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辉大基因HG004获ODDRPDD双认证，国际多中心临床12期首例给药成功

发布时间：2023-11-02 10:11:16 679次浏览

近日，辉大（上海）生物科技有限公司（简称“辉大基因”）宣布，他们的基因治疗药物HG004已在上海交通大学医学院附属新华医院成功给药给中国首位参与“STAR星”试验的受试者。该试验是中国首个使用相同方案在多个国际中心进行的1/2a期临床试验，研究HG004治疗由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜营养不良（RPE65-IRD）。HG004是一种采用腺相关病毒9型（AAV9）递送的基因替代疗法候选药物。

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HG004是一种基因治疗药物，由辉大基因自主研发。该药物采用基因替代策略，使用重组AAV9载体将正常的RPE65基因递送到视网膜，以修复、治疗和预防成人和儿童的RPE65-IRD疾病。今年，HG004已被美国FDA授予孤儿药和儿科罕见病药物资格认定。在治疗LCA2的首个临床研究HG00401（IIT研究）中，所有受试者都已完成给药，成人和儿童的视力均有显著改善，且未观察到安全性问题。这是辉大基因首款眼科基因治疗药物HG004的重要进展。

RPE65突变与遗传性视网膜营养不良（RPE65-IRD）相关

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遗传性视网膜营养不良（IRD）是一种罕见的致盲性疾病，由基因突变引起，已有超过250种致病基因被报道。其中，RPE65基因突变可能导致多种疾病，包括Leber先天性黑矇（LCA）、早发性严重视网膜营养不良（EOSRD）、严重的早发性儿童视网膜营养不良（SECORD）或视网膜色素变性（RP）。因此，这些疾病被认为是由同一致病基因引起的视网膜病变，构成表型连续体。RPE65基因突变相关的视网膜病变通常出现在出生至5岁之间，其主要临床表现为夜盲，包括凝视、严重的夜盲症和眼球震颤，以及进行性视野缺失和中心视力丧失。由于这种疾病会造成严重和早期的视力损失，也有可能导致其他功能，如语言、社交和行为等方面的延迟发育。

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中国生物医药投资者面临调整挑战，行业进入筛选阶段

近年来，生物医药领域在中国迅速发展，吸引了大量的资本涌入。然而，随着市场环境的变化，生物医药投资进入了一个调整阶段。资本的冷却以及市场对创新药回报的缺乏信心，导致创新药的融资事件和融资金额连续下滑。在这个过程中，投资人和企业都面临着如何跨越周期并保持盈利的挑战。这一调整是多年来资本市场的周期性变化所带来的结果。过去几年，资本的驱动推动了生物医药行业的高速增长，但同时也出现了一些问题。为了迎合资本需求，一些企业过分扩大了研发规模，并投入大量资金进行临床前研究，导致资源的浪费。此外，一些企业在引入资本时未能充分考虑市场是否能够吸收创新药，而过度关注药物研发本身。在政策调整和市场环境变化的影响下，资本市场的投资逻辑正在逐渐发生变化。在这个调整阶段，投资人和企业都需要更加谨慎和理性地考虑投资决策。投资人在寻找投资标的时，越来越注重对项目的深入了解，包括与相关的工程师、科学家和医生交流，以确保投资的合理性。企业也需要调整研发管线，将资源集中在最有潜力和临床价值的项目上，提高研发的效率。此外，市场调整还将进一步推动生物医药行业的整合和并购。现在的市场调整会让估值回归理性，这为一些优质的企业提供了并购机会。同时，一些大型药企也在积极寻找合作机会。市场的整合和并购将提高行业的效率，为医药创新和发展创造更好的环境。这次调整对于生物医药投资者和企业来说是一个机遇和挑战并存的时期。仅仅依靠资本的繁荣是不够的，投资者和企业需要更加审慎地考虑投资和研发决策，提高整体的盈利能力。只有在行业的选择和整合中存活和跨越周期，才能够追求长期的成功和盈利。

2023-10-04 690

荷兰研究人员开发出人工智能系统助医生判断脑肿瘤

近日，据英国《自然》杂志报道，荷兰研究人员最近开发出了一款能够在手术中帮助医生判断脑肿瘤具体分类的人工智能系统。这项研究的发表有望提供一种新的诊断决策方法，帮助医生更好地治疗中枢神经系统肿瘤，这种肿瘤是最致命的癌症之一。脑肿瘤的治疗通常包括神经外科手术切除，而医生需要在手术中尽可能地切除病变组织，同时尽量减少对神经的损伤。目前，医生通常通过术前影像学和术中组织学的分析来判断脑肿瘤的类型，但有时很难做出准确的诊断。荷兰乌得勒支大学医学中心等机构的研究人员介绍说，他们利用人工智能技术开发出了一种名为“斯特金系统”的工具，该系统结合了纳米孔DNA测序技术，可以在相对较短的时间内确定肿瘤的类型。在对50个先前采集的肿瘤样本进行分析后，该系统在40分钟内对其中45个样本做出了准确的诊断。此外，研究人员还在25台手术中测试了该系统，结果显示在90分钟内有18个病例得到了正确的诊断。研究人员表示，这项研究结果表明，基于低成本测序技术的人工智能工具能够帮助医生在手术中更好地做出诊断决策。该系统的准确性和高效性使其成为一种有潜力的工具，有望为医生提供更好的治疗方案和病情评估。该研究在医疗领域引起了广泛关注，专家表示，该技术的发展和应用将为临床医生提供重要的辅助帮助，改善脑肿瘤患者的治疗效果。然而，专家也指出，这项技术仍需要进一步的研究和验证，以确保其在临床实践中的可靠性和安全性。总之，荷兰研究人员开发的这款人工智能系统在判断脑肿瘤分类方面取得了令人鼓舞的进展。这项研究成果为医生的诊断决策提供了新的工具。该系统利用低成本测序技术和人工智能算法相结合，能够在短时间内准确判断肿瘤的类型，为医生在手术中做出更好的决策提供了有力的支持。

