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特定遗传改变或可作为鳞状细胞肺癌患者靶向性治疗反应的预测指标

发布时间:2023-11-13 16:54:41 777次浏览

近日,发表于国际杂志JournalofClinicalInvestigation上的两篇研究报告中,来自科隆大学等机构的科学家揭示了鳞状细胞肺癌这一难以治疗的亚型中的新型遗传改变。这或许就会暴露出肿瘤的弱点,从而就有望帮助科学家们进行一定的治疗干预。

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研究表明,肿瘤形成期间可能会发生特定的遗传改变,并且可能会产生一种新的致癌基因,这是科学家们首次发现的。致癌基因是一种能够促进肿瘤生长的基因,在某些情况下可以通过靶向药物治疗来抑制。与传统化疗相比,这种方法通常具有更高的成功率和更低的副作用,因此,科学家们的研究结果可能是治疗这类癌症更成功的第一步。

最新研究发现,研究人员揭示了一种遗传修饰现象。这种修饰会影响FGFR1蛋白(成纤维细胞生长因子受体)细胞外结构域的移除。而该结构域在FGFR1蛋白的激活和调节过程中扮演着重要的角色。FGFR1蛋白所存在于细胞膜中,它的发现使得该蛋白可以与细胞内部和外部环境进行接触与交互。

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特殊的遗传改变或能预测鳞状细胞肺癌患者是否会对靶向性疗法产生反应

研究表明,如果细胞外结构域(即细胞朝外突出的部分)缺失,将导致肿瘤细胞持续发出生长信号并使受体无法接收停止信号,从而导致肿瘤继续生长。但积极的一面是,FGFR抑制剂已被用于临床实践,如治疗膀胱癌。这种抑制剂是一种特殊的药物,能够结合蛋白质并促使其失活。该研究的第一作者FlorianMalchers表示,我们希望新的研究结果能为特定的肺鳞状细胞癌患者提供新的治疗选择

13年前,研究人员首次在肺鳞状细胞癌中发现了FGFR1的扩增,扩增是肿瘤中基因拷贝的多次出现。然而,不幸的是第一项临床研究表明,只有依据扩增来选择FGFR个体化疗法可能不够充分。仅有11%的患者通过接受FGFR抑制剂治疗获益。在这个患者群中研究人员发现了FGFR1蛋白的遗传修饰(细胞外结构域的移除)与肿瘤体积显著减少之间的关联,因此,这些研究结果或许为这个患者群提供新的治疗途径。

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乙醛脱氢酶和肝脏健康的密切关系

美国杜兰大学及其他机构的科学家进行了一项研究,重点研究了一组关键酶类,称为乙醛脱氢酶。这些酶能够催化多种脂肪和芳香醛的氧化反应,形成不可逆的羧酸产物。机体的肝脏在维持重要的内部平衡功能方面起着至关重要的作用,例如代谢和解毒等。无法清除有毒的中间物质可能会导致肝脏损伤、肝纤维化甚至肝癌的发生。最近,来自美国杜兰大学等机构的科学家在国际杂志GeneExpression上发表了一篇名为“肝脏分区和肝癌中的乙醛脱氢酶(ALDHs)”的研究报告,重点研究了一组关键酶类,这些酶能催化多种脂肪和芳香醛的氧化反应,形成相应的羧酸,并且对于了解这些酶在肝脏中的分布和功能非常重要,有助于有效治疗包括肝癌在内的多种肝脏疾病。研究人员在文章中,利用公共数据库中的数据,如人类蛋白质图谱等,分析了正常成人肝脏、肝分区、肝细胞癌(HCC)和胆管癌(CCA)中ALDHs的表达模式。他们还研究了这些ALDHs在不同肝脏区域的分布情况,这对于理解其在肝脏稳态和肝脏疾病发生过程中所扮演的角色至关重要。揭示乙醛脱氢酶在机体肝脏分区和肝癌发生过程中所扮演的重要作用。醛脱氢酶(ALDHs)是治疗肝脏疾病的一种潜在治疗性靶点。该酶可以通过减少信号转换器和激活因子的转录甲基化来防止乙醛暴露,从而减缓酒精性肝病的发生。研究表明,ALDHs在不同的肝脏部位表达模式不同。例如,有些ALDHs主要分布在肝脏中心周围区域,而其他ALDHs主要分布在门静脉周围区域。在肝癌中,这些模式可以明显改善。例如,在肝细胞癌中,特定的ALDHs表达水平会增加,这可能揭示了其在癌症进展中的潜在角色。相反,其他ALDHs的表达水平会下降,这暗示了其保护性功能的丧失。研究人员的结论指出,肝脏中ALDHs的多种时空表达可能在维持肝脏健康方面起关键作用。ALDHs的表达和功能变化与肝脏疾病密切相关,包括肝细胞癌和胆管癌。本研究强调了ALDHs在肝脏健康和疾病发生过程中的重要性。通过绘制区域分布图谱并了解其在肝癌中的表达变化,研究人员可能能够开发出新的诊断、预后和治疗策略。进一步了解ALDH基因在肝脏中的功能尤其是与肝脏分区的关联,可能有助于研究人员开发更准确和个性化的治疗策略,例如针对肝癌和胆管癌等肝脏疾病。综上所述,这篇文章的研究结果提供了对在肝脏分区中进行识别的ALDHs的时空调节机制更深入理解和线索。
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复星医药阿基仑赛注射液作为二线治疗为不适合移植的R/R LBCL患者带来获益

