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肺癌免疫治疗中生物标志物研究的最新进展

发布时间:2023-10-04 16:10:58 49次浏览

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了肺癌治疗的方式。然而,这些新型疗法的客观持久反应率仍然较低,一些患者还可能会出现严重的不良反应。因此,寻找能够准确预测免疫治疗疗效和预后的生物标志物就显得更加重要。目前,唯一经验证的预测性生物标志物是PD-L1,但其结果并不十分准确。

随着我们对分子生物学、基因组测序技术和免疫微环境的了解越来越深入,出现了更多的生物标志物,这些标志物使得我们有可能预测ICIs疗效和预后。本文摘录了一篇发表在《国际分子科学杂志》上的综述,介绍了有关预测ICIs疗效和预后的生物标志物研究的最新进展。

1、肿瘤微环境(TME)

1.1TME的作用

肿瘤微环境(TME)包括围绕肿瘤细胞的各种细胞类型、血管结构、信号分子和细胞外基质。其中,M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)起着重要作用。单核细胞从血液中迁移时,会从癌细胞和癌相关成纤维细胞接收信号,并分化为M2型TAM,从而抑制免疫效应细胞,并招募其他免疫抑制细胞进入TME。其他免疫抑制性细胞包括与肿瘤相关的成纤维细胞、髓系细胞源性抑制细胞(MDSCs)、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DCs)、调节性淋巴细胞等。

目前的研究结果认为,先天免疫系统对肿瘤清除的贡献同样重要。NK细胞依赖于一个同时激活和抑制受体的“双重系统”,正常的NK细胞具有清除不表达MHC I类分子的肿瘤细胞并逃避淋巴细胞杀伤的能力,但当NK细胞被肿瘤浸润后,会导致其激活受体下调、细胞毒性降低,从而转向分泌免疫抑制性细胞因子,如VEGF、IL-10、TGF-β等。

此外,免疫检查点在外周免疫耐受的建立过程及淋巴细胞不同成熟阶段的干预过程中同样起着重要作用,如PD-1、PD-L1、CTLA-4等,同时免疫检查点还参与TAM、tDCs、T-regs和MDSCs对TME中免疫细胞施加免疫抑制压力的过程。

由于肿瘤中的新生血管异常,肿瘤细胞对营养物质的竞争过于激烈,因此TME是一个缺氧、酸性、低糖的环境,对其他类型细胞而言生存非常困难。因此,由于其交织和重叠的特征,TME是一个阻碍免疫细胞的功能和生存能力的复杂环境。

1.2PD-L1

PD-L1是预测免疫治疗疗效的关键标志物,但在未表达PD-L1的患者中,仍有6.5%至10%的病例出现了应答。此外,由于肿瘤细胞本身和T淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的表达,PD-L1的作用变得难以解释,而且肿瘤异质性等相关因素还可能会导致PD-L1表达假阴性。因此,PD-L1的表达并不能绝对准确地预测免疫治疗疗效。

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1.3肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)

肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是当前研究的热点。越来越多的研究发现,在诊断时通过分析肿瘤浸润性质可以预测免疫治疗疗效,从而指导治疗。其中,调节性T细胞(T-regs)是CD4+ T淋巴细胞的亚群,通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β来发挥抑制效应性T细胞反应的关键作用。T-regs维持免疫稳态,而其他CD4+ T淋巴细胞则促进局部免疫反应。此外,还有部分研究证实,高水平FoxP3和T-regs浸润的NSCLC与OS的不良预后相关。

1.4HLA和CMH-1

人类白细胞抗原-I类分子(HLA-1)对NSCLC患者的影响呈现“多态性”。比如,Chowell等人的研究显示,HLA B44超型与OS改善相关,而HLA B62超型则与OS较低相关。此外,β-2-微球蛋白(B2M)的突变属于CMH-1,是向树突状细胞呈现抗原所必需的。因此,B2M的突变可谓改变了抗原呈现,这可能导致了ICIs的耐药性的产生。

1.5干扰素(IFN)

干扰素(IFN)是参与抗肿瘤免疫反应的重要分子。近期研究表明,IFN还可能是预测免疫治疗疗效的生物标志物。比如,Herbst等的研究发现,IFNγ高表达可能与黑色素瘤免疫治疗的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)有关.在POPLAR试验中,IFNγ高表达与使用阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的OS改善相关。此外,IFN还是肿瘤发炎指数(TIS)的标志物之一,PD-L1的表达也可能与IFNγ密切相关。

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1.6中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)

中性粒细胞通过产生抑制淋巴细胞免疫活性的趋化因子和细胞因子,在肿瘤炎症的发生发展中也起着重要作用。因此,肿瘤环境中如果存在大量的中性粒细胞,则会产生炎症反应,导致癌细胞增殖和转移。已有多篇大型系统性综述证实了中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在多种癌症中的预后价值,目前更易获得、更经济的NLR或将成为ICIs的预测生物标志物之一。

2、肿瘤突变负荷(TMB)

肿瘤突变负荷(TMB)是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量,这些突变会导致新抗原的产生,可被免疫系统识别并产生相关的抗肿瘤反应。因此,当TMB较高(≥10mut/Mb)时,可能是ICIs有效性的一个预测因素。但这一截断值并不绝对,可能取决于不同的基因组和所使用的分子技术,如WGS、WES、NGS等。

3、Wnt/β-连接蛋白信号传导通路

在非小细胞肺癌(NSCLC)中,WNT/β-Catenin信号通路的激活与更高的肿瘤突变负荷(TMB)和低PD-L1表达水平相关。与此同时,β-Catenin水平似乎与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平和CD11c+浸润水平呈负相关。另外,联合使用WNT/β-Catenin信号通路和免疫检查点抑制剂(ICIs)进行治疗可能是恢复T细胞浸润、以保持免疫治疗敏感性的一种方法。