2023-10-16 637

默沙东与科伦博泰终止ADC项目合作，退还两个项目权益

近日，科伦药业发布了一份名为《关于控股子公司科伦博泰与MSD公司合作的进展公告》的文件。根据公告显示，科伦博泰于2023年10月21日收到了默沙东发出的正式书面通知，内容为其做出了以下决定：(1)科伦博泰的独家许可，用于终止其对一项临床前ADC资产的开发、制造和商业化。(2)科伦博泰不会行使其独家选择权，以获得其他临床前ADC资产的独家许可。（这些其他临床前ADC资产统称为“除外临床前ADC资产”）。按照双方签订的协议规定，科伦博泰不需要返还任何已收款项或支付任何款项给默沙东，除非涉及临床前ADC资产的合作终止。同样，默沙东也不需要支付任何终止费用或未来里程碑或特许权使用费给科伦博泰，除非涉及临床前ADC资产的合作终止。科伦博泰此前与默沙东公司签署了三项许可和合作协议，共开发了九项ADC治疗癌症的资产，其中包括已进入临床阶段的三个ADC资产（SKB264、SKB315和SKB410），还有六个处于临床前研发阶段的ADC资产。除了这些临床前的ADC资产外，它们并非科伦博泰的核心或主要产品。科伦博泰将继续研究、开发、制造和商业化这些临床前的ADC资产，并寻求与其他合作伙伴进行合作。除了以上披露的变动情况外，科伦博泰与默沙东之间的合作没有其他变化。科伦博泰和默沙东继续合作研究、开发、制造和商业化三个临床阶段的ADC资产及四个临床前ADC资产（“持续性ADC资产”）。默沙东向科伦博泰确认，“我们（默沙东）仍致力于与科伦的合作，继续推进SKB264/MK-2870、SKB315/MK-1200以及未披露的一期项目和其他临床前ADC项目，向有需要的患者提供这些候选药物。”科伦透露，公司计划加快推进SKB264/MK-2870的临床开发项目，并在最近启动了专门针对非小细胞肺癌患者的三期临床试验。此外，科伦博泰和默沙东还就新的靶点ADC资产探讨其他合作机会。

2023-10-23 720

迈威生物2023 ESMO：9MW2821展示出色安全性与抗肿瘤活性数据

迈威生物在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，于10月20日至24日在西班牙马德里进行了展示。该公司的9MW2821（靶向Nectin-4ADC）正在进行I/II期研究，旨在治疗晚期实体瘤患者。初步研究结果由复旦大学附属肿瘤医院张剑教授代表研究团队发表。此外，8MW0511的III期研究结果也以壁报的形式在会上展示。9MW2821口头报告研究背景：Nectin-4是一种在多种实体瘤中高度表达的粘附分子，包括尿路上皮癌，它可作为有效治疗的靶点。9MW2821是一种单克隆抗体-药物偶联物(ADC)，可以将MMAE释放到表达Nectin-4的细胞内。本研究评估了该药物在实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究方法：在每一个28天的周期中的第1天、第8天和第15天，药物9MW2821会通过静脉注射给药。这项研究涉及剂量递增、剂量扩展和队列扩展期。队列中的参与者包括患有尿路上皮癌和其他Nectin-4阳性实体瘤的患者。此研究的主要目标是评估该药物的安全性和初步疗效。研究结果：截至2023年4月27日，该研究总共有97名患者参与，其中包括39名尿路上皮癌患者和29名宫颈癌患者。这些患者的年龄在32岁至78岁之间，中位数为57岁。药物剂量的范围在0.33至1.5毫克/kg之间。这些受试者在过去曾接受过铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗。研究中没有发生与治疗相关的死亡事件。在1.5mg/kg组中，只有1例剂量限制性毒性，表现为4级中性粒细胞减少，持续时间超过5天。目前尚未达到最大耐受剂量。在研究中发现，治疗相关不良事件的发生率达到了64.9％。其中，最常见的包括白细胞计数降低（36.1％）、中性粒细胞减少（35.1％）、恶心（22.7％）、天冬氨酸氨基转移酶升高（22.7％）、皮疹（19.6％）、脱发（19.6％）、疲劳（18.6％）、食欲减退（18.6％）、贫血（17.5％）、呕吐（16.5％）以及外周感觉神经病（16.5％）。至于3/4级治疗相关不良事件的发生率为35.1％，其中白细胞计数降低（18.6％）和中性粒细胞减少（18.6％）是最常见的不良事件。在接受9MW2821治疗的39例实体瘤患者中，其中剂量为1.25毫克/千克或以上的人群，客观缓解率和疾病控制率分别为38.5%和84.6%。另外，在18例尿路上皮癌患者中，接受1.25毫克/千克剂量的人群，客观缓解率和疾病控制率分别为55.6%和94.4%。此外，9MW2821在乳腺癌和宫颈癌患者中也观察到了缓解效果。结论：9MW2821具有良好的安全性可控性。血液学毒性是最常见的不良反应之一，但被认为是可控、可耐受和可逆转的。除了在尿路上皮癌中被观察到具有前景的抗肿瘤活性外，9MW2821在其他癌症类型中也被发现具有潜在的抗肿瘤活性。为确定其疗效，正在持续进行多种适应症的扩展研究。8MW0511壁报展示注射用重组（酵母分泌型）人血清白蛋白-人粒细胞集落刺激因子融合蛋白8MW0511在ESMO大会上以壁报形式发布III期研究结果。研究表明，8MW0511具有确切的临床疗效，与阳性对照药物相比，能够改善4级中性粒细胞降低的发生率和持续时间，尤其在第2-3周期，4级中性粒细胞降低的发生率明显低于阳性对照组。总体安全性与阳性对照组相似，该药物在人体内使用安全可控，耐受性较好。

