉粥样硬化性心血管病患者的风险较其他心血管病患者更高。炎症、代谢适应等生物过程可能是心血管病和癌症相关的关键因素。因此,针对心血管病患者进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要,且早期筛查可能有利于早发性心血管病患者的治疗和预防。然而,目前的研究结果仍存在一定的局限性,需要进一步深入研究。下面让我们一起来看一看相关研究分析。癌症是全球居民死亡的首要原因,而且癌症和心血管疾病常常同时存在。以前的研究已经证实,心血管疾病和癌症有共同的危险因素,此外,这两种疾病还可能有更复杂的共同病理生理机制。动物研究显示,心血管疾病会加速癌症的发展。一项最近在JACC子刊上发布的研究分析了超过2700万人的数据,结果显示心血管病患者患癌症的风险明显上升。特别是对于患有动脉粥样硬化性心血管病的患者来说,他们患癌症的风险增加了20%。对2720万居民进行了研究分析,他们中的一部分患有心血管疾病,另一部分并未患病。这些居民的平均年龄为43.3岁,其中女性占55.7%。研究的中位随访时间为33个月。根据数据显示,心血管病患者相较于没有心血管病的居民,更容易患上癌症。尤其是患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,其癌症患病率更高(见图1)。图1 癌症累积发病率患有动脉粥样硬化性心血管病的人与没有心血管病的居民相比,患癌症的风险分别增加20%和8%。与其他心血管病患者相比,动脉粥样硬化性心血管病患者患癌症的风险增加11%。经进一步分析发现,即使校正了吸烟状况、体重指数和心衰对结果的影响,动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,仍然存在显著增加的患癌症的风险。特别是动脉粥样硬化性心血管病患者的患癌风险仍然高于其他心血管病患者。通过对癌症亚型进行分析,研究发现,动脉粥样硬化性心血管病患者患肺癌、膀胱癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和肾癌以及淋巴瘤、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险明显高于其他心血管病患者。需要注意的是,患有动脉粥样硬化性心血管病的人患乳腺癌、卵巢癌和子宫癌的风险较低。动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,他们患有膀胱癌、结肠癌、肺癌、淋巴癌、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险分别增加了58%、53%、43%、42%、40%、42%。研究人员分析发现,心血管疾病和癌症之间存在着关联,这种关联是通过一些共同的生物过程来介导的,例如炎症和代谢适应。这种关联与传统的共同危险因素是独立的。一项全基因组关联研究指出,动脉粥样硬化的遗传变异与一个广为人知的癌症基因位点9p21有关,而不是与调节传统心血管危险因素的基因有关。炎症和免疫细胞激活也与这个问题有关。根据CANTOS研究,使用抗白细胞介素-1β抗体可以减少心血管疾病的发生率,同时也能降低肺癌和其他癌症的死亡率。最新研究发现,使用针对淋巴瘤患者的巨噬细胞检查点抑制剂以重新激活抗癌免疫监测机制,还能够降低血管炎症。此外,克隆性造血诱发的不确定性突变(CHIP)过程也与冠状动脉疾病相关。虽然目前对于CHIP突变与心脏病之间确切的分子机制尚不清楚,但人们普遍认为炎症小体激活在这个过程中起着核心作用。同期评论指出,该研究强调了心血管疾病和癌症之间的互动,从共同的危险因素、病理生理机制和流行病学角度探讨了两种疾病。在新诊断的癌症患者中,心血管疾病的患病率很高,约在17%到43%之间。这两种疾病都有共同的风险因素,如年龄增长、吸烟、糖尿病、肥胖和环境暴露等(见图2)。炎症和氧化应激等病理生理机制是这两种疾病的共同机制。图2 癌症与心血管病的共同危险因素、双向关系及治疗相互作用这项述评还指出,针对患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,有必要特别进行肺癌和结肠癌的筛查。