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4、肠道内的微生物群

已有研究显示,肠道微生物群可以调节适应性免疫和先天免疫,在肿瘤微环境中通过各种复杂的机制影响抗肿瘤免疫应答。近年来,关于免疫检查点抑制剂(ICIs)、抗生素(ATB)和质子泵抑制剂(PPI)之间的相互作用的研究逐渐增多。其中,一项Meta分析表明这些药物对ICIs的疗效有负面影响,但大部分研究都是回顾性研究,因此还需要更多的前瞻性研究来探索其中的机制。

5、其他生物指标物

除了以上提到的生物标志物之外,利用人工智能(AI)算法来自动量化放射学特征的放射性生物标记物正在成为新的研究领域。这些标记物的成像数据与组织的基因型和表型特征有关。此外,还有一些研究表明,化疗可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),从而增强免疫治疗的效果。

结语

PD-1和PD-L1抑制剂的出现,极大地改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗和预后,但并不是所有患者都能从中受益。因此,识别出哪些患者能够获益并预防潜在的耐药性和不良反应变得尤为重要。目前,PD-L1表达作为NSCLC免疫治疗的主要预测生物标志物有一定的局限性。因此,探寻新的有效生物标志物已成为当务之急,许多研究者正在积极开展相关研究,希望能有新的发现。

在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,多个生物标志物,如肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、干扰素γ(IFNγ)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)以及肠道微生物群等,均可作为ICIs的可能预测指标。然而,目前并未制定一致的检测标准,某些研究结论甚至互相矛盾。随着前瞻性研究的不断开展,我们相信未来能够验证具有前景的预测和预后生物标志物,从而造福广大NSCLC患者。