近年来,靶向CD19的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中取得了重大突破。针对复发/难治性大B细胞淋巴瘤(R/RLBCL)患者,中国药企复星凯特引进了Axicabtagene Ciloleucel(简称Axi-cel)技术,并获得了国家药品监督管理局(NMPA)的批准,在中国市场上市销售。阿基仑赛注射液已经被批准用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(R/RLBCL)成人患者。阿基仑赛注射液在中国的上市扩大了大B细胞淋巴瘤患者的治疗选择,为一线免疫化疗无效或复发的患者带来了新希望。对于那些不适合进行大剂量化疗与自体干细胞移植(HDCT/ASCT)的患者来说,阿基仑赛注射液提供了一种高效、持久且安全的治疗方案。一项名为ALYCANTE的研究证实,Axi-cel作为二线治疗对于不适合进行HDCT/ASCT的R/RLBCL患者具有良好的疗效。该研究包括62例患者,并纳入了DLBCL、HGBL和FL转化的DLBCL等不同类型的R/RLBCL。研究数据显示,Axi-cel输注后3个月的完全代谢缓解(CMR)率为71.0%,客观缓解率(ORR)为75.8%。在接受了桥接治疗的患者中,63.4%对桥接治疗无应答。中位无进展生存期(PFS)达到11.8个月,12个月PFS率为48.8%。而安全性方面,Axi-cel在不适合进行HDCT/ASCT的患者中显示出可接受的不良反应风险。阿基仑赛注射液作为一种CAR-T细胞治疗药品,为R/RLBCL患者带来了新的治疗选择。通过增强患者的免疫系统,Axi-cel能够显著提高治疗效果,并改善患者的预后。这项研究的结果进一步验证了Axi-cel在复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者中的疗效和安全性,为患者提供了一种更有效、更创新的治疗方法。随着CAR-T细胞治疗技术的不断进步和创新,相信阿基仑赛注射液将在中国大B细胞淋巴瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。这一突破性治疗方法为R/RLBCL患者带来了新的曙光。然而,仍然需要进一步研究和临床实践来完善和推广CAR-T细胞治疗在LBCL领域的应用。在这个领域,中国药企复星凯特的阿基仑赛注射液作为CAR-T细胞治疗药品的引进和上市,标志着中国成为世界上首个获得CAR-T细胞治疗药品批准上市的国家之一。这不仅为中国的患者提供了新的治疗选择,也展示了中国在生物医药创新领域的实力和进步。阿基仑赛注射液作为一种革命性的治疗方法,利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞,大大提高了治疗效果。在ALYCANTE研究中,Axi-cel表现出高缓解率和持久的疗效,为不适合进行HDCT/ASCT的R/RLBCL患者带来了新的曙光。这表明Axi-cel作为二线治疗的有效性和可行性,为这一患者群体带来了新的治疗机会。然而,CAR-T细胞治疗仍面临着一些挑战,如治疗费用高昂、不良反应的管理等。此外,一些患者可能存在免疫抑制状态、移植物抗宿主病(GVHD)等并发症风险。因此,在广泛应用CAR-T细胞治疗之前,还需要加强对其安全性和长期疗效的监测和评估,并制定更加个体化和精准的治疗策略。总之,阿基仑赛注射液作为CAR-T细胞治疗药品在中国的上市,为R/RLBCL患者带来新的希望。它是中国生物医药创新发展的重要里程碑,也为全球CAR-T细胞治疗的进展和发展作出了贡献。随着CAR-T细胞治疗领域的不断发展和突破,相信将有越来越多的患者受益于这一创新的治疗方法。
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320万美元基因治疗上市火爆热卖,引领医疗创新新潮流