2023-10-25 489

金秋品味蟹，必须留意的关键事项

有句俗话说：“秋风起，蟹脚痒，九月圆脐十月尖。”秋节吃螃蟹的习俗由来已久，每年立秋之后，每年立秋之后，螃蟹黄满膏肥，是最佳的品尝时机。螃蟹虽然美味，但若食用隔夜蟹易导致食物中毒，出现头昏、心悸、胸闷、面色潮红、恶心呕吐、腹泻等症状，严重者甚至会发生休克、昏迷等情况。“太长不看”版：1.食用隔夜的腐坏螃蟹可能会引起食物中毒，出现头晕、心跳加快、胸闷、脸色潮红、恶心呕吐、腹泻等症状，严重的情况甚至可能导致休克、昏迷等危险情况。2.副溶血性弧菌是海鲜中最常见的病原菌。食用被副溶血性弧菌污染的食物后，一般会在2到48小时内出现上腹部的剧烈绞痛或胃痉挛，接着会出现腹泻。大多数患者在腹泻后还会出现恶心、呕吐的症状，体温一般会升高到37.7到39.5度。3.麻痹性的贝类毒素是一种分布范围广泛且危害最大的毒素，在全球每年约发生2000多起由PSP引起的中毒事件，死亡率高达15%。一、食用隔夜死蟹的危害有一句俗话说“秋风起，蟹脚肥”，当我们选购食用大闸蟹时，首要建议是：即买即食，不吃死蟹。一方面河蟹会食用腐烂物，导致其消化道中存在大量细菌。与此同时，螃蟹自身富含蛋白质。一旦螃蟹死亡，细菌会迅速繁殖并污染蟹肉。在另一方面，细菌分解氨基酸会产生对人体有害的物质，如组胺和类组胺。螃蟹死亡的时间越长，体内的组胺和类组胺物质就越多，即使再次高温加热也很难去除。一位顾中的营养师曾经建议，根据细菌繁殖和组胺生长的速度来看，超过三小时放置在室温下或超过一天冷藏的死螃蟹不宜食用。食用经过一夜的死蟹会很容易造成细菌性肠胃炎或过敏性食物中毒，导致头晕、心跳加快、胸闷、脸红、恶心呕吐和腹泻等症状。在严重的情况下，还可能导致休克、昏迷等危险情况的发生。同样的道理，不要食用生蟹（如醉蟹等），建议将螃蟹高温蒸煮20至30分钟，以确保彻底杀死病菌。然而，并非所有的蟹都不能被食用。例如梭子蟹、青蟹等海洋蟹类，在离开海水后很快会死亡。捕获的蟹船会进行冷冻和保鲜处理，但这些海洋蟹只能食用已经死亡的。然而，这些蟹也需要迅速进行冷冻处理，如果死亡的蟹在常温下保存超过一天，或在低温环境下保存超过15天，也是不可食用的。二、最常见的海鲜病原菌现在让我们进一步探讨一下，在食用海鲜水产品时，除了避免食用过期或死亡的螃蟹外，还存在哪些可能导致中毒的海鲜风险。副溶血性弧菌（VibrioParahemolyticus，VP）是海鲜中最常见的病原体之一。它通常存在于近海的海水、海底沉积物、鱼和贝类等海鲜中，附着于这些海产品的表面和内部。根据相关数据统计，我国华东沿海该细菌的检出率在57.4%到66.5%之间，尤其在夏秋季较高。海产鱼虾的带菌率平均在45%到48%之间，夏季甚至高达90%，而腌制的鱼贝类的带菌率也达到了42.4%。副溶血性弧菌食物中毒是通过食物传播的。主要传播的食物包括海产鱼、虾、贝类等海产品，其次是肉类家禽和咸蛋（通常是因为食物容器或砧板被污染所致），有时也可能由咸菜等引发。在我国的夏秋季节，黄鱼、墨斗鱼、带鱼、海虾、梭子蟹、海蜇、黄泥螺、蛏子和蛤等海产品的菌含量非常高。近海和内河的淡水鱼也有较高的菌含量。墨斗鱼是海产品中菌含量最高的，达到了93%，其次是梭子蟹。夏秋季节是副溶血性弧菌的高发季节。男女老幼均可患病，并且病后免疫力较弱，容易再次感染。食用被副溶血性弧菌污染的食物后，一般会在2到48小时内出现上腹部阵发性绞痛或胃痉挛，随后出现腹泻。大多数患者在腹泻后会出现恶心、呕吐，并伴有体温升高，一般在37.7到39.5摄氏度之间。病程一般为2到4天，恢复期较短，康复后状况良好。尽管海产品被染菌的几率较高，但是副溶血性弧菌对高温和酸性环境不耐受。我们可以通过加热到56℃并保持5分钟，或者在90℃下持续1分钟，又或者使用食醋浸泡5分钟来杀灭副溶血性弧菌。三、全球危害最大的有害物质每年四月份，黄渤海沿海地区的秦皇岛市、唐山市等地通常会发布一份名为“海虹食品预警通告”的公告。该公告指出，海虹体内的麻痹性贝类毒素含量已经超过了安全限制，食用海虹极易引发中毒。麻痹性贝类毒素（PSP）是分布最广、危害最大的一类毒素，全球每年约有2000多起中毒事件与之相关，死亡率高达15%。4月份左右，沿海地区会发布预警通告的原因是，随着气温的升高，藻类赤潮会爆发，导致水体中毒藻类的数量迅速增加。这些有毒藻类会通过被很多双壳贝类滤食进入它们的体内，并且在贻贝、蛤类、牡蛎、扇贝、海扇以及部分织纹螺等生物体内累积毒素。我国海洋赤潮中最常见的毒素之一是麻痹性贝类毒素，它约占藻毒素引起的中毒事件的87％。这种毒素的中毒机制与河豚毒素类似，主要是通过干扰神经冲动的传导，阻断细胞中的钠通道，导致神经系统传输障碍，进而引发麻痹效果。躺板板的毒素引起的麻痹作用潜伏期较短，大约几分钟到几小时。毒素一旦进入体内，迅速释放出来。最初，会感到口唇、舌部和指尖麻木，然后逐渐蔓延至四肢和颈部。随后，会出现口水分泌增多、发热、头痛、恶心和运动失调等全身症状。严重者可能会导致呼吸困难，最终导致呼吸麻痹并造成死亡。目前尚无可有效解毒麻痹性贝类毒素的药物。救治方法主要包括洗胃、导泻，并使用速尿来清除毒素。国际安全限量标准规定，麻痹性贝类毒素在贝类组织中的允许含量为每100克80微克。麻痹性贝类毒素具有较高的耐热性，常规烹饪无法除去它们，甚至可能使其浓度增加，因为水分含量减少。在正规市场购买贝类一般没有问题，内脏可以去除后食用。但要避免购买野生捕捞的水产品，因为无法确定是否有毒素超标，无论是消费者还是卖家都无从得知。为了更加安全一些，可以在气温较高的4-10月份尽量减少或不吃贝类等有较高中毒风险的水产。因为在这段时间内，赤潮现象较多，这是麻痹性贝类毒素中毒的高发期。总之，为了降低海鲜水产食物中毒的风险，应避免食用已经死亡的河蟹。海鲜水产食物在食用前需彻底煮熟，以确保杀死副溶血性弧菌等病原体。在红潮爆发期间，尽量避免食用贝类等较为危险的水产品。