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-1药物联合化疗治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌更有效。CheckMate-649研究显示,在晚期胃或胃食管交界处腺癌(CPS评分≥5)患者中,与单独化疗相比,纳武单抗联合化疗可显著延长OS和PFS,而在CPS评分≥1的患者中,免疫治疗未观察到生存获益。基于上述结果,nivolumab于2021年获批为国内首个用于晚期或转移性胃癌、胃食管交界处腺癌一线治疗的PD-1抑制剂。截至2021年12月,ASCO GI 2022上公布了AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的最新临床试验结果,该试验共招募了98名胃癌患者。ORR为68.1%,DCR为92.3%。总体人群的中位PFS为7.2个月,中位OS为17.08个月,显示出比化疗和PD-1单药治疗的生存优势。3级及以上药物相关不良反应发生率为62.5%,严重不良反应发生率为41.7%。在4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的不同剂量中,没有观察到不良事件的显著差异,也没有发现额外的安全性问题。基于Ib/II期出色的安全性和有效性数据,联合抗pd -1和抗ctla -4可能为晚期胃癌患者提供更好的治疗选择。ESMO 2020上报道的KEYNOTE-590临床试验显示,在749例局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(PEC, n = 73%)和胃食管结腺癌(n = 25%, Siewert 1型)患者中,接受派姆单抗加化疗(顺铂,5-FU)的患者与单独接受化疗的患者相比,无论CPS评分和肿瘤组织学如何,总生存期(OS)都更高。联合治疗显示,所有患者的中位OS为12.4个月比9.8个月(HR 0.73 (95% CI 0.62-0.86), p < 0.0002),中位PFS为6.3个月比5.9个月(HR 0.65 (95% CI 0.55-0.76))。CPS≥10的鳞状细胞和腺癌患者尤其受益于联合治疗(PEC:中位OS 13.9 vs 8.8个月,HR 0.57 (95% CI 0.43-0.75);腺癌:中位生存期12.1个月vs. 10.7个月,危险度0.83 (95% CI 0.52-1.34)。免疫联合化疗的客观缓解率(ORR)为45% (95% CI, 40-40),而单独化疗的客观缓解率为29% (95% CI, 25-34)。综上所述,在欧洲CPS≥5的患者中,免疫检查点抑制剂nivolumab联合化疗(铂/氟嘧啶)已被确立为批准可行的一线治疗胃和胃食管交界处腺癌的免疫疗法。相比之下,联合化疗,pembrolizumab被批准用于CPS≥10的EGC患者。在美国,基于KEYNOTE-811试验的中期分析,FDA已批准将派姆单抗、曲妥珠单抗和化疗联合用于her2阳性EGC患者的一线治疗。目前国内针对胃癌的药物治疗主要包括化疗、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂。化疗具有强大的循证医学支持和丰富的临床经验。胃癌靶向治疗的研究很多,目前中国批准的适应症仅限于抗her2药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,以及一些抗血管生成途径药物。免疫疗法在治疗晚期胃癌方面取得突破性进展,PD-1单克隆抗体获批用于三线治疗。然而,单药免疫治疗的疗效并不理想,PD-1单克隆抗体联合化疗已成为治疗晚期转移性胃癌的新一线标准。胃癌具有较强的时空异质性和复杂的肿瘤微环境。西方国家与西方国家胃癌人群在流行病学特征、临床病理特征、生物学行为、治疗方式、药物选择等方面存在差异。因此,需要更多大规模的多中心临床研究数据来提供高水平的循证医学。4 晚期胃癌的分子生物标志物根据NCCN胃癌临床实践指南,HER2过表达状态已被确立为晚期胃癌治疗的预测性生物标志物。需要进一步研究其他生物标志物,以确定患者亚组的分子特征,并找到传统化疗之外的个体化抗肿瘤治疗方法。4.1 pd-l1 CPSPD-L1 CPS包括阳性染色的肿瘤细胞和单个核免疫细胞(包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞,同时考虑膜质和细胞质染色)的总数除以活的肿瘤细胞总数。在胃癌中,PD-L1 CPS评分≥1通常被认为是PD-L1阳性肿瘤。预测免疫治疗疗效的最佳PD-L1 CPS评分仍在临床试验中研究,临界值范围为CPS≥1/CPS≥5至CPS≥10。Pembrolizumab试验已证明对CPS评分≥10的患者有显著益处。目前的理解是,免疫治疗的获益水平和总生存期的延长取决于PD-L1 CPS阳性的数量。具体来说,CPS得分越高,总体生存率就越高。CHECKMATE-649试验的数据证实了这一点(与CPS≥1相比,CPS≥5的总生存期获益更高)和KEYNOTE-062/061试验(与CPS≥1相比,CPS≥10的总生存期获益更高)。最近一项选定的临床试验(KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, KEYNOTE-062)对CPS≥10的患者给予派姆单抗的分析进一步支持了这些发现。4.2 MSI如上所述,胃癌患者的微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)亚群与TCGA提出的染色体不稳定肿瘤、eb病毒感染肿瘤和基因组稳定肿瘤四个分子亚群相似。进行了一项荟萃分析,比较随机试验研究PD-1抑制剂治疗或不使用PD-1抑制剂治疗晚期胃癌的疗效,以及基于MSI状态(包括KEYNOTE-062、KEYNOTE-061、CHECKMATE-649、JAVELIN gastric 100)的报告结果。根据MSI在免疫治疗应答中的作用,对数据进行选择性分析。共纳入2545例可评估MSI状态的患者,其中123例为MSI高GC患者(4.8%)。在msi -高肿瘤中,抗pd -1治疗OS获益的风险比(HR)为0.34 (95% CI 0.21-0.54),而MSS(微卫星稳定)肿瘤的风险比(HR)为0.85 (95% CI 0.71-1.00)。msi高肿瘤患者PFS的HR为0.57 (95% CI 0.33 ~ 0.97, p = 0.04),缓解的优势比为1.76 (95% CI 1.10 ~ 2.83, p = 0.02)。这项荟萃分析的结果进一步支持了msi高的胃癌患者构成高度免疫敏感人群的假设,他们对免疫治疗的反应特别好。以下需要解决的临床问题是进一步评估单一或联合免疫治疗对高水平微卫星不稳定或错配修复缺陷(dMMR)患者的治疗效果。GERCOR NEONIPIGA II期试验研究了纳沃单抗联合伊匹单抗和辅助纳沃单抗在局部msi -高/dMMR EGC患者中的新辅助免疫检查点抑制效果,主要终点是病理完全缓解率(pCRR)。在ASCO GI 2022上公布的第一个结果显示,新辅助免疫检查点抑制是一种可行的治疗选择,pCRR为59%(17/29例患者),94%的患者在随访12个月后无胃癌相关事件。考虑到上述研究数据,我们强烈建议胃癌患者在治疗前常规检测MSI状态,包括PD-L1 CPS。此外,我们需要更多高质量的临床研究来支持将免疫治疗纳入胃癌的围手术期治疗策略,特别是对于msi -高/dMMR肿瘤患者。4.3 EBV根据现有资料,发现约9%的胃腺癌患者存在潜伏性eb病毒(EBV)感染。这一发现很重要,因为它为这类癌症的潜在潜在原因提供了见解,并可能对靶向治疗的发展产生影响。免疫检查点基因如PD-1或CTLA-4的表达以及淋巴细胞浸润水平在伴有ebv阳性肿瘤的GC患者中高于MSS(微卫星稳定)肿瘤患者。亚洲癌症研究小组(ACRG)进行的一项涉及300名胃癌患者的临床研究显示,PD-L1 CPS评分≥1(59.3%,178例)与msi -高肿瘤和EBV阳性状态显著相关。这些结果表明EBV阳性的胃癌患者很可能从免疫治疗中获益。5 结论最近的关键临床试验表明,抗pd -1抗体与常规药物联合治疗her2阴性和her2阳性晚期胃癌(AGC)具有临床活性。这一发现意义重大,因为它为以前治疗选择有限的晚期胃癌患者提供了一种潜在的治疗选择。这导致了AGC一线治疗护理标准的改变。然而,纳武单抗联合化疗在her2阴性且PD-L1表达较高(CPS≥5)的AGC中的疗效尚不清楚。目前尚不清楚这种组合是否适用于PD-L1 CPS或仅适用于CPS≥5的人群。虽然FDA和亚洲国家的监管机构已经批准了nivolumab和化疗的联合治疗,无论PD-L1 CPS如何,EMA和NCCN指南已经批准或推荐用于CPS≥5的AGC。研究PD-L1 CPS和MSI状态是必要的,因为这些生物标志物与临床结果相关。对于CPS < 5的患者,特别是那些自身免疫性疾病、一般状况不佳和缺乏家庭支持的患者,单独化疗应被考虑作为一种选择,因为与常规药物相比,抗pd -1抗体加化疗会增加治疗相关不良事件(TRAEs)。鉴于受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)的患者数量有限,迫切需要开发新的免疫治疗方法。早期临床试验显示,ICIs与其他靶向药物(包括多激酶抑制剂和cldn18.2特异性CAR-T细胞疗法)联合治疗某些癌症有希望。这些发现表明,联合治疗可能具有改善患者预后的潜力,并为后续研究的进一步评估提供了基础。然而,需要进一步的研究来充分评估这些治疗方法的安全性和有效性。如果未来的研究证实了这些早期的结果,这可能代表着在开发更有效和个性化的癌症治疗方法方面迈出了重要的一步。参考资料:Holistic Integrative OncologyCurrent status of immunotherapy in gastric cancer
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血液检测手段或能帮助早期诊断卵巢癌