近日,SareptaTherapeutics发布了2023年第三季度的财务报告,报告显示其DMD基因治疗产品Elevidys在这个季度的净产品收入总额为6910万美元。Sarepta公司在第三季度的总收入(包括净产品收入和合作收入)达到了3.318亿美元;其中净产品收入为3.03亿美元,较去年同期增长了49%。根据相关新闻报道,Sarepta公司宣布本季度已在非公认会计准则(non-GAAP)基础上实现了盈利。第三季度的non-GAAP净收入为3770万美元,这对Sarepta公司来说是一个重要的里程碑。一、强劲的销售开头虽然Elevidys于2023年6月获得FDA批准,但直到8月才正式开始销售和交付,仅用了短短两个月的时间就实现了约7000万美元的销售额。根据Elevidys在美国市场上定价为每剂320万美元,大约销售了21剂左右。截至目前为止,Elevidys已经成为Sarepta公司主要的业绩增长引擎;在第三季度,Elevidys的销售额已经超过了该公司另外两种DMD疗法(Amondys45和Vyondys53)。需要注意的是,小编回顾了Sarepta公司今年的季度业绩报告,通过对比发现,销售成本在第一季度为3500万美元,第二季度降至3410万美元,但在第三季度又上升至3700万美元。在第三季度,Elevidys的销售成本有所增加。据数据显示,这个增加大约是200万美元左右。一般来说,销售成本包括已销售产品的生产成本、已提供劳务的劳务成本以及其他与销售业务相关的费用。根据报告表明,Sarepta公司已成功完成了Elevidys的商业批次生产资金,这进一步降低了Elevidys的生产成本。Elevidys是一个意味着净收入达到6910万美元的公司,其生产成本不如我们想象中的高昂,毛利可能会更高。一般来说,大家普遍认为全身给药的AAV基因治疗的生产成本较高。原因有几个:制造复杂、病毒载体、高剂量等,此外基于价值定价使其价格不菲。二、不确定的未来Elevidys是一种采用AAV基因治疗技术,用于全身给药的产品。如果根据前辈产品Zolgensma的销售经验来看,Elevidys有望在未来几个月内实现销售额的增长,尤其是在全球DMD的患病率高于SMA的情况下。如果成功扩大Elevidys的批准范围,Sarepta公司有可能实现更高的收益。然而,最近Sarepta公司针对Elevidys全球III期研究项目EMBARK的顶线结果进行了报告,结果显示治疗52周后,NSAA评分与基线相比的主要终点并未达到,尽管关键次要终点却达到了。然而,关于Elevidys是否能够成功地扩大批准范围,存在一定的不确定性。一般来说,如果临床研究未能达到主要终点,FDA通常不会认为次要终点数据是积极的。另外,Elevidys已经授予罗氏在美国以外地区的独家权利。这是Sarepta与罗氏在2019年达成的协议,并将为Sarepta公司带来进一步的收益。总而言之,作为新药上市的新秀和全球第二昂贵的药品,Elevidys在首次亮相时取得了约7000万美元的出色成绩,令人对其未来表现深感期待。与个性化CAR-T细胞相比,AAV基因治疗的成本更可控,销售预期也更高,这可能会进一步推动全球对AAV基因治疗的热情。
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默沙东与科伦博泰终止ADC项目合作,退还两个项目权益

近日,科伦药业发布了一份名为《关于控股子公司科伦博泰与MSD公司合作的进展公告》的文件。根据公告显示,科伦博泰于2023年10月21日收到了默沙东发出的正式书面通知,内容为其做出了以下决定:(1)科伦博泰的独家许可,用于终止其对一项临床前ADC资产的开发、制造和商业化。(2)科伦博泰不会行使其独家选择权,以获得其他临床前ADC资产的独家许可。(这些其他临床前ADC资产统称为“除外临床前ADC资产”)。按照双方签订的协议规定,科伦博泰不需要返还任何已收款项或支付任何款项给默沙东,除非涉及临床前ADC资产的合作终止。同样,默沙东也不需要支付任何终止费用或未来里程碑或特许权使用费给科伦博泰,除非涉及临床前ADC资产的合作终止。科伦博泰此前与默沙东公司签署了三项许可和合作协议,共开发了九项ADC治疗癌症的资产,其中包括已进入临床阶段的三个ADC资产(SKB264、SKB315和SKB410),还有六个处于临床前研发阶段的ADC资产。除了这些临床前的ADC资产外,它们并非科伦博泰的核心或主要产品。科伦博泰将继续研究、开发、制造和商业化这些临床前的ADC资产,并寻求与其他合作伙伴进行合作。除了以上披露的变动情况外,科伦博泰与默沙东之间的合作没有其他变化。科伦博泰和默沙东继续合作研究、开发、制造和商业化三个临床阶段的ADC资产及四个临床前ADC资产(“持续性ADC资产”)。默沙东向科伦博泰确认,“我们(默沙东)仍致力于与科伦的合作,继续推进SKB264/MK-2870、SKB315/MK-1200以及未披露的一期项目和其他临床前ADC项目,向有需要的患者提供这些候选药物。”科伦透露,公司计划加快推进SKB264/MK-2870的临床开发项目,并在最近启动了专门针对非小细胞肺癌患者的三期临床试验。此外,科伦博泰和默沙东还就新的靶点ADC资产探讨其他合作机会。
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中药行业亦需独特"酱香拿铁",探索发展新路径