2023-10-04 780

专家述评：胃癌免疫治疗的现状

胃癌是东亚地区最常见的恶性肿瘤之一，具有高死亡率和发病率，尤其在中国。近年来，针对胃癌的治疗策略已经发展出了一些新的方法。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被发现为胃癌的一种新的标准治疗方式，这有助于改善胃癌患者的预后。尝试将免疫治疗与其他治疗方法结合已经成为一个重要的研究方向。本文就免疫治疗在胃癌新辅助治疗和转化治疗中的应用进行综述，以期为制定胃癌患者的精准综合治疗方案提供参考，为临床实践中胃癌的个体化治疗提供经验和借鉴。1 引言胃癌（GC）是第五常见的癌症，全球每年约有1,090,000例新确诊的GC病例。在胃癌病例的新发病例和死亡人数中，GC仍位居第三位，而在中国，大多数患者被诊断为局部晚期。手术、化疗和放疗的综合治疗一直是治疗晚期胃癌患者的主要方法。然而，预后仍然糟糕，中位生存期约为12-15个月。因此，需要开发和引入新的治疗选择来管理这种疾病。多年来，胃癌的治疗策略得到了发展，并促进了胃癌患者的整体预后的改善。免疫检查点抑制剂（ICIs）已被揭示为一种在某些恶性肿瘤或转移性肿瘤中具有显著临床益处的新型标准治疗方法。组合免疫治疗的研究成为一个研究重点，尤其是针对人表皮生长因子受体2（Her2）阳性和Her2阴性晚期胃癌的化疗联合或单独应用。考虑到组合疗法可能提供的潜在益处，包括改善治疗效果和减少毒副作用，这个研究领域具有极大的吸引力。总体而言，探索组合免疫治疗是胃癌管理的一个有前景的研究领域。2 治疗/围手术期治疗模式Cancer Genome Atlas (TCGA)研究通过体细胞拷贝数、全外显子组测序(WES)、DNA甲基化谱和microRNA测序分析，确定了胃癌的四种分子亚型。这些亚型包括微卫星不稳定性(MSI)、eb病毒(EBV)、基因组稳定性(GS)和染色体不稳定性(CIN)。TCGA研究发现，MSI-H肿瘤具有CD8 + T细胞的高浸润，这与肿瘤微环境中大量新抗原的识别以及相应的免疫检查点的表达有关。低分化腺癌被定义为ebv阳性肿瘤。GS肿瘤通常表现为弥漫性组织学，CDH1和RHOA或CLDN18-ARHGAP融合发生突变。CIN肿瘤常见于胃食管交界处/贲门，其特征是TP53反复突变和编码受体酪氨酸激酶(rtk)的基因相对较高的扩增。该研究表明，一线细胞毒性化疗与MSI-H/MMR-D AGC患者的无进展生存期(PFS)缩短可能存在显著关联。然而，这也表明后续的抗pd -1治疗可能会在这些患者中产生持久的反应。需要进一步的研究来证实这些发现，并探索MSI-H/MMR-D AGC患者的潜在治疗策略。这项研究的结果很有趣，因为它们表明亚洲胃癌样本可能比非亚洲肿瘤表现出更高的T细胞标志物(CD3、CD45R0和CD8)表达和更低的免疫抑制T调节细胞标志物FOXP3表达。然而，需要进一步的研究来证实这些结果，并调查可能导致亚洲和非亚洲胃癌样本之间免疫标志物表达差异的潜在机制。MAGIC和FNCLCC/FFCD9703研究结果的发表，确立了欧洲国家晚期胃癌的治疗策略。然而，长期以来，亚洲人群胃癌围手术期化疗的临床研究屡遭挫折。直到2012年，北京大学肿瘤医院研究人员发起的RESOLVE多中心、三组、随机研究表明，与术后辅助化疗组相比，围手术期SOX方案显著提高了R0切除率、D2淋巴结清扫率和3年DFS，在入组随访的1094例胃癌患者中，肿瘤复发风险降低23%。在中国胃癌患者群体中，SOX方案作为术后辅助化疗的效果不逊于CAPOX方案。该结果为中国晚期胃癌新辅助治疗树立了里程碑。它们已被列入CSCO指南，作为推荐的一级证据。晚期胃癌围手术期治疗的作用已得到公认，但不同人群的治疗方式和药物选择仍是研究热点。随着胃癌分子亚型的细化，靶向治疗和免疫治疗的临床研究也逐渐展开。然而，如何准确界定现实世界中的受益人群是值得探讨的问题。多指标组合预测模型可以达到较好的预测效果。一些多中心、随机化的II/III期临床试验探讨了围手术期免疫治疗联合化疗的价值和优势，如HLX10-006-GCneo、Keynote585、shr1 -1701-III-308、NCT04354662。3 姑息治疗随着免疫疗法在胃癌治疗中的重大突破，晚期胃癌患者群体也获得了前所未有的益处。与单药治疗相比，抗pd -1药物联合化疗治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌更有效。CheckMate-649研究显示，在晚期胃或胃食管交界处腺癌(CPS评分≥5)患者中，与单独化疗相比，纳武单抗联合化疗可显著延长OS和PFS，而在CPS评分≥1的患者中，免疫治疗未观察到生存获益。