近日,科学家们通过一项名为OvaPrint的新型血液检测手段的研究和开发,或许能够改善对高级别的浆液性卵巢癌(HGSOC)的早期诊断,并为患者提供更好的治疗选择。这项研究发表在《Clinical Cancer Research》杂志上,引起了广泛关注。由于目前临床医生缺乏有效的早期筛查方法,导致高级别的浆液性卵巢癌成为最常见且最致命的卵巢癌类型之一。手术前很难确定盆腔肿块的性质,而早期阶段的治疗往往是最有效的。然而,现有的活组织检查并不是一种可选方法,这使得临床医生面临难以选择最佳治疗方案的困境。事实上,OvaPrint血液检测手段的研究开发为解决这一难题提供了新的希望。这种新型检测手段可以在血液中检测到循环的特定核酸,从而更准确地确定盆腔肿块是良性的还是癌变的。研究者们采用了一种名为无细胞DNA甲基化的方法,通过检测血液中被甲基化修饰的DNA片段,从而识别早期卵巢癌的分子变化。这项测试手段准确率高达91%,具有较高的敏感性和特异性。据研究者Bodour Salhia博士介绍,OvaPrint血液检测手段的推出可能有望改善患者的治疗方案。目前,临床医生在手术前只能做出最好的猜测,而通过更好地了解盆腔肿块的性质,可以帮助找到最适合的治疗策略。此外,研究人员还将调查OvaPrint是否可用作无症状女性机体早期卵巢癌的筛查工具。据统计,早期切除卵巢癌的患者有超过90%的机会存活5年以上,而在晚期阶段发现的患者生存几率不到40%。因此,早期的检测对于挽救患者的生命至关重要。研究人员希望通过准确识别早期卵巢癌,改变这种疾病的治疗结局,并提高患者的生存率。目前,研究人员正在进行后续研究来验证OvaPrint血液检测手段的有效性,并计划在未来两年内发布用于临床使用的商业化版本。他们还在探索对OvaPrint进行修饰以检测其他卵巢癌亚型,并希望优化测试手段,使其适用于更广泛的人群筛查。这一项研究的成果为卵巢癌的早期诊断提供了新的希望和方向。
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医药代表受到严格监管,行业规范再度加强

监管持续升级,从医药代表到药企都受到影响。1、医药代表备案制再被强调近日,安徽省药监局发布了一份通知,标题为《第七分局压紧压实企业主体责任加强医药代表管理》。通知中提到了多项措施,旨在加强医药代表的管理工作。特别是对于企业而言,有必要进行自我检查和纠正工作。我们通过企业微信群对集中整治工作进行广泛动员和部署,并对相关政策进行宣传。同时,我们也提出了关于开展自我检查和纠正工作的具体要求。我们要及时了解医药代表的备案信息,对其学术推广行为进行限制、修正和规范,严禁违规开展业务。医药代表备案制度自2017年开始被纳入议程,国务院办公厅发布的《关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》中提出了整治药品流通领域突出问题的要求,其中之一为加强对医药代表的管理,建立医药代表登记备案制度,并及时公开备案信息。国家药监局于2020年12月发布了《医药代表备案管理办法(试行)》,各地陆续落实医药代表备案制度。不同医院在细节处理上存在一定的差异,但整体上更加趋向严格化。各地医院都普遍实行“定时定点定人”、“有预约有流程有记录”等规定。与此同时,安徽省对医药代表推销行为进行限制并不是第一次。以前,一些地方甚至直接对此进行了具体的处罚。比如,广西崇左市人民医院曾规定,若发现并核实医药代表违反了制度规定,首次违反将停止采购和使用该代表所推销的医药产品三个月;再次违反将将该代表及其所属企业列入医院黑名单,并禁止其在未来五年内在医院从事业务活动。医药代表的不规范行为涉及多个方面。比如,在业务活动中给医院工作人员送礼物、现金、请吃饭等,以及在医疗区向患者推销代理的药品和耗材等。《全国医疗机构及其工作人员廉洁从业行动计划(2021-2024年)》指出,医务人员不允许参与或接受任何影响医疗服务公正性的宴请、礼品、旅游、学习、考察或其他休闲社交活动,也不能参与以某医药产品的推荐、采购、供应或使用为交换条件的推广活动。《2023年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点》明确将医药代表等相关人士的违法违规行为,作为整治工作的主要重点。具体而言,包括“所有与各级各类医药生产经营企业相关的经销商、医药代表等人员,以各种名义或形式实施‘带金销售’、向医疗机构从业人员提供回扣、假借各种形式向有关机构输送利益等不正之风问题”。2、将以医药代表违反规定作为切入点,对相关药企进行合规性检查按照安徽省药监局的要求,结合日常监督检查,针对发现医药代表违规从事业务较多的企业,进行原因分析,并以问题为导向进行企业合规检查。对于发现不符合要求的情况,将依法依规进行严肃处理。无论是生产还是经营企业,都要遵守规范是十分重要的。在安徽省的通知中,强调了企业微信群作为宣传和动员的重要手段。通过医药代表登记制度和医药招采信用评估制度,将医药代表和代理商等不符合规定的推广行为与医药企业紧密联系,通过信用评级迫使企业规范自身行为。就目前的情况来看,今年全国在监督医药代表“违规拜访”方面的力度正在不断加强,对于以贿赂销售和私下销售等不正当行为将会采取进一步整治措施。有些医院还直接带走“违规拜访”的医药代表进行谈话。除此之外,也有不少医院开始进行集体谈话,对供应商等进行约谈。玉山县中医院在8月份举行了药品和耗材供应商集体廉洁谈话暨推进“勤廉玉中”建设大会。会议邀请了医院的党政领导班子成员、所有中层干部,以及与医院有业务往来的80多家药品和耗材供应商的法人代表和销售代表参加。海宁市中医院于7月份举办了一场供应商代表廉洁约谈会,主题为“共筑'亲情'关系,共建清廉医院”。会议吸引了近30名供应商代表的参与。就在具体的工作安排方面,一些医院已经直接公布了部门的详细工作分工。举例来说,山东省立医院明确定义了药学部、医学工程管理办公室、纪委、行风建设办公室等部门的具体职责,并实现了医药代表接待的预约制。宁夏贺兰县中医医院规定了医药代表拜访的接待时间,即每月25日下午3点到5点半。医药代表的接待采取了预约制,通常需要提前5个工作日在医院的公众号上下载并填写医药代表来访的预约登记备案表。通过实行预约制,医院不仅能提高医疗资源的有效利用,还能增加医疗机构信息的公开透明度,有效防止“红包”现象的出现。从医药代表到医院、药企等,链条上的相关人员行为都在被监督,一旦违规必然追究,医药环境正在不断被净化。
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尼拉帕尼在卵巢癌一线维持治疗中获得重大突破

