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辉大基因HG004获ODDRPDD双认证，国际多中心临床12期首例给药成功

发布时间：2023-11-02 10:11:16 1143次浏览

近日，辉大（上海）生物科技有限公司（简称“辉大基因”）宣布，他们的基因治疗药物HG004已在上海交通大学医学院附属新华医院成功给药给中国首位参与“STAR星”试验的受试者。该试验是中国首个使用相同方案在多个国际中心进行的1/2a期临床试验，研究HG004治疗由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜营养不良（RPE65-IRD）。HG004是一种采用腺相关病毒9型（AAV9）递送的基因替代疗法候选药物。

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HG004是一种基因治疗药物，由辉大基因自主研发。该药物采用基因替代策略，使用重组AAV9载体将正常的RPE65基因递送到视网膜，以修复、治疗和预防成人和儿童的RPE65-IRD疾病。今年，HG004已被美国FDA授予孤儿药和儿科罕见病药物资格认定。在治疗LCA2的首个临床研究HG00401（IIT研究）中，所有受试者都已完成给药，成人和儿童的视力均有显著改善，且未观察到安全性问题。这是辉大基因首款眼科基因治疗药物HG004的重要进展。

RPE65突变与遗传性视网膜营养不良（RPE65-IRD）相关

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遗传性视网膜营养不良（IRD）是一种罕见的致盲性疾病，由基因突变引起，已有超过250种致病基因被报道。其中，RPE65基因突变可能导致多种疾病，包括Leber先天性黑矇（LCA）、早发性严重视网膜营养不良（EOSRD）、严重的早发性儿童视网膜营养不良（SECORD）或视网膜色素变性（RP）。因此，这些疾病被认为是由同一致病基因引起的视网膜病变，构成表型连续体。RPE65基因突变相关的视网膜病变通常出现在出生至5岁之间，其主要临床表现为夜盲，包括凝视、严重的夜盲症和眼球震颤，以及进行性视野缺失和中心视力丧失。由于这种疾病会造成严重和早期的视力损失，也有可能导致其他功能，如语言、社交和行为等方面的延迟发育。

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2023年10月27日，传来了令人痛惜的消息，两大伟人“李克强”和“吴尊友”相继离世。李克强作为现任中共十九届中央政治局常委，国务院总理、党组书记，在国内外都享有崇高的声誉。而吴尊友则是中国疾病预防控制中心流行病学首席专家，曾担任过多个重要职务。他们的离世给中国人民带来了巨大的损失，也让全国人民为之悲痛。李克强同志永垂不朽！中国共产党中央委员会、中华人民共和国全国人民代表大会常务委员会、中华人民共和国国务院、中国人民政治协商会议全国委员会沉痛宣告：中国共产党的优秀党员，久经考验的忠诚的共产主义战士，杰出的无产阶级革命家、政治家，党和国家的卓越领导人，中国共产党第十七届、十八届、十九届中央政治局常委，国务院原总理李克强同志，因突发心脏病，经全力抢救无效，于2023年10月27日0时10分在上海逝世，享年68岁。李克强同志的一生，是革命的一生、奋斗的一生、光辉的一生，是全心全意为人民服务的一生，是献身于共产主义事业的一生。他的逝世，是党和国家的重大损失。我们要化悲痛为力量，学习他的革命精神、崇高品德和优良作风，更加紧密地团结在以习近平同志为核心的党中央周围，高举中国特色社会主义伟大旗帜，全面贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想，深刻领悟“两个确立”的决定性意义，增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，坚定信心、同心同德，踔厉奋发、勇毅前行，为以中国式现代化全面推进强国建设、民族复兴伟业而团结奋斗。中国疾病预防控制中心发布讣告中国疾病预防控制中心2023年10月27日发布讣告，中国疾病预防控制中心流行病学首席专家，中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心原主任、研究员，第十四届全国政协委员，第十五届中国民进中央常委吴尊友同志，于2023年10月27日12时56分因病医治无效，在北京逝世，享年60岁。尊重本人生前遗愿，丧事从简，不举行遗体告别仪式。

