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新型生物反应器速产CAR-T细胞,助力癌症治疗新突破

发布时间:2023-11-04 16:01:34 712次浏览

免疫疗法是一种具有巨大潜力的治疗方法,它利用人体自身的免疫反应来有针对性地攻击癌细胞。一种新的工具,可迅速培养毁灭癌症的免疫细胞,可能有助于提高免疫疗法的可行性。

在一项最新的研究中,来自美国华盛顿州立大学的研究人员成功开发出了一种迷你冰箱大小的生物反应器。这个生物反应器能够以极高的速度制造一种名为T细胞的免疫细胞,其生长速度是现有技术的95%,比现有技术快了大约30%。研究人员主要利用来自牛的T细胞开展了这项技术的研发,并预计这一技术在人类细胞上也会发挥类似的作用。有关研究结果已经近期在《Biotechnology Progress》期刊上发表了一篇题为“Development of a centrifugal bioreactor for rapid expansion of CD8 cytotoxic T cells for use in cancer immunotherapy”的论文。

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2022年,有超过1400种利用T细胞的治疗方法正在研发中,其中有7种已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗多种癌症。然而,由于培养T细胞需要时间和成本,这种被称为嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)的免疫疗法的应用受到了一定的限制。对于癌症患者来说,每次治疗需要输注多达2.5亿个CAR-T细胞。

华盛顿州立大学博士后研究员Kitana Kaiphanliam指出,免疫疗法的需求日益增长,但制造方面存在不足,有待填补。总之,需要进行升级以满足更多人的使用需求。

这一生物反应器利用离心力作用于正在生长的T细胞,同时将这些T细胞悬浮在密集的云层中,并持续浸泡在向内流动的富含营养物的介质中。这个原型是在华盛顿州立大学化学工程教授Bernie Van Wie领导下进行的四十年离心生物反应器设计研究的结果。

最新的原型被放置在一个无菌柜子中。Kaiphanliam解释道:“它类似于一个生物安全柜,可以在没有洁净生产设施或者难以获取洁净生产设施的情况下使用。这将有助于让基于细胞的疗法更普及。”

这些作家正在致力于改进生物反应器。他们打算增加多个反应室,以期望在三天之内能够生产出足够的T细胞,进行三次治疗。此外,他们还计划开始测试人类T细胞的应用。

Kaiphanliam表示,“我意识到这种生物反应器在基于细胞的治疗和这些治疗的生产方面具有巨大潜力,我不希望它仅停留在学术实验室中。我真地希望拥有有助于生产的新技术能减少这些救命疗法的资金障碍。”

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新型药物有望逆转癌症对免疫疗法的耐受性

近日,德克萨斯大学等机构的科学家在国际杂志Cancer Cell上发表了一篇研究报告,称一种名为“Enzyme-mediated depletion of methylthioadenosine”的新型药物可能恢复免疫细胞对癌症的抵御能力,从而逆转免疫疗法的耐受性。该药物在动物模型中的实验证明,在黑色素瘤、膀胱癌、白血病和结肠癌等多个类型的癌症小鼠模型中,能够减缓肿瘤的生长并延长小鼠的寿命,进一步增强免疫疗法的疗效。这一研究结果有望改变许多癌症患者治疗的游戏规则。研究表明,许多癌症都会剔除名为9p21的DNA片段,这是癌症中最常见的缺失之一。对于那些缺失9p21的患者而言,其癌症预后通常非常糟糕,并且对免疫疗法的耐受性也比较高。而免疫疗法旨在增强人体免疫系统对癌症的自然免疫反应,因此对这类患者而言是十分重要的。研究人员发现,9p21的缺失似乎能够帮助癌细胞避免被宿主机体的免疫系统检测到并清除。这主要是因为缺失9p21会促使癌细胞排出名为MTA的毒性化合物,而这种化合物会破坏免疫细胞的正常功能,同时也会阻碍免疫疗法的有效性。研究者通过实验证明,他们的新药物能够将MTA的水平降到正常范围,并使免疫系统恢复正常。在治疗后,研究人员观察到肿瘤周围有大量的T细胞处于攻击模式,而T细胞是重要的免疫细胞,它们有能力识别并攻击肿瘤细胞。根据研究人员的设想,将这种新药物与免疫疗法相结合,有望增强免疫疗法的效果。9p21的缺失导致癌细胞丧失了一些关键基因,这些基因通常能够产生细胞周期调节子,用于控制细胞的正常生长和分裂速度。当这些基因丢失后,癌细胞就会失去受控制地生长。此外,这些基因的丢失还会导致一些能够分解毒性物质MTA的酶类的失活。研究者解释说,正是这种基因缺失使癌细胞获得了一种新的能力,即失活免疫系统的能力。研究者Everett Stone指出,当癌症发生这些基因缺失后,它们就变得无法无天,既失去了让细胞生长受控制的“制动器”,又帮助解除了机体免疫系统的武装。因此,这种缺失会导致癌症变得更具侵袭性和恶性。为了开发候选药物,研究人员从机体中的有益酶类入手,这些酶类能够自然降解MTA。随后,他们将柔性聚合物引入其中,以使酶类在人体内停留的时间更长。经过改良的版本在小鼠体内表现出更长的停留时间,数天内持续发挥作用。目前,研究人员计划对名为PEG-MTAP的药物进行更多的安全性测试,并寻求进一步的资金支持,以进行人类临床试验的研究。总的来说,由于多项研究揭示了9p21/MTAP基因无表达或低表达患者对免疫检查点抑制剂的耐药性,研究人员认为MTA的降解疗法可能通过增强免疫检查点抑制剂的有效性,为患者带来实质性的治疗效益。
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泽璟制药与多纳非尼联合治疗实体肿瘤的临床试验获批