在资本市场中,人们习惯将“酒”和“药”放在一起进行讨论。多年来,喝酒和吃药的市场行情一直是一个永恒的话题,更有人常常将一些药企比作“药中的茅台”或者“药中的华为”。近两年来,创新药的发展遇到了困难,仿制药的发展也面临重重阻力,但是中药行业却在逆境中崛起,看起来好像有可能取代创新药,成为受到资本青睐的新宠。因此,有人开始将某某中药企业比作“药界的茅台酒”。然而,在实际情况中,医药行业存在着各种固有的限制,无论是在战略规划、政策监管等方面,中药行业与其他类型的消费企业之间存在明显的差异。然而,最近茅台频频与多个品牌合作联名,先是与瑞幸咖啡合作推出了备受瞩目的“酱香拿铁”,受到热烈追捧;紧接着又与德芙合作推出了“酒心巧克力”,受到了无数人的喜爱,但从中流露出了一些与中药行业无关的暗示。虽然中药行业和传统企业都有着悠久的历史,但中药行业仍然面临着艰难的转型时期。如果说云南白药跨界做牙膏是近年来中药企业转型成功的典范,那么广药白云山与美晨集团合资成立广药白云牙膏公司的情景,试图在云南白药独大的牙膏市场分一杯羹,却反映了大多数药企转型的困境。这个事件引发了关于中药行业是否可以效仿并推出自己版“酱香拿铁”的讨论。中药联名比茅台更受年轻人喜爱众所周知,茅台之所以进行一系列引人注目的联名活动,是因为现在的年轻人对"茅台"这个品牌渐渐失去了兴趣。通过与瑞幸、德芙等品牌的联名合作,旨在改变年轻人对白酒的态度和看法。然而,尽管这个过程确实吸引了大批年轻人的关注,但改变年轻人对茅台和白酒的看法并没有像预想的那么容易。根据里斯战略定位咨询去年发布的《年轻人的酒》报告显示,目前仅有11.2%的年轻人喜欢酒精度在30度以上的酒,而在年轻人的饮酒选择中,白酒只占13%的份额,排在葡萄酒、果酒、威士忌和啤酒之后。更重要的是,如今年轻人面临着巨大的生活压力,甚至连生育孩子都有所顾虑,更不用说购买像茅台这样奢侈属性的产品了。与白酒行业截然不同的是,当今年轻人对中药渐渐产生了浓厚的兴趣。根据相关报告显示,随着许多慢性疾病向年轻化的趋势日益明显,年龄在20至29岁之间的群体中,患有心脑血管疾病的人比例已经达到了15.3%。这导致年轻人对养生的需求也日益增加。一些年度消费预测报告也显示,养生已经成为当代年轻人消费榜单的第三位,占比高达31.04%。仅次于旅游以及手机、电脑等数码产品。年轻人对健康生活的需求日益增长,这使得各大传统中药品牌和知名中药制造商都纷纷努力接近年轻人群体,不断尝试新的创新和方式,以摆脱外界对传统中药企业的影响。有些零食看起来或许不太健康,但加入了中药成分后,就成为了具有养生价值的食品,例如:中药奶茶、中药蛋糕、补中益气牛肉面、人参熬夜水等等都是如此。这些食品真正地贯彻了“药食同源”的古训,并诠释了年轻人“朋克养生”的核心观念。显而易见,中药行业无需过多宣传。在年轻群体日益严重的健康焦虑下,中药行业已经充满了被年轻人青睐的动力。相比之下,中药行业与白酒行业相比具有天生的优势。中药创新需要多元化,联名或是“大胆尝试”自国家将"创新"确立为全国产业发展的主旋律以来,各行各业都在努力接近"创新"。在医药行业中,化学药品和生物药品的创新蓬勃发展,但是中药受制于更加复杂的物质基础和药理机制,以及对安全性和有效性等方面的评估缺乏严格的循证评价的依据,从而导致中药行业的创新能力无法有效满足。中药能否蓬勃发展,仅仅依靠创新研发吗?或许多元化跨界联名也是一种可行之路?实际上,与创新相比,中药行业似乎更倾向于采取多元化发展的策略。其中最简单的方法之一是跨界转型至化药、生物药、食品、饮料、医美等领域。其中最有代表性的例子就是云南白药和片仔癀。然而,所有的转型都有一个共同点,那就是以自身业务为基础,属于跨领域的产业转型。但是,像“酱香拿铁”这样的联名模式转型却尝试得并不多。就后者而言,中医行业中的典型例子包括东阿阿胶与奈雪的茶合作推出阿胶奶茶、王老吉与好利来合作推出养生蛋糕、昆中药与温氏食品合作推出参苓鸡系列等。这些合作无疑成功地在年轻人中间建立了良好的形象。或许中药行业需要的不仅是技术和研究方面的创新,更需要打破保守思维,勇于在市场营销和生产等多个方面进行大胆尝试。联合合作可能不会直接增加行业的收入,但它能够改变品牌在公众心目中的印象,留下深刻的印象,可能会为企业开辟未来的新道路。箭在弦上,唯待监管跟上最终,尽管茅台的联名热搜可能为中药行业带来了突破传统界限的机会,但实际上,中药产品与消费品结合的安全性问题可能仍然存在一些限制。毕竟,消费品并非药品,因此如何对其进行监管一直是“中药联名”难以避免的难题。最近的"中医馆买酸梅汤"事件在抖音上变得热门。受到热点驱动,许多年轻女性前往中医馆购买酸梅汤。然而,药房提醒她们:"药物有一定的毒性,不能随便饮用,除非有医生开处方书。"从理论上来说,事实确实如此,医学界也已经有专业人士站出来证明,如果身体有湿气过重、舌苔厚、排便困难或胃酸过多等情况,不宜频繁饮用酸梅汤。但是要注意,酸梅汤并不只有中药店才有,大多数酸性食品都会加重胃酸过多的症状。专家强调,不宜经常饮用这种饮品,过度夸大这类产品或药品的副作用可能是不明智的,这可能只是为了追求热度而夸大其词。至于中药联名产品,只要符合监管机构规定的生产标准,联名就能有效地起到告知作用。或许,可以考虑提醒消费者东阿阿胶与奈雪的茶联合销售时需注意“药物可能有副作用”的教育,再在产品说明书上详细列出禁忌症,也可以考虑在奶茶店派驻一名执业医师,每购买一杯茶进行检查。这样一来,还有哪些便利处方药的意义呢?或者,也可以将所有药品都纳入处方药管理,这样减少一些麻烦。因此,监管部门可能不会对中药行业的跨界合作和联名合作提出太多困难。鼓励中药行业尝试各种创新方式也符合国家的战略需求,所以中药行业的未来是值得期待的。总之,中药行业希望能够出现更多与新时代发展相符的创新中药方式,这是中药行业发展的需求之一。同时,中药行业也需要更多的尝试者,勇于尝试,创造出更多属于中药行业自己的新产品和服务。就像咖啡行业有自己的拿铁一样,中药行业也希望能够有自己的独特产品。
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肺癌免疫治疗中生物标志物研究的最新进展