基于上述结果，nivolumab于2021年获批为国内首个用于晚期或转移性胃癌、胃食管交界处腺癌一线治疗的PD-1抑制剂。截至2021年12月，ASCO GI 2022上公布了AK104联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌的最新临床试验结果，该试验共招募了98名胃癌患者。ORR为68.1%，DCR为92.3%。总体人群的中位PFS为7.2个月，中位OS为17.08个月，显示出比化疗和PD-1单药治疗的生存优势。3级及以上药物相关不良反应发生率为62.5%，严重不良反应发生率为41.7%。在4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg和15 mg/kg的不同剂量中，没有观察到不良事件的显著差异，也没有发现额外的安全性问题。基于Ib/II期出色的安全性和有效性数据，联合抗pd -1和抗ctla -4可能为晚期胃癌患者提供更好的治疗选择。ESMO 2020上报道的KEYNOTE-590临床试验显示，在749例局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(PEC, n = 73%)和胃食管结腺癌(n = 25%， Siewert 1型)患者中，接受派姆单抗加化疗(顺铂，5-FU)的患者与单独接受化疗的患者相比，无论CPS评分和肿瘤组织学如何，总生存期(OS)都更高。联合治疗显示，所有患者的中位OS为12.4个月比9.8个月(HR 0.73 (95% CI 0.62-0.86)， p < 0.0002)，中位PFS为6.3个月比5.9个月(HR 0.65 (95% CI 0.55-0.76))。CPS≥10的鳞状细胞和腺癌患者尤其受益于联合治疗(PEC:中位OS 13.9 vs 8.8个月，HR 0.57 (95% CI 0.43-0.75);腺癌:中位生存期12.1个月vs. 10.7个月，危险度0.83 (95% CI 0.52-1.34)。免疫联合化疗的客观缓解率(ORR)为45% (95% CI, 40-40)，而单独化疗的客观缓解率为29% (95% CI, 25-34)。综上所述，在欧洲CPS≥5的患者中，免疫检查点抑制剂nivolumab联合化疗(铂/氟嘧啶)已被确立为批准可行的一线治疗胃和胃食管交界处腺癌的免疫疗法。相比之下，联合化疗，pembrolizumab被批准用于CPS≥10的EGC患者。在美国，基于KEYNOTE-811试验的中期分析，FDA已批准将派姆单抗、曲妥珠单抗和化疗联合用于her2阳性EGC患者的一线治疗。目前国内针对胃癌的药物治疗主要包括化疗、分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂。化疗具有强大的循证医学支持和丰富的临床经验。胃癌靶向治疗的研究很多，目前中国批准的适应症仅限于抗her2药物曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，以及一些抗血管生成途径药物。免疫疗法在治疗晚期胃癌方面取得突破性进展，PD-1单克隆抗体获批用于三线治疗。然而，单药免疫治疗的疗效并不理想，PD-1单克隆抗体联合化疗已成为治疗晚期转移性胃癌的新一线标准。胃癌具有较强的时空异质性和复杂的肿瘤微环境。西方国家与西方国家胃癌人群在流行病学特征、临床病理特征、生物学行为、治疗方式、药物选择等方面存在差异。因此，需要更多大规模的多中心临床研究数据来提供高水平的循证医学。4 晚期胃癌的分子生物标志物根据NCCN胃癌临床实践指南，HER2过表达状态已被确立为晚期胃癌治疗的预测性生物标志物。需要进一步研究其他生物标志物，以确定患者亚组的分子特征，并找到传统化疗之外的个体化抗肿瘤治疗方法。4.1 pd-l1 CPSPD-L1 CPS包括阳性染色的肿瘤细胞和单个核免疫细胞(包括淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞，同时考虑膜质和细胞质染色)的总数除以活的肿瘤细胞总数。在胃癌中，PD-L1 CPS评分≥1通常被认为是PD-L1阳性肿瘤。预测免疫治疗疗效的最佳PD-L1 CPS评分仍在临床试验中研究，临界值范围为CPS≥1/CPS≥5至CPS≥10。Pembrolizumab试验已证明对CPS评分≥10的患者有显著益处。目前的理解是，免疫治疗的获益水平和总生存期的延长取决于PD-L1 CPS阳性的数量。具体来说，CPS得分越高，总体生存率就越高。CHECKMATE-649试验的数据证实了这一点(与CPS≥1相比，CPS≥5的总生存期获益更高)和KEYNOTE-062/061试验(与CPS≥1相比，CPS≥10的总生存期获益更高)。