卵巢癌是一种妇科恶性肿瘤,其发病率虽然在妇科恶性肿瘤中排名第三,但却是导致女性死亡的主要原因。由于卵巢位于盆腔深部,早期卵巢癌常无明显症状,难以早期发现和治疗。针对晚期卵巢癌患者,传统的手术和放化疗存在诸多局限性。因此,科学家们开始研究分子靶向治疗,其中PARP抑制剂成为新的治疗方向。PARP抑制剂是一种新型的分子靶向治疗药物,其机制是抑制肿瘤细胞DNA损伤的修复,从基因层面导致肿瘤细胞的死亡。其中,尼拉帕尼是一种口服PARP抑制剂,已经在铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者中获得批准用于维持治疗。一项III期临床试验NOVA显示,每日口服尼拉帕尼一次的铂敏感卵巢癌患者中位无进展生存期达到了21个月。而在另一项研究PRIMA中,尼拉帕尼被证实在一线含铂化疗完全缓解或部分缓解的卵巢癌患者中具有显著的无进展生存期延长效果。基于这些研究结果,美国FDA批准了尼拉帕尼作为一线维持治疗,用于那些在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的晚期卵巢癌患者,不论其生物标志物状态如何。这一批准是基于尼拉帕尼在临床试验中的显著疗效结果,尼拉帕尼治疗组的中位无进展生存期明显优于安慰剂组。尼拉帕尼的获批在中国也引起了广泛关注。尼拉帕尼先后获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)的批准,用于铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗,以及一线含铂化疗完全或部分缓解的所有卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜卵巢癌成人患者的维持治疗。尼拉帕尼的引入将为中国卵巢癌患者带来新的治疗选择。作为一种口服药物,尼拉帕尼便于患者的使用,并且能够提供更好的疗效。对于卵巢癌患者来说,尼拉帕尼的获批代表着一线维持治疗的重大突破,为这类患者提供了更多的治疗机会和希望。未来,尼拉帕尼的临床应用将进一步完善,并为卵巢癌患者的治疗带来更大的进展。
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食管癌发生发展的机制及早期的诊断与治疗的研究进展