对于没有吸烟史的患有早发性心血管病的患者来说,早期筛查可能是有价值的。这是因为研究中心发现,血管病患者罹患癌症的高发病率与烟草暴露无关。需要进一步研究可能存在的早发心血管疾病与45岁以下癌症风险之间潜在的联系。目前的研究已经确认了肥胖、血脂异常和缺乏运动对早期结肠癌的风险影响。但述评指出,尽管这项研究还揭示了一个重要问题,但数据也存在一些明显的限制。例如,它没有考虑到身体活动、环境和社会经济因素的影响。总而言之,心血管病和癌症是两种常见的严重疾病,它们之间存在着复杂的相互关系。最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,并且动脉粥样硬化性心血管病患者的癌症风险更高。这一发现为心血管病和癌症之间的共同病理生理机制提供了新的线索,炎症和代谢适应等生物过程可能起到关键的作用。在临床实践中,重点关注动脉粥样硬化性心血管病患者,并进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要。此外,早期筛查可能对于早发性心血管病患者的治疗和预防具有积极的意义。虽然这项研究结果还存在一定的局限性,但它提供了我们进一步研究心血管病和癌症之间关系的新的方向。我们需要更多的研究来深入了解这两种疾病之间的联系,并为疾病的预防和治疗提供更有效的方法。
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中国药企积极布局中枢神经系统市场,转型升级抢占先机

跨国公司正在急于完成巨额资产并购的目标,忙得不可开交。艾伯维宣布将以每股45美元的价格用现金收购生物科技公司CerevelTherapeutics,该公司专注于神经科学领域。这次收购将使艾伯维获得CerevelTherapeutics的多种潜力候选药物,用于治疗精神分裂症、帕金森病和情绪障碍等多种疾病。总体交易价值约为87亿美元。BMS日前表示将以每股330美元的现金收购中枢神经系统药物制造商KarunaTherapeutics,并将重点放在KarunaTherapeutics旗下精神分裂症药物KarXT上(机构预计该药物的潜在最高销售额可达到60亿美元)。此次交易的价值达到了140亿美元。两起同月发生的并购案,看似无关,实则千丝万缕相关。因为它们都聚焦于中枢神经系统(CNS)新药领域,未来可能将引发正面冲突。资产陷入巨头的囊中有哪些特点?通过艾伯维和BMS各自的一次收购,我们可以明显地观察到:Cerevel和Karuna在其核心产品Emraclidine和KarXT的开发方面进展最迅速,这两款产品均针对精神分裂症,预计未来将展开激烈的竞争。需要注意的是,两项交易的价值分配存在差异。尽管MNC收购Karuna的价格更高,但Karuna公司的大部分价值都集中在已经进入FDA审评阶段的商业化产品KarXT上。而Cerevel的价值分布比较分散,涉及几个主要临床资产,具备平台型交易的特点。1)思路疾病治疗创新公司Cerevel谈到Cerevel的诞生,其来历非常有趣。它是由辉瑞公司分拆出来,并得到了贝恩资本的投资成立的。该公司目前处于临床阶段,拥有多个在研药物资产,包括精神分裂症和阿尔茨海默症的Emraclidine(II期),帕金森症的Tavapadon(III期),以及癫痫的Darigabat(II期)。在几个管道中,Emraclidine备受关注,有潜力成为治疗精神分裂症的领先疗法。根据2022年12月公布的Emraclidine精神分裂症Ib期临床试验显示:Emraclidine显示出显著的疗效和安全性,支持每天口服一次,无需剂量调整,不良反应发生率为52%对比52%;而竞争对手KarXT在EMERGENT-1试验中不良事件发生率为54%对比43%,需要每天口服两次并进行剂量调整。Cerevel进度最快的资产是Tavapadon,该药有望成为全球首个D1/D5选择性部分激动剂。在二期主要临床终点上,Tavapadon表现积极,能够改善运动功能,因此有可能成为早期帕金森病的单一疗法及晚期帕金森病的辅助疗法。此外,癫痫药物Darigabat的二期数据预计将于2024年中期公布。