最近一项选定的临床试验(KEYNOTE-059, KEYNOTE-061, KEYNOTE-062)对CPS≥10的患者给予派姆单抗的分析进一步支持了这些发现。4.2 MSI如上所述，胃癌患者的微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)亚群与TCGA提出的染色体不稳定肿瘤、eb病毒感染肿瘤和基因组稳定肿瘤四个分子亚群相似。进行了一项荟萃分析，比较随机试验研究PD-1抑制剂治疗或不使用PD-1抑制剂治疗晚期胃癌的疗效，以及基于MSI状态(包括KEYNOTE-062、KEYNOTE-061、CHECKMATE-649、JAVELIN gastric 100)的报告结果。根据MSI在免疫治疗应答中的作用，对数据进行选择性分析。共纳入2545例可评估MSI状态的患者，其中123例为MSI高GC患者(4.8%)。在msi -高肿瘤中，抗pd -1治疗OS获益的风险比(HR)为0.34 (95% CI 0.21-0.54)，而MSS(微卫星稳定)肿瘤的风险比(HR)为0.85 (95% CI 0.71-1.00)。msi高肿瘤患者PFS的HR为0.57 (95% CI 0.33 ~ 0.97, p = 0.04)，缓解的优势比为1.76 (95% CI 1.10 ~ 2.83, p = 0.02)。这项荟萃分析的结果进一步支持了msi高的胃癌患者构成高度免疫敏感人群的假设，他们对免疫治疗的反应特别好。以下需要解决的临床问题是进一步评估单一或联合免疫治疗对高水平微卫星不稳定或错配修复缺陷(dMMR)患者的治疗效果。GERCOR NEONIPIGA II期试验研究了纳沃单抗联合伊匹单抗和辅助纳沃单抗在局部msi -高/dMMR EGC患者中的新辅助免疫检查点抑制效果，主要终点是病理完全缓解率(pCRR)。在ASCO GI 2022上公布的第一个结果显示，新辅助免疫检查点抑制是一种可行的治疗选择，pCRR为59%(17/29例患者)，94%的患者在随访12个月后无胃癌相关事件。考虑到上述研究数据，我们强烈建议胃癌患者在治疗前常规检测MSI状态，包括PD-L1 CPS。此外，我们需要更多高质量的临床研究来支持将免疫治疗纳入胃癌的围手术期治疗策略，特别是对于msi -高/dMMR肿瘤患者。4.3 EBV根据现有资料，发现约9%的胃腺癌患者存在潜伏性eb病毒(EBV)感染。这一发现很重要，因为它为这类癌症的潜在潜在原因提供了见解，并可能对靶向治疗的发展产生影响。免疫检查点基因如PD-1或CTLA-4的表达以及淋巴细胞浸润水平在伴有ebv阳性肿瘤的GC患者中高于MSS(微卫星稳定)肿瘤患者。亚洲癌症研究小组(ACRG)进行的一项涉及300名胃癌患者的临床研究显示，PD-L1 CPS评分≥1(59.3%，178例)与msi -高肿瘤和EBV阳性状态显著相关。这些结果表明EBV阳性的胃癌患者很可能从免疫治疗中获益。5 结论最近的关键临床试验表明，抗pd -1抗体与常规药物联合治疗her2阴性和her2阳性晚期胃癌(AGC)具有临床活性。这一发现意义重大，因为它为以前治疗选择有限的晚期胃癌患者提供了一种潜在的治疗选择。这导致了AGC一线治疗护理标准的改变。然而，纳武单抗联合化疗在her2阴性且PD-L1表达较高(CPS≥5)的AGC中的疗效尚不清楚。目前尚不清楚这种组合是否适用于PD-L1 CPS或仅适用于CPS≥5的人群。虽然FDA和亚洲国家的监管机构已经批准了nivolumab和化疗的联合治疗，无论PD-L1 CPS如何，EMA和NCCN指南已经批准或推荐用于CPS≥5的AGC。研究PD-L1 CPS和MSI状态是必要的，因为这些生物标志物与临床结果相关。对于CPS < 5的患者，特别是那些自身免疫性疾病、一般状况不佳和缺乏家庭支持的患者，单独化疗应被考虑作为一种选择，因为与常规药物相比，抗pd -1抗体加化疗会增加治疗相关不良事件(TRAEs)。鉴于受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)的患者数量有限，迫切需要开发新的免疫治疗方法。早期临床试验显示，ICIs与其他靶向药物(包括多激酶抑制剂和cldn18.2特异性CAR-T细胞疗法)联合治疗某些癌症有希望。这些发现表明，联合治疗可能具有改善患者预后的潜力，并为后续研究的进一步评估提供了基础。然而，需要进一步的研究来充分评估这些治疗方法的安全性和有效性。如果未来的研究证实了这些早期的结果，这可能代表着在开发更有效和个性化的癌症治疗方法方面迈出了重要的一步。参考资料：Holistic Integrative OncologyCurrent status of immunotherapy in gastric cancer