2023-10-28 1170

IKAROS蛋白质的三维基因组组装机制揭示了B细胞发育的奥秘

细胞核是一个非常忙碌的地方。蛋白质在细胞中扭曲并拉伸DNA，将基因组折叠成复杂的三维结构，以保持编码区域的正常功能。这种基因组的组织对于细胞的发育至关重要，不同类型的细胞必须经历各种不同的步骤。在适当的细胞中，建立基因和远程控制开关之间的正确通信并不容易。实际上，只有少数蛋白质能够正确组织基因组的结构。近期的一项研究公布了美国拉霍亚免疫学研究所（LJI）、麻省总医院以及哈佛医学院的科学家们针对一种名为IKAROS的蛋白质的研究结果。该研究揭示了这种蛋白质在B细胞分化和产生抗体的过程中如何帮助基因组形成正确的结构。该研究成果已经发表在Cell期刊上，题目为“通过IKAROS在多个层面上组装特定血细胞族群的三维基因组结构”。这项新研究由LJI副教授FerhatAy博士领导，他指出：“倘若没有IKAROS，B细胞就无法拥有正常的功能。”Ay是一位专注于基因组结构的专家，他的研究领域涵盖了基因位置和基因组中各部分之间的相互作用。他的实验室致力于开发生物信息学工具，用于制作基因组的三维图谱，这是了解免疫细胞发育的遗传基础的重要一步。在这项新的研究中，Ay与哈佛大学医学院麻省总医院的KatiaGeorgopoulos博士展开了合作。之前的研究已经表明，在免疫细胞的发育中，IKAROS起着至关重要的作用，而Georgopoulos博士就是发现这一点的人。Georgopoulos提到：“在发育过程中，IKAROS起着重要的作用。它能够促使造血干细胞分化为不同种类的免疫细胞，其中包括B细胞。”这些初步研究显示，如果IKAROS功能有缺陷或突变，就会在动物模型中引发淋巴性恶性肿瘤，并且与儿童和年轻成人中B细胞前体白血病患者的恶化预后相关。那么，在B细胞正常发育的过程中，IKAROS是否在早期扮演着重要角色，以保持基因组的三维结构完整呢？Ay实验室与Georgopoulos实验室合作，使用IKAROS小鼠遗传模型、B细胞分化技术、生物信息学工具和三维基因组图谱等方法，对免疫细胞发育中的重要问题进行验证，以解决相关疑问。在Georgopoulos实验室的讲师YeguangHu博士的指导下，加州大学圣地亚哥分校生物信息学博士生DanielaSalgado-Figueroa进行了高技术要求的实验分析。该实验的目的是确定基因组在有IKAROS和没有IKAROS的情况下哪些部分相互接触。该研究产生了庞大而复杂的数据集，由DanielaSalgado-Figueroa领导进行了分析工作。研究人员发现，IKAROS已经成功解决了B细胞在发育过程中的一个关键问题。B细胞采用具有两个臂的受体来检测病原体。这两个臂分别包括一个轻链区和一个重链区。当B细胞察觉到存在病原体时，它就会产生与其匹配的抗体。在发育初期，B细胞所做的是完成重链区的组装。经过Ay实验室和Georgopoulos实验室的研究发现，轻链区的组装非常困难，原因是编码轻链区的基因在DNA上的位置相距较远。Ay表示：“整个轻链区域需要重新排列，并形成适当的三维结构，需要某种方法将它们连接在一起。”幸运的是，IKAROS在现场出现并帮助完成了一些基因组编排的任务。这两个实验室发现，IKAROS能够与基因组特定的位点结合，并利用这些位点作为锚点，来控制产生非常有用的DNA环。这些DNA环能够将远离的基因与其控制元件连接在一起，从而使正常的B细胞发育和轻链重排所需的基因能够被激活和表达。同样重要的是，基因组的这种折叠结构可以将其他的控制元件远离那些不应该在B细胞中表达的基因。在随后的试验中，研究人员将IKAROS引入人类皮肤细胞，旨在验证它是否能在未产生IKAROS的细胞类型中引发基因组组装。研究结果表明，IKAROS确实具备这种能力。它改变了皮肤细胞基因组的大部分三维结构，并生成了新的DNA环，其中一些与在B细胞中观察到的DNA环相似。