近年来,免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现彻底改变了肺癌治疗的方式。然而,这些新型疗法的客观持久反应率仍然较低,一些患者还可能会出现严重的不良反应。因此,寻找能够准确预测免疫治疗疗效和预后的生物标志物就显得更加重要。目前,唯一经验证的预测性生物标志物是PD-L1,但其结果并不十分准确。随着我们对分子生物学、基因组测序技术和免疫微环境的了解越来越深入,出现了更多的生物标志物,这些标志物使得我们有可能预测ICIs疗效和预后。本文摘录了一篇发表在《国际分子科学杂志》上的综述,介绍了有关预测ICIs疗效和预后的生物标志物研究的最新进展。1、肿瘤微环境(TME)1.1TME的作用肿瘤微环境(TME)包括围绕肿瘤细胞的各种细胞类型、血管结构、信号分子和细胞外基质。其中,M2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)起着重要作用。单核细胞从血液中迁移时,会从癌细胞和癌相关成纤维细胞接收信号,并分化为M2型TAM,从而抑制免疫效应细胞,并招募其他免疫抑制细胞进入TME。其他免疫抑制性细胞包括与肿瘤相关的成纤维细胞、髓系细胞源性抑制细胞(MDSCs)、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DCs)、调节性淋巴细胞等。目前的研究结果认为,先天免疫系统对肿瘤清除的贡献同样重要。NK细胞依赖于一个同时激活和抑制受体的“双重系统”,正常的NK细胞具有清除不表达MHC I类分子的肿瘤细胞并逃避淋巴细胞杀伤的能力,但当NK细胞被肿瘤浸润后,会导致其激活受体下调、细胞毒性降低,从而转向分泌免疫抑制性细胞因子,如VEGF、IL-10、TGF-β等。此外,免疫检查点在外周免疫耐受的建立过程及淋巴细胞不同成熟阶段的干预过程中同样起着重要作用,如PD-1、PD-L1、CTLA-4等,同时免疫检查点还参与TAM、tDCs、T-regs和MDSCs对TME中免疫细胞施加免疫抑制压力的过程。由于肿瘤中的新生血管异常,肿瘤细胞对营养物质的竞争过于激烈,因此TME是一个缺氧、酸性、低糖的环境,对其他类型细胞而言生存非常困难。因此,由于其交织和重叠的特征,TME是一个阻碍免疫细胞的功能和生存能力的复杂环境。1.2PD-L1PD-L1是预测免疫治疗疗效的关键标志物,但在未表达PD-L1的患者中,仍有6.5%至10%的病例出现了应答。此外,由于肿瘤细胞本身和T淋巴细胞、抗原提呈细胞等免疫细胞的表达,PD-L1的作用变得难以解释,而且肿瘤异质性等相关因素还可能会导致PD-L1表达假阴性。因此,PD-L1的表达并不能绝对准确地预测免疫治疗疗效。1.3肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)是当前研究的热点。越来越多的研究发现,在诊断时通过分析肿瘤浸润性质可以预测免疫治疗疗效,从而指导治疗。其中,调节性T细胞(T-regs)是CD4+ T淋巴细胞的亚群,通过分泌IL-10、IL-35和TGF-β来发挥抑制效应性T细胞反应的关键作用。T-regs维持免疫稳态,而其他CD4+ T淋巴细胞则促进局部免疫反应。此外,还有部分研究证实,高水平FoxP3和T-regs浸润的NSCLC与OS的不良预后相关。1.4HLA和CMH-1人类白细胞抗原-I类分子(HLA-1)对NSCLC患者的影响呈现“多态性”。比如,Chowell等人的研究显示,HLA B44超型与OS改善相关,而HLA B62超型则与OS较低相关。此外,β-2-微球蛋白(B2M)的突变属于CMH-1,是向树突状细胞呈现抗原所必需的。因此,B2M的突变可谓改变了抗原呈现,这可能导致了ICIs的耐药性的产生。1.5干扰素(IFN)干扰素(IFN)是参与抗肿瘤免疫反应的重要分子。近期研究表明,IFN还可能是预测免疫治疗疗效的生物标志物。比如,Herbst等的研究发现,IFNγ高表达可能与黑色素瘤免疫治疗的完全缓解(CR)或部分缓解(PR)有关.