2023-09-27 1113

2023年值得期待的重磅炸弹：Zepbound、Elevidys等前景看好

自1986年以来，西米替丁作为泰胃美胃酸阻断药物的活性成分，销售额已经超过10亿美元，成为首个销售火爆的药品，自此医药行业每年都会推出新的热销药品。推出畅销药物是每家制药公司都追求的目标，因为这些药物能够带来丰厚的利润。泰胃美已经上市将近40年，但全球销售量仍在持续增长。在医药领域这个快速变化的环境中，重磅炸弹的地位可能不是永久的。比如辉瑞的Covid-19疫苗Comirnaty，在2022年创造了378亿美元的销售纪录，它拥有强烈的时代特征，但也注定不会逃避短命的命运，就像朝露一样。虽然Comirnaty在2023年仍有可能位居全球销售前十，但在2024年，销售额将远低于100亿美元，并彻底失去进入全球十大畅销药物排行榜的机会。还有一些热门产品则能够保持更长的持续热度。比如销售排行榜上长期占据榜首的修美乐，在2023年生物类似药不断推出的情况下，仍然有可能保持榜眼的位置，但是它已经步入衰落的阶段，很有可能在2024年之前退出排行榜前十名。以下是2023年和2024年全球销量前十的药物预测。这些药物在这两年的销售额都预计超过90亿美元，被行业广泛认可为领先者。那么在2023年上市的新药中，哪些有望在未来脱颖而出，成为重要的药物呢？2024年，礼来的减肥药Zepbound（活性成分tirzepatide）无疑是最引人瞩目的新贵。该药于11月8日获得批准，并于12月5日迅速上市。对于这种如日中天的药物来说，每延迟一天上市将导致至少300万美元的损失。Zepbound在上市的第四周就取得了7700份处方的销售业绩。根据每剂1060美元的定价来计算，每天的销售额达到117万美元。需要注意的是，这只是Zepbound刚起步时的表现。一些分析师预测，尽管这是相对保守的估计（Evaluate估计Ozempic2024年销售额为162.5亿美元，），但Zepbound在2024年的销售额可能达到21亿美元，足以达到重磅炸弹级别。预计到2024年，Sarepta的基因疗法Elevidys将获得重要药物头衔，并加冕为杜氏肌营养不良症（DMD）的领先治疗药物。Elevidys是首款由FDA批准的DMD基因疗法，然而，上市过程并不顺利，引起了广泛争议和讨论。尽管在加速上市的过程中Elevidys未能达到主要研究终点，Sarepta仍然希望扩大该药物的适应范围。根据Citeline分析师的预测，每剂Elevidys定价为320万美元，预计2024年的销售额将达到14亿美元。2024年，诺华的Pluvicto也将成为重磅炸弹中的一员。Pluvicto（lutetiumLu177vipivotidetetraxetan）是一种放射性抗肿瘤药物，用于治疗接受了雄激素受体（AR）抑制和紫杉醇类化疗治疗，同时表达了PSMA（前列腺特异性膜抗原）的阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成年患者。诺华目前正在扩大Pluvicto的适应症范围，将转移性激素敏感型前列腺癌（mHSPC）纳入其中，这是一个更广泛的患者群体，这可能会大幅增加利润。Pluvicto已于2022年3月获得批准，并在今年第三季度实现了2.56亿美元的销售额。但由于供应链问题，该药物在2023年出现了短缺现象。如果无法在2023年满足重磅炸弹的标准，那么明年将成为Pluvicto正式成为重磅炸弹的年份。MadrigalPharmaceuticals的resmetirom是备受关注的一种候选药物，目前正处于第三阶段临床试验阶段。如果成功，它有可能成为美国历史上首个获得批准用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的疗法。这种小分子药物的作用是激活THR-β受体。在人类NASH患者中，肝脏中的THR-β活性较低，从而加剧了线粒体功能障碍、脂肪毒性和纤维化的发生。THR-β受体激活剂具有减少肝脏脂肪和纤维化、降低胆固醇和其他引发动脉粥样硬化的脂质的潜力。由于患者人群广泛，如果resmetirom获批上市，其潜在市场前景将非常可观。Resmetirom的PDUFA批准日期为2024年3月14日。UCB的BIMZELX®(bimekizumab-bkzx)已于今年10月18日获得FDA的批准，用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病，适用于全身治疗或光疗。Bimekizumab是目前唯一一种获得批准的治疗银屑病的药物，它通过选择性抑制两种关键细胞因子，即白细胞介素17A(IL-17A)和白细胞介素17F(IL-17F)，来干预炎症过程。银屑病在美国影响超过750万成年人，其影响范围远不止于皮肤问题。患者及其家人常常承受巨大的精神压力，工作、人际关系和家庭生活也受到了影响。BIMZELX®已于11月14日在美国上市，可通过自动注射器或预填充注射器使用。每个注射器售价为7200美元。推荐剂量为320mg，需在第0、4、8、12和16周皮下注射两次，每次160mg，之后每8周注射一次。据UCB预测，BIMZELX的全球峰值销售额将达到40亿欧元以上。2023年8月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了Biogen的ZURZUVAE™（zuranolone）用于治疗产后抑郁症（PPD）患者。ZURZUVAE是第一个也是唯一一个每日一次口服的疗程（为期14天），可快速改善女性患有PPD的患者的抑郁症状。ZURZUVAE已于12月14日上市，并且14天的治疗剂量价格为15900美元。根据美国疾病控制与预防中心的数据显示，孕产妇死亡的主要原因是精神健康状况，而产后抑郁症则是怀孕期间和怀孕后最常见的并发症之一。据估计，大约有八分之一的女性在产后会出现抑郁症状。然而，只有15.8%的患有产后抑郁症状的女性接受了治疗。产后抑郁症的症状包括情绪低落、对事物失去兴趣、睡眠和食欲变化、精力减退、内疚感或自卑感、注意力不集中，有时甚至会有自杀的念头。据分析师预测，Zurzuvae针对PPD的年销售额预计在2.5亿至5亿美元之间。然而，如果MDD（即重度抑郁症）能够获得FDA的批准（目前FDA已拒绝批准Zurzuvae对MDD的申请），那么将有额外的10亿美元收入，这将成为一项巨大的经济利好。