食管癌的发生发展是一个从炎症到侵袭性癌的多阶段过程。然而,这一过程非常复杂,迄今为止还很少有相关研究揭示这一过程。早期诊断和治疗EC是中国恶性肿瘤早期诊断和治疗项目的重点。如何以更低的成本和更高效的方式筛选电子商务值得探索。在此,专家就其发生发展机制、早期诊断和治疗等方面的最新进展作一综述。1 介绍2020年,食管癌(EC)患者增加60万,在所有癌症中排名第8;死亡人数增加54万,在所有癌症中排名第6;在中国,2020年EC的发病率增加了32万,排名第6位,死亡率增加了30万,排名第4位。近日,中国国家癌症中心(NCC)公布的2016年全国癌症发病率和死亡率统计数据显示,EC发病率在男性中排名第5,在女性中排名第8,死亡率在男性中排名第4,在女性中排名第6。因此,EC仍然是影响我国居民健康的主要恶性肿瘤。包括两种主要病理类型:食管鳞状细胞癌(ESCC)和食管腺癌(EAC)。ESCC是最常见的亚型,占全世界EC病例的90%,发病率最高的是中国、中亚、东非和南非,而EAC主要发生在南美和欧洲。在中国,EC病例占世界EC病例的70%。目前尚不清楚EC是如何发生的。目前的研究表明,EC是一个多阶段的过程,从反复的炎症刺激到癌前病变,再到浸润性癌症。这一过程非常复杂,涉及食管上皮细胞和非上皮细胞在微环境中的细胞遗传学变化,其分子机制仍在探索中[5]。有研究表明,一些驱动基因的高频突变与EC的发生有关,如p53、p16、PTEN、RB1、ZNF750等。早期食管癌定义为仅累及粘膜而未怀疑有淋巴结转移的病变。早期诊断为EC的患者约占20%,病变切除后5年生存率约为85%。常用的白光内镜下Lugol's碘染色引导活检(WLE)或窄带成像(NBI)等诊断方法均能较好地诊断食管癌前病变和早期EC。然而,由于食管癌前病变及早期EC患者多无症状,内镜筛查费用高且痛苦,因此内镜筛查不适合大规模筛查,导致早期诊断率低,导致发病率和死亡率高。由于治疗费用高,手术创伤大,并发症多,中晚期EC患者的生活质量较差。而内镜下治疗早期EC,如内镜下粘膜切除(EMR)或内镜下粘膜剥离(ESD),不仅创伤小,生存时间长,而且能保留食管结构和功能,维持较高的生活质量。因此,早期诊断和治疗EC至关重要。传统上,食管癌前病变定义为不典型增生,分为轻、中、重度。近年来WHO对食道肿瘤的分级将食道癌前病变定义为上皮内瘤变/不典型增生,并根据浸润深度分为低分级和高分级。低级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的下1/2,而高级别上皮内瘤变/异常增生侵袭上皮的上1/2。侵袭整个上皮的肿瘤称为原位癌(CIS)。本文就食管癌前病变及早期EC的发病机制、生物标志物及诊断方法等方面的最新进展进行综述。2 食管癌前病变及早期EC发生机制研究进展从癌前病变到浸润性癌的进展是非常复杂的。随着测序技术的发展,研究者通过测序逐渐揭示了影响EC发生发展的一些关键基因和通路。詹其敏院士等通过对158例ESCC患者的基因组分析,发现有8个基因(TP53、RB1、CDKN2A、PIK3CA、NOTCH1、NFE2L2、ADAM29、FAM135B)发生了显著突变,其中从未报道与ESCC相关的FAM135B被证实可增强肿瘤细胞的恶性性。同时,ESCC的突变主要涉及Wnt、细胞周期、Notch、RTK-Ras和AKT通路。PSMD2、RARRES1、SRC、GSK3B和SGK3可能是潜在的新型治疗靶点。贺杰院士等通过对113例EC患者的外显子测序,发现99%的样本中与细胞周期和凋亡通路相关的基因发生突变,主要包括TP53、CCND1、CDKN2A、NFE2L2和RB1。组蛋白修饰相关基因突变频率也较高,包括KMT2D、KMT2C、KDM6A、EP300和CREBBP,其中EP300突变与预后不良相关。此外,FAT1、FAT2、FAT3或FAT4或AJUBA和NOTCH1、NOTCH2或NOTCH3或FBXW7的突变分别导致Hippo和Notch通路的失调。虽然有研究发现了一些ESCC的肿瘤生物标志物,但用于诊断的新生物标志物仍然不足。最近的基因组研究,包括癌症基因组图谱(TCGA)项目,通过对临床组织样本进行全外显子组或全基因组测序,发现了ESCC中的许多基因组突变。林东鑫院士团队发现ALDH2 4q23位点的rs671和ADH1B 12q24位点的rs1229984两个功能性单核苷酸多态性(snp)与ESCC风险显著相关,并与饮酒和吸烟状态相互作用。他们进一步对全基因组进行了测序,确定了6个ESCC突变特征(E1-E6),其中E4与吸烟和饮酒状态显著相关。此外,具有ALDH2风险基因型(rs671-AG/-AA)的饮酒者中签名E4的频率显著高于无该风险基因型的饮酒者。这一风险基因型也明显高于不饮酒者和rs671-GG基因型的不饮酒者。AGH1B的分析结果与ALDH2相似。虽然这些研究从某些方面揭示了EC的发病机制,但它们只局限于侵袭期,而不是从癌前病变到侵袭性癌的过程,因此不能完全揭示EC发生发展的机制。既往研究表明,细胞微环境的慢性炎症是消化系统肿瘤的重要危险因素。慢性炎症诱导的活性氧和活性氮(Reactive oxygen and nitrogen species, RONS)可损伤重要的细胞成分(如DNA、蛋白质和脂质),从而导致恶性细胞转化。Lin等研究表明,食管黏膜组织学的恶性程度随着炎症程度的增加而增加。他们对包括正常上皮组织、单纯性增生组织、上皮内瘤变组织和EC组织在内的227个组织进行了全外显子和全基因组测序,揭示了正常粘膜组织到上皮内瘤变再到浸润性癌的变化过程。他们的研究表明,DNA的损伤状态和炎症程度与粘膜组织的异型性程度呈正相关。磷酸化H2AX (γH2AX)在上皮内瘤变组织中的阳性率明显高于正常组织和单纯增生组织。γ - h2ax在非炎症组织和炎症组织中的阳性率不同,γ - h2ax的表达随炎症程度和细胞异型程度的增加而增加。此外,他们发现基因组倍性的增加始于上皮内瘤变阶段,例如,68%的上皮内瘤变和55.6%的鳞状细胞癌样本中存在多倍体,但在单纯增生样本中没有。最后,他们还发现了几个在上皮内瘤变和鳞状细胞癌中常见的突变基因,如CDKN2A、ASCL3、FEV、CCND1、NFE2L2和SOX2。虽然上皮内瘤变和鳞状细胞癌在拷贝数变异(CNA)的大小上没有差异,但鳞状细胞癌的CNA状态明显增加。虽然鳞状细胞癌和上皮内瘤变有许多共同的遗传改变,但它们之间仍存在独特的突变,表明遗传异质性。仅仅研究基因组学是远远不够的,蛋白质组学的研究是对基因组学研究的补充。Zhang等对高级别上皮内瘤变和正常粘膜组织进行了蛋白质组学分析,比较了两组之间蛋白表达的差异。共鉴定4006个蛋白,与正常黏膜组织比较,差异表达236个蛋白,其中上调138个,下调98个。