在POPLAR试验中,IFNγ高表达与使用阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者的OS改善相关。此外,IFN还是肿瘤发炎指数(TIS)的标志物之一,PD-L1的表达也可能与IFNγ密切相关。1.6中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)中性粒细胞通过产生抑制淋巴细胞免疫活性的趋化因子和细胞因子,在肿瘤炎症的发生发展中也起着重要作用。因此,肿瘤环境中如果存在大量的中性粒细胞,则会产生炎症反应,导致癌细胞增殖和转移。已有多篇大型系统性综述证实了中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)在多种癌症中的预后价值,目前更易获得、更经济的NLR或将成为ICIs的预测生物标志物之一。2、肿瘤突变负荷(TMB)肿瘤突变负荷(TMB)是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量,这些突变会导致新抗原的产生,可被免疫系统识别并产生相关的抗肿瘤反应。因此,当TMB较高(≥10mut/Mb)时,可能是ICIs有效性的一个预测因素。但这一截断值并不绝对,可能取决于不同的基因组和所使用的分子技术,如WGS、WES、NGS等。3、Wnt/β-连接蛋白信号传导通路在非小细胞肺癌(NSCLC)中,WNT/β-Catenin信号通路的激活与更高的肿瘤突变负荷(TMB)和低PD-L1表达水平相关。与此同时,β-Catenin水平似乎与肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平和CD11c+浸润水平呈负相关。另外,联合使用WNT/β-Catenin信号通路和免疫检查点抑制剂(ICIs)进行治疗可能是恢复T细胞浸润、以保持免疫治疗敏感性的一种方法。4、肠道内的微生物群已有研究显示,肠道微生物群可以调节适应性免疫和先天免疫,在肿瘤微环境中通过各种复杂的机制影响抗肿瘤免疫应答。近年来,关于免疫检查点抑制剂(ICIs)、抗生素(ATB)和质子泵抑制剂(PPI)之间的相互作用的研究逐渐增多。其中,一项Meta分析表明这些药物对ICIs的疗效有负面影响,但大部分研究都是回顾性研究,因此还需要更多的前瞻性研究来探索其中的机制。5、其他生物指标物除了以上提到的生物标志物之外,利用人工智能(AI)算法来自动量化放射学特征的放射性生物标记物正在成为新的研究领域。这些标记物的成像数据与组织的基因型和表型特征有关。此外,还有一些研究表明,化疗可以诱导免疫原性细胞死亡(ICD),从而增强免疫治疗的效果。结语PD-1和PD-L1抑制剂的出现,极大地改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗和预后,但并不是所有患者都能从中受益。因此,识别出哪些患者能够获益并预防潜在的耐药性和不良反应变得尤为重要。目前,PD-L1表达作为NSCLC免疫治疗的主要预测生物标志物有一定的局限性。因此,探寻新的有效生物标志物已成为当务之急,许多研究者正在积极开展相关研究,希望能有新的发现。在非小细胞肺癌(NSCLC)的免疫治疗中,多个生物标志物,如肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、干扰素γ(IFNγ)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)以及肠道微生物群等,均可作为ICIs的可能预测指标。然而,目前并未制定一致的检测标准,某些研究结论甚至互相矛盾。随着前瞻性研究的不断开展,我们相信未来能够验证具有前景的预测和预后生物标志物,从而造福广大NSCLC患者。
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工程菌引领CAR-T细胞抗肿瘤新思路的研究取得突破