艾伯维计划在2024年中完成对其的收购,这样做是为了谨慎考虑,并等待关键临床结果出来后再做最终决定。2)慈悲Karuna目前处于临床阶段的资产包括两款药物。其中一款是已经申请上市的精神分裂症复方药物组合KarXT,它是通过两款老药有效药物成分的组合而成的。另一款是TRPC4/5抑制剂KAR-2618,是从GoldfinchBio公司获得的,也就是说目前公司唯一的核心自研产品是KarXT。现在,Karuna已经向FDA提交了一份上市申请,用于治疗成年人精神分裂症的KarXT。该申请的PDUFA日期定在2024年9月26日,如果一切顺利,KarXT将成为数十年来首个采用全新机制的精神分裂症疗法。此外,KarXT正在进行多个领域的研究,包括用于辅助治疗精神分裂症、阿尔茨海默症等的适应症探索。预计最早将于2025年后公布数据。中枢神经系统(CNS)是人体的一个重要组成部分,负责控制和调节各种生理功能。由于其特殊的生理和解剖特点,CNS疾病的治疗一直是医学研究的热点和挑战。目前,肿瘤和自免是CNS疾病领域的两个主要问题,但随着科技的进步和人们对健康的更高要求,CNS也逐渐成为潜在的第三大药物市场。肿瘤是一类严重威胁生命的疾病,特别是脑肿瘤在CNS领域占一席之地。脑肿瘤的发病率不断上升,给患者的生活和健康带来了极大的影响。因此,研发出更有效的治疗方法成为了当下的迫切需求。目前,放射治疗和化学治疗是主流的脑肿瘤治疗方式,但副作用和治疗效果的局限性使得患者需要更好的选择。自免则是另一个CNS领域的重要问题。自免是指大脑细胞的逐渐退化,导致认知能力下降和记忆力减退。老年人是自免的高发人群,而随着人口老龄化的加剧,自免问题也越来越受到关注。尽管目前还没有找到治疗自免的确切方法,但研究人员已经开始探索新的药物和疗法,为患者提供更好的生活质量。基于以上问题,CNS领域成为了非常具有潜力的药物市场。实际上,许多制药公司已经开始研发针对肿瘤和自免的新药和治疗方法。尽管CNS领域的研发和治疗面临许多挑战,但随着技术的进步和医疗水平的提高,我们对CNS相关药物市场的未来持有乐观态度。在今年的Evaluate评选出的最有价值的在研新药TOP10榜单中,令人意外的是默沙东的Sotatercept药物获得了头名,该药物用于治疗罕见病肺动脉高压,而在最火热的肿瘤和自免领域药物中,只有两个和一个药物分别获得了席位。在药物领域,中枢神经系统(CNS)疾病药物通过Donanemab和KarXT,成为两个上榜药物。这表明它们在治疗疾病方面具有潜力。此外,它们在肿瘤和代谢疾病领域也有重要地位,这使得它们成为上榜药物最多的治疗领域之一。说实在的,由于许多重要因素的影响,投资者严重低估了过去几十年来中枢神经系统药物市场的潜力。中枢神经系统(CNS)疾病的适应症非常广泛,包括多发性硬化症(MS)、帕金森病、阿尔茨海默症、精神分裂、抑郁症、偏头痛、睡眠障碍等不同类型的疾病;据世界卫生组织的评估,全球有超过10亿人口受到中枢神经系统疾病的困扰。以阿尔茨海默症为例,全球患病人数已超过5000万人,其中中国的患者数量更是高达1000万人,是全球最多的国家之一。而且阿尔茨海默症的发病率正逐年增长,据预测,到2050年全球患者数量将达到1.5亿人。根据弗若沙利文的数据,2019年全球的CNS药物市场价值为1245亿美元(其中中国市场的规模为296亿美元),位列全球第四。预测未来10-15年,全球和中国的CNS药物市场都将保持稳定且快速增长,到2034年时,全球市场规模将达到1721亿美元,中国市场将达到571亿美元。以往,缺乏有效药物限制了中枢神经系统(CNS)药物市场的快速发展。药物缺乏的直接原因是研发成功率低下。根据塔夫茨大学药物开发研究中心的一项研究,FDA最终批准上市的CNS药物的成功率(6.2%)不到非CNS药物(13.3%)批准率的一半。另一项数据显示,中枢神经系统药物的研发成功率仅约为8%。在一个有许多未满足临床需求和缺乏创新药的严峻背景下,这也导致了CNS新药变成爆款的机会倍增。据瑞银预测,礼来(Donanemab)和渤健(Lecanemab)两种阿尔茨海默症药物预计将分别达到超过50亿美元和48亿美元的销售峰值。与此同时,在多发性硬化症领域,罗氏的CD20单抗Ocrevus预计在2022年将达到全球销售峰值高达64亿美元,而渤健的前期主力产品富马酸二甲酯(Tecfidera)销售峰值曾一度达到44亿美元。