2023-12-27 3067

CDE对存量仿制药采取严厉措施：未达评估标准即面临淘汰

最近，CDE发布了一则通知，关于公开征求意见《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（征求意见稿）》。这再次唤起了已经沉睡许久的审查规定的注意。最引人注目的修改是，在某种药品通过一致性评价后的三年内，其他药品生产企业将不再允许提交相同品种药品的一致性评价申请。药企不得不面临如何赶上“过评的末班车”的问题。图1 CDE通知截图对于存量仿制药，一经未通过评审就将被淘汰出局，相关部门正采取强有力的措施进行打击。依据之前的文件和实施过程中的共性问题，对一致性评价受理审查指南进行修订，形成《征求意见稿》。这份文件可以分为适用范围、资料接收受理部门、资料基本要求、形式审查要点、接收受理审查决定、其他和附件共七个部分。其中最重要的政策是：在第一家企业通过一致性评价后的三年内，不再接受其他企业对同一种药品的一致性评价申请。这次的变动不仅仅是不再接受一致性评价申请的问题，而是直接取消一致性评价的办理。然而，并不一定要一概而论。例如，对于那些属于临床必需品、市场上供应短缺的药品，可以提交延期评估申请。若一家公司经过评估后认为其产品是临床必需品，市场上又缺乏该品种，公司就可以向其所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后，可以给予适当的延期。还有一种情况可以延期评价，就是在境外生产药品或港澳台生产医药产品时，可以向国家药品监管部门申请延期评价。此次《征求意见稿》主要针对存量仿制药规定加大力度，而新添加的34类化学药视同已经过评审，此项政策在此次意见稿中未作变动。回顾一下，这项重大政策其实并非初次提出。早在2016年，国家药监局就发布了有关仿制药质量和疗效一致性评价的意见（2016年第106号）。其中，对于第一条的第二款和第三款，有以下要求：第二款：所有在2007年10月1日之前被批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应该原则上在2018年底之前完成一致性评价。这些药品列入了国家基本药物目录（2012年版）。第三款：对于上述规定的除第二款之外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织进行一致性评价。当某一种药品通过了一致性评价后，三年之内将不再受理其他药品生产企业对相同品种的一致性评价申请。当时很多药企只能无奈地放弃，等待滞后的情况发生。然而，截至2017年全国只有15个品种成功通过了一致性评价，到2018年仅有82个通过，总数不足100个。尚未经过评估的品种，末班车的时间已经所剩无几。但是，一旦《征求意见稿》发布，无法获得药物的问题逐渐变得明显起来。在2018年年底，由于无法选择其他的方案，国家药监局不得不发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》（2018年第102号）。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括含有基本药物成分的品种，要在首家品种通过一致性评价后的3年内完成一致性评价。其他药品生产企业的相同品种原则上应在规定时间内完成一致性评价。如果一个企业在规定时间内未能完成评价程序，但被认定为临床上必需且市场上短缺的医药品种，该企业可以向所在地的省级药品监管部门提出延期评价的申请。经过省级药品监管部门与卫生行政部门的联合研究认定后，可以适当延期。如果在延期后仍未完成评价，则不再允许再次进行注册。与“首家在3年后关闭”相反，现在变成了“首家在3年后获得批条子”。此外，最新版本的国家基本药物目录（2018年版）已经发布，并建立了动态调整机制。通过一致性评价合格的药物品种将优先被纳入目录，而未能通过一致性评价的品种将逐步被移出目录。然而，对于被纳入基本药物目录的品种，将不再统一设置评价时限。从2019年开始评估的品种数量年年增加。根据药智数据显示，截至目前已经评估通过的品种（不包括视同通过）数量超过800个。如果从产品规格来计算，一致性评价已经通过的产品数量（不包括视同通过）已经超过3500个。观察过去几年的集中采购和一致性评价政策的实施过程，可以发现行业内对于一致性评价和集中采购已经形成了一种动态平衡状态。国家集采已经顺利完成了八批九轮，即将开始进行第九批的集采工作。在部分省份实行的温和政策是“未过评品种就会暂停采购”，而在“放水”已经近5年之际，《征求意见稿》再次提出过评时限要求，以从产品端入手，重点清退大量同质化产品。这次可能是真正开始清洗大量过时的“老批文”，向陈旧的批文敲响警钟。未经过评估的品种，剩下的最后一班车的时间已经不多了。涉及上千种品种的仿制药评估情况进行了分析。尽管近年来国内企业有加速审核的趋势，也取得了不少成效，但大部分品种都能够“幸存下来”还需要走很长的路。根据公开数据统计，截至2022年我国已发放的化学药品批文总数已经超过9万个，其中独家批文不到1万个，同时一种药品拥有超过3个批文的比例超过90%。在超过3家批准文书中，涉及的药品种类至少达到4000种。目前，国内已通过评审的药品大约有800种，其中除了个别独家和仅有2个批准文号的药品外，超过3个批准文号的药品的平均通过率大约只有五分之一。表1 一致性评价总体情况有一些药品品种正处于激烈的竞争环境中，比如盐酸氨溴索注射液、利伐沙班片、他达拉非片、阿莫西林胶囊等品种，评审数量超过50个。图2 品种通过受理号数TOP10不计算这些常见的品种影响后，实际上的一致性评价整体推进效率并不算很高。在参与实际下场的企业中，排名最靠前的公司包括齐鲁公司、石药欧意公司、成都倍特公司和四川科伦公司等。图3 企业通过受理号TOP10总而言之，发布《征求意见稿》对仿制药企业来说是一个警钟，提醒他们如果手头还没有进行一致性评价，但已经有其他企业通过评审的药品，那就要加快进度。一致性评价和集中采购是发展的必然趋势，它的到来只是时间问题，企业只能积极应对，而不能回避。尤其是那些主要从事大宗仿制药生产的企业，除了认真参与“一致性评价”和“带量采购”，别无他途。时代在不断变化，政策也在不断变动。规则不断地优化，各行各业发生着深刻的洗牌。这些变化是一致性评价所带来的，药企需要做的就是持续适应这些变化。