此外,已有研究证实18种蛋白在ESCC与正常组织之间存在差异表达。功能富集分析表明,这些差异表达蛋白富集于多种功能和信号通路,如肌动蛋白骨架调控、PPAR信号通路、泛素介导的蛋白水解等。尽管这些研究揭示了基因组改变在ESCC中的重要作用,但尚不清楚正常上皮细胞如何通过突变从癌前病变进展为浸润性癌症,因为这些研究大多基于横断面设计,而不是顺序进展或涉及较少的疾病阶段。此外,少数体细胞突变可能不足以启动EC的发生和发展,因为这种突变也发生在病理正常的人类食管组织中。肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)的复杂背景在肿瘤的发生发展中也起着重要作用。因此,阐明肿瘤发生过程中TME细胞的动态转录组变化对揭示ESCC的发生发展具有重要意义。单细胞转录组分析可以分析组织样本中复杂的细胞组成,破译细胞状态转变。然而,由于几乎不可能从患者身上获得这些病变,因此很难分析持续进展的肿瘤,因此必须在动物模型中寻找解决方案。化学致癌物4-硝基喹啉1-氧化物(4NQO)诱导小鼠ESCC发生的方式与人类ESCC的致瘤过程相似。因此,通过构建小鼠模型研究ESCC的发育过程有助于了解人类ESCC的发育过程。通过单细胞测序对模型小鼠ESCC各发展阶段进行分析,可以显示不同发育阶段食管上皮内各种细胞的状态,从而描绘食管鳞状细胞癌发展的全貌。研究表明,在ESCC的发展过程中,上皮细胞表现出6种不同的状态(EpiC 1-6),分别与分裂和增殖、解毒、细胞外致癌物质刺激反应和促炎反应、角化、上皮-间质转化和血管生成以及肿瘤侵袭和转移的控制有关。EpiC 1-3存在于不同阶段,但比例不同,说明这三种类型的细胞是食管上皮的基本组成部分,而EpiC 4和5存在于炎症和增殖阶段,而EpiC 6仅存在于侵袭性肿瘤。此外,这些细胞表现出两条变化途径,都是从EpiC 1开始,有的细胞从增殖性的EpiC 1向正常分化的EpiC 4转变,有的细胞从EpiC 2向EpiC 5发展,最后向恶性的EpiC 6发展。这些细胞亚型很好地证明了肿瘤发生过程中食管上皮细胞的动态转化。既往对人类食管基因组突变的研究表明,虽然正常人食管上皮外显子突变负担随着年龄的增长而增加,但未发生与癌症相关的病变,提示致癌物和免疫抑制因子引起的转录组改变可能在ESCC中发挥重要作用。一般来说,ESCC的发生是外部致癌刺激、炎症反应、基因突变和免疫抑制等因素共同作用的结果。3 EC早期诊断研究进展目前,早期发现、早期诊断和早期治疗是改善前列腺癌预后的最佳策略。如果早期发现并接受内镜或手术治疗,5年总生存率可大大提高至90%以上。但对于EC和癌前病变的筛查,内镜筛查价格高、效率低,不适合大规模筛查。目前在国内主要用于EC高发地区的筛查。因此,寻找有效的无创生物标志物进行筛查,降低筛查成本,提高早期诊断EC的效率和准确性,将有助于降低死亡率。4 筛选生物标志物的研究进展近年来,基于食道细胞学样本、血液样本、呼吸样本、口腔微生物组等开发了一些诊断EC的生物标志物,如p53抗体等血液抗体、循环肿瘤细胞、循环miRNAs和lncRNAs。此外,还有将活检与生物标志物(如DNA甲基化标志物、突变基因和snp)相结合的诊断方法。5 内镜筛查研究进展目前,内镜筛查仍是临床筛查和早期诊断的主要方法。内镜筛查的主要目的是发现无症状的癌前病变和早期癌性病变并将其切除,因此非常依赖于诊断的准确性。在一项多中心队列研究中,内镜诊断漏诊EC占所有病例的6.4%。因此,提高诊断和治疗的准确性是诊断和治疗的重点。窄带成像(NBI)可以检测到更多的发育不良区域,同时减少了所需的活检次数。为了更直观、准确地评估分期和组织病理类型,实现有针对性的活检甚至病理可视化,新的内镜成像技术不断涌现。图像增强内镜(IEE)在白光内镜的基础上提高了癌前病变和早期癌症的检出率,避免了不必要的活检。Lugol色内窥镜(LC)可以显示WLE下未见的癌前病变,并通过显示精确的边界使活检更加准确。I-scan技术也是一种数字比较方法,可以增强微小的粘膜结构和细微的颜色变化。与随机活检相比,i-scan引导下的活检诊断率更高(66%),准确率为96%,需要的活检较少[47,48]。人工智能(AI),尤其是深度学习,在医疗领域得到了广泛的应用。在了解内窥镜专家如何诊断和解释图像后,人工智能可以更好、更高效地完成工作。此外,人工智能在敏感性、特异性和准确性方面与临床专家没有显著差异,甚至优于一些初级或中级医生。未来,人工智能将在医学领域发挥越来越重要的作用。6 内镜治疗早期EC的进展内镜根除疗法(EET)是目前食管癌前病变及局限于粘膜及粘膜下层无区域淋巴结转移的早期食管癌的基本治疗方法。主要包括内镜下粘膜切除术(EMR)和内镜下粘膜下切除术(ESD)。EET可达到95% ~ 100%的5年生存率。射频消融(RFA)通常用于平坦或不可见病变的消融,以及内镜消融后残留的病变。出血、穿孔和食管狭窄是内镜治疗后常见的并发症。在切除部位小心地凝血暴露的血管可以减少迟发性出血的风险;夹子闭合、支架置入和内镜下缝合是治疗术中穿孔的有效方法。常见的狭窄治疗方法有自助充气球囊、预防性放置全覆盖自膨胀金属支架、可生物降解支架、口服类固醇、局部类固醇注射或局部类固醇凝胶应用(图1)。图1 早期EC的治疗策略7 早期EC的其他治疗进展虽然内镜治疗是食管癌前病变和早期EC的基础,但手术和放化疗也需要。根据日本食管癌学会(JES)编辑的食管癌实践指南2022,当诊断为pt1a -粘膜肌肉炎(MM)时,建议非周周病变患者接受内镜治疗,而全周病变患者建议接受手术(如果能耐受)或放化疗。对于经内镜治疗后诊断为粘膜下(SM)的患者,还应考虑进行手术或放化疗等附加治疗。病变长度> 5cm者建议行手术治疗。当患者不能或不愿接受手术时,建议采用化疗、放疗或放化疗(图1)。8 结论为了提高EC患者的治疗效果,提高患者的生活质量,对EC高危人群的筛查和早期诊断和治疗是非常重要的,这应该是预防和治疗恶性肿瘤的重点之一。虽然对EC发病机制的研究正在逐步深入,但从基因组-转录组-蛋白质组中发现的证据仍然不足,尚未发现有效的肿瘤生物标志物,可用于大规模人群的初步筛查。因此,我们还需要继续研究和探索EC的发生发展机制,筛选生物标志物的发现和利用,以及早期诊断和治疗。参考资料:Holistic Integrative OncologyRecent advances in the mechanisms of development and the early diagnosis and treatment of esophageal cancer
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心血管疾病患者癌症风险显著增加,并存在复杂的共同机制