作为全球第四大药品市场,CNS有着巨大的潜力,并有望在未来加速开发,争夺第三的位置。有哪些国内药企在早期就开始在CNS大市场进行布局?在中国的CNS药物领域,传统的老牌药企仍然是未来转型升级的主角。根据公开信息披露,除了大学和药物研究机构之外,目前最专注于研发中枢神经系统药物的企业分别是恩华药业、绿叶制药、恒瑞医药和上海赛默罗生物。恩华药业名列第一,最新数据显示该公司至少有25个在研创新药项目,并且其中有13款一类新药已经进入IND及以上阶段。目前,公司已经在国内获批上市了TRV130,该药用于治疗成人严重疼痛,对注射阿片类药物有严重需求的患者。预计该药销售峰值将达到20亿元。与此同时,公司通过“自研+引入”的双轮战略开发中枢神经系统药物,并已经进入临床阶段,涵盖了精神分裂症、阿尔茨海默症、帕金森症、抑郁症等病症。目前进展最快的是依托咪酯升级产品NH600001(临床二期),该药用于麻醉诱导和短时手术麻醉。绿叶制药公司是中国首家成功实现CNS药物进军海外市场的药企。该公司旗下的Rykindo(利培酮缓释微球注射剂)已经获得了FDA的批准,可以用于治疗精神分裂症患者。此外,绿叶制药还研发了用于精神分裂症急性期和维持期治疗的LY03010(棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液),该药品已经在美国关键的临床预设终点上取得了重要进展,有望加快进入海外商业化阶段。此外,绿叶制药在研发管线方面拥有超过15种中枢神经系统药物。其中,很多药物目前处于临床后期研究阶段,包括LY3003、LY03010等。这些药物适用于包括CNS领域在内的各种疾病。恒瑞医药在中枢神经系统领域有超过10个正在研发中的项目,主要集中在麻醉镇静药物。目前该领域是公司的核心产业。
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全国中药配方颗粒集采开标:200品种平均降价50.77%,省际联盟首创

近日,山东省举行了全国首次中药配方颗粒省际联盟集中带量采购的开标活动。据报道,共有59家企业拟中选,平均降价幅度达到50.77%。据大众日报报道,本次中药配方颗粒集采吸引了61家生产企业的参与,共有16345个产品申报。最终,59家企业的13404个产品拟中选,平均降价幅度达到50.77%。200个中药配方颗粒品种均有企业中选,平均每个品种有29家企业拟中选,其中165个品种拟中选的企业数量超过30家。本次集采工作依据《中药配方颗粒采购联盟集中采购文件》(采购文件编号:SD-YPDL2023-1)进行。根据文件显示,山东、山西、内蒙古、辽宁、吉林、黑龙江、安徽、江西、海南、云南、西藏、陕西、青海、新疆以及新疆生产建设兵团组成了省际联盟。此次采购的200个品种的中药配方颗粒产品符合国家药品标准(以国家药监局公布的中药配方颗粒国标产品名称为准)。其中包括金银花、连翘、乌梅、制远志、当归、木香等。根据约定,首年采购量将根据约定的70%进行计算,各地的首年约定采购量及各采购品种的首年约定采购量将在另行公布。各品种采购周期原则上为2年,从中选结果实际执行日起计算。拟中选企业的确定规则如下:报价降幅达到40%及以上的企业将全部获得拟中选资格。报价降幅不足40%的企业若获得拟中选资格,须报价≤同品种所有有效申报企业最低报价的1.5倍,并根据报价降幅达到40%及以上企业的数量,按照报价由低到高的顺序确定拟中选顺序。若出现企业报价并列的情况,则根据实际企业数量进行顺位排列,若与末位入围企业报价一致,则一并入围。据大众日报报道,下一步,山东省医保局、省公共资源交易中心将与各联盟省份加快推进中选结果落地工作,力争在2024年1月份让群众使用质优价宜的200种集采中药配方颗粒产品。该集中带量采购的举行,标志着中药配方颗粒行业迈向了新阶段。通过省际联盟的方式,各地共同参与,实现了资源共享、利益共赢。此举不仅能够促进中药产业的发展,还能够使患者受益,享受到更优质、更经济的中药配方颗粒产品。
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