2023-09-27 1511

华东医药引入ATGC公司的肉毒杆菌毒素

近日，华东医药宣布与ATGC Co.,Ltd.(“ATGC”)达成战略合作协议，获得全球独家许可权，包括中国、美国、欧洲等区域的独家许可，以及在韩国的非独家许可。这项合作协议围绕着一种新型A型肉毒杆菌毒素注射液ATGC-110展开。ATGC-110是一种针对改善成年患者中度至重度眉间纹状况的新型注射液，在临床研究阶段已取得重要进展。根据最新的临床研究结果显示，ATGC-110对改善眉间纹具有显著的效果。该产品采用纯化型肉毒毒素（150kDa），不含复合蛋白，减低了身体产生抗体的风险，并提高了产品的安全性。根据合作协议的条款，ATGC将获得一笔始付款1300万美元，并在临床开发和注册的里程碑达成时获得最高不超过1700万美元的付款。在韩国，ATGC将负责ATGC-110的审批并与华东医药共同负责该产品在韩国的销售。此外，ATGC还将负责该产品在全球市场的生产和供应。除韩国和印度外，华东医药将负责该产品在中国、亚太地区、欧洲、北美、拉丁美洲和其他全球国家或地区的临床开发和商业化。这项合作将在许可协议签署后立即生效，为双方带来更多的发展机遇和合作空间。