近日,《科学》杂志上发表了一项有趣的研究成果,研究者们通过利用工程菌来给肿瘤送tag,为CAR-T细胞的治疗铺路。这一系统被称为微生物向导CAR-T系统(ProCARs),其使用工程菌作为向导,可以将CAR靶点运送到肿瘤核心,从而提高CAR-T细胞的抗肿瘤效果。该研究基于实体肿瘤中存在的特异性微生物群这一事实,这些微生物能够适应肿瘤的缺氧和坏死环境,选择性地定植在肿瘤核心区域。通过改造这些微生物,科学家已成功开发了一系列工程菌,用于精准运输抗肿瘤药物。虽然目前尚未在临床上取得重大突破,但试验数据显示,这些工程菌至少在安全性上是可靠的。因此,研究者们探索了利用工程菌作为向导引领CAR-T细胞的治疗思路。研究者设计了一种特殊的向导细菌,以益生菌Escherichia coli Nissle 1917(EcN)为基础,并将同步裂解电路(SLIC)植入其中。这一电路可以在细菌达到临界密度时同步破裂,释放治疗性化合物。通过利用细菌群体感应的优势,这种设计可以防止细菌在肿瘤外的不受控生长,同时将CAR靶点运送到肿瘤核心。为了指引CAR-T细胞,研究者设计了一种tag,其中包含超级折叠绿色荧光蛋白(sfGFP)二聚体(diGFP)和胎盘生长因子2肝素结合域(PIGF-2123-144)。先前的研究表明,diGFP可以介导CAR-T细胞的反应。而PIGF-2123-144可以与肿瘤细胞外基质中的成分相连,限制ProCARs系统的作用范围,并增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。研究者在小鼠中测试了ProCARs系统的抗肿瘤活性,并观察到tag的存在显著增强了CAR-T的效果。此外,研究者还观察到ProCARs系统具有很好的特异性,没有在肿瘤外的多种器官中检测到tag的存在,也没有观察到工程菌的生长。研究者还在三阴性乳腺癌和结直肠癌等癌种中进行了抗癌效果的观察,并发现治疗一侧肿瘤时,对侧未治疗肿瘤的生长也受到了抑制。这表明ProCARs系统可以激活人体内的免疫系统,产生整体的抗癌效果。进一步的研究中,研究者设计了一个菌株,释放人类CXCL16激活突变体CXCL16K42A,来增强对CAR-T细胞的招募。这进一步提高了ProCARs系统的抗癌效果。此外,研究者还进行了静脉注射输注ProCARs的尝试,并观察到CXCL16联合tag的治疗效果明显,同时未观察到脱靶毒性。ProCARs系统在不同遗传背景下的多种人类和小鼠癌症模型中都展现出了治疗效果,显示出其广泛的应用潜力。特别是在抗原丢失复发的情况下,ProCARs系统仍能对抗原不可知的肿瘤产生效果,这为治疗提供了宝贵的方法。然而,与小鼠不同,人类对内毒素更为敏感,全身输注革兰氏阴性细菌对于人类可能存在潜在的毒性问题,这是需要解决的临床转化难题。综上所述,通过利用工程菌为CAR-T细胞铺路的ProCARs系统,为抗肿瘤治疗开辟了新的思路。这一系统具有很好的抗肿瘤效果,并在不同癌种中都得到验证。尽管还存在一些挑战,如人类对内毒素的敏感性,但ProCARs系统的应用潜力是非常大的,可以为广大患者提供一种有益的治疗选择。
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“没啥不舒服”肿瘤标志物却六项异常,是什么原因