最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,尤其是动脉粥样硬化性心血管病患者,其癌症风险增加了20%。这一研究结果提示心血管病和癌症之间存在更复杂的共同病理生理机制。进一步分析发现,动脉粥样硬化性心血管病患者的风险较其他心血管病患者更高。炎症、代谢适应等生物过程可能是心血管病和癌症相关的关键因素。因此,针对心血管病患者进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要,且早期筛查可能有利于早发性心血管病患者的治疗和预防。然而,目前的研究结果仍存在一定的局限性,需要进一步深入研究。下面让我们一起来看一看相关研究分析。癌症是全球居民死亡的首要原因,而且癌症和心血管疾病常常同时存在。以前的研究已经证实,心血管疾病和癌症有共同的危险因素,此外,这两种疾病还可能有更复杂的共同病理生理机制。动物研究显示,心血管疾病会加速癌症的发展。一项最近在JACC子刊上发布的研究分析了超过2700万人的数据,结果显示心血管病患者患癌症的风险明显上升。特别是对于患有动脉粥样硬化性心血管病的患者来说,他们患癌症的风险增加了20%。对2720万居民进行了研究分析,他们中的一部分患有心血管疾病,另一部分并未患病。这些居民的平均年龄为43.3岁,其中女性占55.7%。研究的中位随访时间为33个月。根据数据显示,心血管病患者相较于没有心血管病的居民,更容易患上癌症。尤其是患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,其癌症患病率更高(见图1)。图1 癌症累积发病率患有动脉粥样硬化性心血管病的人与没有心血管病的居民相比,患癌症的风险分别增加20%和8%。与其他心血管病患者相比,动脉粥样硬化性心血管病患者患癌症的风险增加11%。经进一步分析发现,即使校正了吸烟状况、体重指数和心衰对结果的影响,动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,仍然存在显著增加的患癌症的风险。特别是动脉粥样硬化性心血管病患者的患癌风险仍然高于其他心血管病患者。通过对癌症亚型进行分析,研究发现,动脉粥样硬化性心血管病患者患肺癌、膀胱癌、结肠癌、头颈癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌和肾癌以及淋巴瘤、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险明显高于其他心血管病患者。需要注意的是,患有动脉粥样硬化性心血管病的人患乳腺癌、卵巢癌和子宫癌的风险较低。动脉粥样硬化性心血管病患者与其他心血管病患者相比,他们患有膀胱癌、结肠癌、肺癌、淋巴癌、白血病和其他血液系统恶性肿瘤的风险分别增加了58%、53%、43%、42%、40%、42%。研究人员分析发现,心血管疾病和癌症之间存在着关联,这种关联是通过一些共同的生物过程来介导的,例如炎症和代谢适应。这种关联与传统的共同危险因素是独立的。一项全基因组关联研究指出,动脉粥样硬化的遗传变异与一个广为人知的癌症基因位点9p21有关,而不是与调节传统心血管危险因素的基因有关。炎症和免疫细胞激活也与这个问题有关。根据CANTOS研究,使用抗白细胞介素-1β抗体可以减少心血管疾病的发生率,同时也能降低肺癌和其他癌症的死亡率。最新研究发现,使用针对淋巴瘤患者的巨噬细胞检查点抑制剂以重新激活抗癌免疫监测机制,还能够降低血管炎症。此外,克隆性造血诱发的不确定性突变(CHIP)过程也与冠状动脉疾病相关。虽然目前对于CHIP突变与心脏病之间确切的分子机制尚不清楚,但人们普遍认为炎症小体激活在这个过程中起着核心作用。同期评论指出,该研究强调了心血管疾病和癌症之间的互动,从共同的危险因素、病理生理机制和流行病学角度探讨了两种疾病。在新诊断的癌症患者中,心血管疾病的患病率很高,约在17%到43%之间。这两种疾病都有共同的风险因素,如年龄增长、吸烟、糖尿病、肥胖和环境暴露等(见图2)。炎症和氧化应激等病理生理机制是这两种疾病的共同机制。图2 癌症与心血管病的共同危险因素、双向关系及治疗相互作用这项述评还指出,针对患有动脉粥样硬化性心血管病的患者,有必要特别进行肺癌和结肠癌的筛查。对于没有吸烟史的患有早发性心血管病的患者来说,早期筛查可能是有价值的。这是因为研究中心发现,血管病患者罹患癌症的高发病率与烟草暴露无关。需要进一步研究可能存在的早发心血管疾病与45岁以下癌症风险之间潜在的联系。目前的研究已经确认了肥胖、血脂异常和缺乏运动对早期结肠癌的风险影响。但述评指出,尽管这项研究还揭示了一个重要问题,但数据也存在一些明显的限制。例如,它没有考虑到身体活动、环境和社会经济因素的影响。总而言之,心血管病和癌症是两种常见的严重疾病,它们之间存在着复杂的相互关系。最新研究表明,心血管病患者更容易患上癌症,并且动脉粥样硬化性心血管病患者的癌症风险更高。这一发现为心血管病和癌症之间的共同病理生理机制提供了新的线索,炎症和代谢适应等生物过程可能起到关键的作用。在临床实践中,重点关注动脉粥样硬化性心血管病患者,并进行肺癌和结肠癌的筛查非常重要。此外,早期筛查可能对于早发性心血管病患者的治疗和预防具有积极的意义。虽然这项研究结果还存在一定的局限性,但它提供了我们进一步研究心血管病和癌症之间关系的新的方向。我们需要更多的研究来深入了解这两种疾病之间的联系,并为疾病的预防和治疗提供更有效的方法。
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