2023-10-18 770

卫材公布最新版LEQEMBI®研究数据，疗效显著提升

卫材在第16届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）年会上宣布了LEQEMBI®（lecanemab-irmb）100mg/mL的皮下注射版中期研究结果，以及对早期AD患者的临床改善数据。据报道，经过六个月的治疗后，每周一次皮下注射（SC）版本的药物在清除淀粉样蛋白方面的能力比目前市场上的版本高出14%。此外，SC版本的血药浓度比其他版本高出11%。另外，与其他版本相比，SC版本的全身注射反应率较低。但是两个版本的药物在脑肿胀和出血等副作用发生率上相似。卫材公司计划在2024年3月31日之前向美国食品药品监督管理局（FDA）提交LEQEMBISC的生物制剂许可申请（BLA）。此外，卫材还发布了TauPet纵向研究及其子研究的相关数据：此外，据智通财经报道，Leqembi药物的新版本或许有望实现在家注射。

2023-10-28 1846

甘李药业门冬胰岛素哈萨克斯坦中标，国际市场拓展再传喜讯

近日，甘李药业股份有限公司（以下简称：甘李药业）宣布，该公司最近在哈萨克斯坦政府的药品和医疗器械招标采购项目中取得了成功。甘李药业以药品上市许可持有人（MAH）的身份，中标了门冬胰岛素注射液和胰岛素注射笔，将在未来一整年内向哈萨克斯坦市场供应所需量。甘李在此次竞标中经过一系列严格的招标程序和官方产品技术评审，凭借出色的产品质量和竞争力的价格成功中标。这加强了公司在“一带一路”战略下持续前进的步伐，为甘李品牌打入国际市场带来了新的推动力。甘李药业的门冬胰岛素注射液（RapilinTM）于去年8月在哈萨克斯坦获得了上市批准，成为公司首次以药品上市许可持有人（MAH）身份在海外市场获得产品上市批准的重要里程碑。这标志着甘李品牌产品成功进入哈萨克斯坦市场。今年5月，甘李药业的胰岛素注射笔（GanleePenTM）也获得了哈萨克斯坦注册批准，进一步完善了该公司在当地市场的糖尿病治疗产品布局。甘李将积极履行“一带一路”倡议，采取多种方式深入了解政策、寻找合作伙伴、适应当地需求等。同时，他们将持续加大资源投入，加强药物研发、技术创新和产品合作，以期为患者、医务工作者和医疗保障体系提供更有价值的治疗选择。

2023-11-02 820

重大突破！一种靶向肿瘤细胞和免疫细胞的新型小分子免疫治疗药物有望改善癌症治疗效果

近年来，免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了重大突破。然而，仍有许多患者对现有的免疫疗法没有反应或产生了抗药性。但现在，一种名为ABBV-CLS-484的新型小分子候选药物的出现带来了希望，该药物同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，有望改善患者对免疫疗法的反应。来自布罗德研究所、艾伯维公司和Calico生命科学公司的研究人员通过两种不同的机制，使肿瘤对免疫攻击更加敏感，并增强免疫细胞的活性，从而减缓肿瘤生长并提高小鼠的存活率。该研究结果发表在Nature期刊上，证明了该药物的潜力。该药物作用于PTPN2和PTPN1蛋白，这两种蛋白通常会关闭细胞感知免疫细胞的信号的能力。通过抑制这两种蛋白，ABBV-CLS-484能将免疫细胞转变为更有效的肿瘤细胞杀手，并使肿瘤细胞更容易受到攻击。同时，阻断PTPN2和PTPN1还有助于减少细胞衰竭，这是一种对某些癌症免疫疗法产生抵抗力的重要原因。与其他癌症免疫疗法相比，ABBV-CLS-484具有双重作用机制，同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，这是其独特之处。这也解释了为何该药物在动物模型中表现如此出色，甚至可能无需与其他药物联合使用。目前，ABBV-CLS-484正在进行1期临床试验。研究团队希望通过进一步的临床研究验证该药物的安全性和有效性，以期将其应用于更广泛的患者群体，为癌症治疗带来新的曙光。该研究的结果是基于卓越的合作和创新，展示了学术界和工业界的最佳特点相结合的力量。研究人员对于这一发现感到非常兴奋，因为它为改善癌症免疫治疗提供了新的思路，并有望为患者带来更好的治疗效果。因此，ABBV-CLS-484的出现标志着对肿瘤免疫治疗领域的重大突破，为我们带来了新的希望和信心。我们对于这种新型小分子免疫治疗药物的进一步研究和临床应用充满期待，相信它将为癌症患者带来积极的影响。