“我是不是得了什么大病?为什么我的肿瘤标志物这么多异常?”刚拿到体检结果的小伙子一脸的紧张。近日,自我感觉“没啥不舒服”的精神小伙在湖南中医药大学第二附属医院检查,报告单里出现了六个明显异常的肿瘤标志物,到底是什么原因呢?重新抽血再次用蛋白芯片法复查,结果没有明显的改变,用化学发光法复查了几个增高的标志物却发现都是在参考范围内。在考虑真假阳性之前,同一个项目在不同方法的检查中出现了截然不同的结果,那极有可能存在干扰物质。“嗜异性抗体”是最常见的干扰物质,它会跟检测试剂中的抗体发生非特异性的结合,干扰实验,造成结果出现假阳性。报告中几个增高的肿瘤标志物分别提示了不同部位的肿瘤,如CA19-9和AFP提示消化系统肿瘤,HCG提示生殖系统肿瘤,HGH提示垂体肿瘤,而CA125和CA15-3分别提示卵巢和乳腺的肿瘤,除非“天选之子”,一般人哪能凑齐这么多毛病,显而易见的,报告中的异常结果都属于假阳性。检测方法存在干扰,那是不是肿瘤标志物不需要检测了呢?首先,只有很少的一部分人体内存在嗜异性抗体;其次,肿瘤标志物检测以其创伤小、花费少,可以作为肿瘤相关检测的一个很好的选择,但仍有一些地方值得注意。在肿瘤的发生过程中,原本由肿瘤部位细胞表达或代谢产生的某些物质也会发生相应的变化,这些物质就是肿瘤标志物,它们能很好地反映肿瘤的发生、发展、疗效和预后。但是在一些特殊的生理情况下,肿瘤标志物也会出现增高,例如报告中的“甲胎蛋白”,之所以叫这个名字,是因为它是胚胎时期的肝细胞合成的第一个蛋白,出生之后就几乎检测不到了。一旦在成人体内检测到高水平的甲胎蛋白,通常提示有原发性肝癌或肝脏纤维化的风险。但在妊娠期内,孕妇体内的甲胎蛋白水平就会比较高。同时,报告单中的参考范围是用统计学方法采用95%的可信区间(正态分布)来制定的范围,也就是说有95%的健康人在这个范围之内,还有5%的健康人在参考范围之外。例如我们大多是中等身材,特别胖的和特别瘦的都是少数,不能简单的因为不在参考范围内就判断是异常。判断肿瘤标志物的结果也是如此,单次检测并不能说明太多问题。我们可以用第一次肿瘤标志物检测结果为基础,一段时间后,如果有了明显的增高才需要进一步的诊疗措施。就和体重一样,不同的两个人同时长到200斤意义是不同的,对于普通人是“爆肥”,对于胖子来说就只是日常波动而已。一份报告结果的判读,既要排除各种干扰因素,又需要充分考虑到临床表现及各种因素的影响,这样才能对受检者更好的解释结果,毕竟我们检验师不仅要对“标本负责”,更要认真负责的服务好标本后面一个个活生生的人。
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