泽璟制药近日收到了国家药监局的通知,他们的新药ZG005粉针剂与甲苯磺酸多纳非尼片联合用于实体肿瘤的临床试验已经获得了批准。这两种药物的联合使用将会开启肿瘤治疗的新篇章,为患者提供更有效、更安全的治疗选择。ZG005是一种重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂,它是一种创新型的肿瘤免疫治疗生物制品。这种药物的作用机制是通过阻断PD-1和TIGIT的信号通路,从而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖,产生协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。在临床前的研究中,ZG005显示出了显著且长效的抗肿瘤作用,同时具有良好的安全性和优良的药代动力学特征。因此,它有望成为治疗实体瘤的创新型生物制品。多纳非尼是泽璟制药自主研发的一种口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。这种药物已经被证明是一个疗效确切、安全性良好、患者可及和风险获益平衡良好的靶向治疗新药。多纳非尼目前已经被批准用于治疗不可切除的肝细胞癌和进展性、局部晚期或转移性的放射性碘难治性分化型甲状腺癌。除此之外,多纳非尼还被纳入到了多个肝癌治疗领域的指南/共识中,这充分证明了它在临床实践中的重要性和价值。这次临床试验的主要目的是探索ZG005和多纳非尼联合使用治疗实体肿瘤的效果和安全性。这种联合使用的策略可以发挥两种药物的优势,达到更好的治疗效果。我们期待着这种联合治疗方案能够在未来的临床试验中证明其有效性和安全性,从而为患者提供更多的治疗选择和更好的生活质量。总的来说,这次临床试验的批准是泽璟制药和多纳非尼研究的一个重要里程碑,也是肿瘤治疗领域的一项重要进展。我们期待着这种联合治疗方案能够在未来的临床实践中得到验证,为患者带来更好的治疗效果和更高的生活质量。
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辉瑞口服斑秃疗法在中国获批,可恢复80%头发,青少年斑秃患者有药了

近日,中国国家药监局官网显示,已于2023年10月19日批准了辉瑞(Pfizer)公司申报的LITFULO™(Ritlecitinib)用于治疗12岁以上青少年和成人的重度斑秃的上市申请。这种药物是一种共价JAK3/TEC双激酶抑制剂,每天口服一次,批准剂量为50mg/次。该药物已于今年6月份获得FDA批准上市,是FDA批准的唯一一种用于治疗严重斑秃青少年患者(12岁以上)的药物。有一个值得提及的事情,就是在一年前的2022年6月,美国食品和药物管理局(FDA)批准了礼来公司和Incyte公司开发的口服JAK抑制剂巴瑞替尼(baricitinib)用于治疗成年人斑秃。这是FDA首次批准的能够全身治疗斑秃的方法。斑秃是一种自身免疫性疾病,其特征是头皮、脸部或身体其他部分的毛发出现斑片状脱落。这是全球发病率第二高的脱发症状,仅次于雄性激素性脱发。斑秃的发生是由于免疫细胞攻击健康毛囊,导致部分或全部毛发脱落。斑秃通常在25至35岁之间发病,但也可能影响到老年人、儿童和青少年,并且在男性、女性以及各个种族中都有发生。斑秃对许多患者的身心健康生活质量产生了负面影响,这些患者可能会遭受到严重的心理障碍,包括抑郁和焦虑。2022年3月26日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)刊登了一篇标题为《Two Phase 3 Trials of Baricitinib for Alopecia Areata》的临床试验论文。这篇论文发布了两项针对严重斑秃的3期临床试验结果。这些临床试验的目标是验证礼来/Incyte开发的口服JAK抑制剂巴瑞替尼(Baricitinib)治疗重度斑秃的效果和安全性。研究结果显示,在进行了36周的治疗后,接受4毫克剂量的患者中,有近40%的人的脱发状况从平均超过85%的比例减少到了不到20%。也就是说,近40%的患者恢复了80%的头发。一位头发几乎全部掉光的女性开始每天服用4mg巴利西替尼治疗,经过8个月的疗程后,她的头发几乎完全长回来了。2021年8月4日之前,辉瑞公司宣布其研发的用于治疗斑秃的小分子药物Ritlecitinib在2b/3期临床试验中取得了积极的顶线结果。在这项临床试验的2b/3期中,Ritlecitinib的30mg和50mg剂量都达到了改善头皮毛发再生的主要效果指标。经过6个月的治疗,相较于安慰剂组,患者中头皮毛发脱落≤20%的比例显著增加。本项研究是一项随机安慰剂对照的双盲临床试验,共有718名年龄在12岁及以上的斑秃患者参与。这些患者的头皮脱发达到了50%以上,并且斑秃症状已经持续至少半年。患者被随机分配到四个组,分别是Ritlecitinib的50mg、30mg、10mg剂量组,以及一个安慰剂组。研究的主要目标是观察在24周时头皮毛发脱落≤20%的患者比例。结果显示,30mg和50mg剂量的Ritlecitinib均对头皮毛发再生取得了显著疗效。睿妥思尼布(Ritlecitinib)是辉瑞公司开发的一种JAK3/TEC抑制剂,可抑制IL-15和CD8细胞因子信号转导,这两个细胞因子是导致免疫系统攻击毛囊细胞的重要因素。通过之前的2期临床试验,睿妥思尼布的疗效显著并已获得FDA的突破性疗法认定。目前,这项创新疗法已经在中国展开临床研究,并正在进行与白斑病、类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎相关的研究。
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非遗传机制肺癌治疗的新突破