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传奇CAR-T再现巨额授权，医药界瞩目

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工程菌引领CAR-T细胞抗肿瘤新思路的研究取得突破

近日，《科学》杂志上发表了一项有趣的研究成果，研究者们通过利用工程菌来给肿瘤送tag，为CAR-T细胞的治疗铺路。这一系统被称为微生物向导CAR-T系统（ProCARs），其使用工程菌作为向导，可以将CAR靶点运送到肿瘤核心，从而提高CAR-T细胞的抗肿瘤效果。该研究基于实体肿瘤中存在的特异性微生物群这一事实，这些微生物能够适应肿瘤的缺氧和坏死环境，选择性地定植在肿瘤核心区域。通过改造这些微生物，科学家已成功开发了一系列工程菌，用于精准运输抗肿瘤药物。虽然目前尚未在临床上取得重大突破，但试验数据显示，这些工程菌至少在安全性上是可靠的。因此，研究者们探索了利用工程菌作为向导引领CAR-T细胞的治疗思路。研究者设计了一种特殊的向导细菌，以益生菌Escherichia coli Nissle 1917（EcN）为基础，并将同步裂解电路（SLIC）植入其中。这一电路可以在细菌达到临界密度时同步破裂，释放治疗性化合物。通过利用细菌群体感应的优势，这种设计可以防止细菌在肿瘤外的不受控生长，同时将CAR靶点运送到肿瘤核心。为了指引CAR-T细胞，研究者设计了一种tag，其中包含超级折叠绿色荧光蛋白（sfGFP）二聚体（diGFP）和胎盘生长因子2肝素结合域（PIGF-2123-144）。先前的研究表明，diGFP可以介导CAR-T细胞的反应。而PIGF-2123-144可以与肿瘤细胞外基质中的成分相连，限制ProCARs系统的作用范围，并增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。研究者在小鼠中测试了ProCARs系统的抗肿瘤活性，并观察到tag的存在显著增强了CAR-T的效果。此外，研究者还观察到ProCARs系统具有很好的特异性，没有在肿瘤外的多种器官中检测到tag的存在，也没有观察到工程菌的生长。研究者还在三阴性乳腺癌和结直肠癌等癌种中进行了抗癌效果的观察，并发现治疗一侧肿瘤时，对侧未治疗肿瘤的生长也受到了抑制。这表明ProCARs系统可以激活人体内的免疫系统，产生整体的抗癌效果。进一步的研究中，研究者设计了一个菌株，释放人类CXCL16激活突变体CXCL16K42A，来增强对CAR-T细胞的招募。这进一步提高了ProCARs系统的抗癌效果。此外，研究者还进行了静脉注射输注ProCARs的尝试，并观察到CXCL16联合tag的治疗效果明显，同时未观察到脱靶毒性。ProCARs系统在不同遗传背景下的多种人类和小鼠癌症模型中都展现出了治疗效果，显示出其广泛的应用潜力。特别是在抗原丢失复发的情况下，ProCARs系统仍能对抗原不可知的肿瘤产生效果，这为治疗提供了宝贵的方法。然而，与小鼠不同，人类对内毒素更为敏感，全身输注革兰氏阴性细菌对于人类可能存在潜在的毒性问题，这是需要解决的临床转化难题。综上所述，通过利用工程菌为CAR-T细胞铺路的ProCARs系统，为抗肿瘤治疗开辟了新的思路。这一系统具有很好的抗肿瘤效果，并在不同癌种中都得到验证。尽管还存在一些挑战，如人类对内毒素的敏感性，但ProCARs系统的应用潜力是非常大的，可以为广大患者提供一种有益的治疗选择。

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