近日,在美国最大的癌症研究和治疗机构之一的City of Hope以及其他机构的研究人员的努力下,一项关于肺癌治疗的研究取得了重要突破。该研究发现,非遗传机制在影响肺癌患者对某种癌症疗法的耐药性方面起着重要作用。研究结果已经发表在《Science Advances》杂志上。该研究团队的重点是探索非小细胞肺癌(NSCLC)患者对抗癌药物sotorasib的耐药性。sotorasib通过抑制一种名为KRAS G12C的蛋白质特定突变来阻止癌细胞的不受控制生长。研究结果显示,最初,大多数肿瘤细胞对sotorasib都非常敏感。然而,一些细胞通过非遗传机制实现了对该疗法的耐受性,而非通过基因突变或操纵KRAS-Sotorasib相互作用网络来实现。此外,研究人员还发现,停止使用sotorasib治疗后,肿瘤细胞会重新变得敏感,这表明这种耐药性是可逆的,并且由非遗传机制驱动。然而,如果患者持续接受治疗,基因突变可能会导致对药物的永久性耐药。此外,研究人员还发现,如果将sotorasib与一种名为卡非佐米(carfilzomib)的抗癌疗法联合使用,已经具有基因突变的NSCLC细胞中的耐药性可以得到解决。值得一提的是,美国食品和药物管理局已批准卡非佐米用于治疗其他类型的癌症。卡非佐米与索托拉西有协同作用,并且再次涉及非遗传机制。在许多癌症类型中,KRAS蛋白质都会发生突变,其中约有30%的NSCLC患者存在这种突变。像sotorasib这样专门针对突变KRAS蛋白质的小分子抑制剂已被批准用于一线治疗,并且通常具有初期的有效性。然而,治疗效果最终会下降,这表明肿瘤已经产生了耐药性。这种耐药性可能是先天性的,即存在于药物暴露之前具备对抗毒性治疗作用的突变,也可能是后天获得的,即治疗诱导的突变导致的。长期以来,人们普遍认为突变的潜在机制主要是遗传性的。然而,Salgia博士和他的团队通过这项研究结果,让越来越多的人认识到,遗传机制可能不是治疗耐受性的唯一驱动因素。这项研究的结果强调了遗传和非遗传机制在癌症治疗耐药性中的相互关系,并提供了潜在的治疗机会,特别是针对非小细胞肺癌患者的耐药性。这些结果具有独特性,因为KRAS分子的灵活性可能会影响治疗反应的观念以前并未受到重视。例如,对sotorasib的耐药性并不一定会转化为对另一种KRAS抑制剂adagrasib的耐药性。这一发现表明,通过采用替代治疗方法,sotorasib引起的变化可能不会阻碍与其他疗法的作用。最后,Salgia等人的研究结果强调了潜在的替代治疗策略,例如卡非佐米和索托拉西的组合,用于治疗对治疗具有挑战性和难治性的NSCLC KRAS G12C 肿瘤。这意味着了解患者对何种治疗方式具有抵抗性,是个性化治疗的关键。基于这些令人兴奋的临床结果,City of Hope的研究团队正在开展一项临床试验,进一步研究这种组合治疗的有效性。这将为肺癌患者带来新的希望和治疗选择,尤其是那些面临耐药性挑战的患者。这项研究的突破不仅对科学界具有重要意义,也对患者和医疗界带来了巨大的影响。通过深入了解肺癌治疗耐药性的机制,我们可以更好地指导临床实践,为患者提供更有效的个体化治疗方案。
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尼拉帕尼在卵巢癌一线维持治疗中获得重大突破

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