2023-12-27 1702

欧盟批准Apretude长效方案：预防HIV，降低用药频率

在欧盟委员会批准Viivhealthcareapretude之后，需要在HIV暴露前预防的欧盟居民很快将有一个更低剂量的新选择。为了保护高危人群（例如HIV抗体阴性人群和HIV抗体阳性伴侣）免受HIV病毒感染，他们需要严格遵守预防措施。但是，对于一些人来说，按时服药是一项具有挑战性的任务。因此，减少药物使用的频率可能会使接受治疗的人更容易保护自己。欧盟委员会已经批准了一种HIV病毒暴露前的预防措施，这将为欧盟的人们提供一个新的选择。2022年9月19日，Viivhealthcare宣布，欧盟委员会已批准Apretude（cabotegravir长效注射剂和片剂）作为预防HIV的药物。Cabotegravir可通过在高风险成年人和青少年（至少12岁）中结合安全性行为来降低性获得性HIV-1感染的风险，其体重至少为35公斤。长效的Cabotegravir注射剂和片剂是唯一一个在欧盟得到批准的HIV预防方案，它可以将HIV预防所需的用药频率从每天减少到每年只需注射6次。截至目前，长效Cabotegravir用于暴露前预防的申请已在美国、澳大利亚、南非等国得到批准，并已提交给其他监管机构进行审批。吉利德科学公司的长效注射药物替代了Truvada和Descovy，这两种药物分别是恩曲他滨/替诺福韦酯富马酸盐和恩曲他滨/替诺福韦酯阿拉芬酰胺，分别于2016年和2021年在欧盟获得了批准。根据临床试验结果显示，与口服Truvada相比，长期使用Cabotegravir注射剂和片剂能更有效地降低HIV感染的风险。根据国际两项IIB/III期多中心、随机、双盲、活性对照的研究数据(HPTN083和HPTN084)，Cabotegravir已经获得了暴露前预防的批准。以上研究评估了长期暴露前预防使用Cabotegravir在HIV阴性人群中的安全性和有效性，研究对象包括男性同性恋者、跨性别女性以及通过性途径感染HIV风险较高的顺性别女性。研究结果显示，长期使用Cabotegravir进行暴露前的预防治疗与日常口服Truvada片相比具有以下效果：在HPTN083试验中，通过长期使用Cabotegravir来预防暴露前HIV感染的受试者，与服用Truvada片剂的受试者相比，其HIV感染率减少了69%。长期使用Cabotegravir的年HIV感染发病率为0.37%，而使用Truvada片剂的年HIV感染发病率为1.22%。在HPTN084研究中发现，长期接受Cabotegravir预防的受试者与服用Truvada片剂的受试者相比，其HIV感染率显著降低了90%。具体而言，长期接受Cabotegravir预防的受试者的HIV感染年发病率仅为0.15%，而服用Truvada片剂的受试者的HIV感染年发病率为1.85%。研究发现，长期接触Cabotegravir可降低性传播高风险人群感染HIV的风险。

2023-09-21 844

华东医药引入ATGC公司的肉毒杆菌毒素

近日，华东医药宣布与ATGC Co.,Ltd.(“ATGC”)达成战略合作协议，获得全球独家许可权，包括中国、美国、欧洲等区域的独家许可，以及在韩国的非独家许可。这项合作协议围绕着一种新型A型肉毒杆菌毒素注射液ATGC-110展开。ATGC-110是一种针对改善成年患者中度至重度眉间纹状况的新型注射液，在临床研究阶段已取得重要进展。根据最新的临床研究结果显示，ATGC-110对改善眉间纹具有显著的效果。该产品采用纯化型肉毒毒素（150kDa），不含复合蛋白，减低了身体产生抗体的风险，并提高了产品的安全性。根据合作协议的条款，ATGC将获得一笔始付款1300万美元，并在临床开发和注册的里程碑达成时获得最高不超过1700万美元的付款。在韩国，ATGC将负责ATGC-110的审批并与华东医药共同负责该产品在韩国的销售。此外，ATGC还将负责该产品在全球市场的生产和供应。除韩国和印度外，华东医药将负责该产品在中国、亚太地区、欧洲、北美、拉丁美洲和其他全球国家或地区的临床开发和商业化。这项合作将在许可协议签署后立即生效，为双方带来更多的发展机遇和合作空间。

2023-10-18 460

GLP-1减肥药新发现：助力肥胖者大脑重拾健康

德国科隆大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Metabolism 上发表了题为：Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity 的研究论文。研究发现，利拉鲁肽这种GLP-1受体激动剂具有重要的作用，能够恢复肥胖患者的联想学习能力。德国科隆大学的研究人员在最新发表的研究中发现，肥胖者通常在联想学习方面表现较差，并且相关的大脑区域活动也减少。然而，当肥胖者注射利拉鲁肽后，他们的大脑活动与正常体重的人无异，联想学习能力得到恢复。利拉鲁肽，作为一种GLP-1受体激动剂，主要用于治疗肥胖和2型糖尿病。该药物可以刺激胰岛素的分泌，产生饱腹感。在该研究中，研究团队发现，利拉鲁肽的一次注射就能够让肥胖者的大脑活动恢复到正常体重时的状态。Marc Tittgemeyer等研究人员认为，这项研究的意义非常重大，它告诉我们，联想学习不仅受外部环境的影响，还与身体的代谢状态密切相关。利拉鲁肽的使用能够将肥胖者的大脑活动重塑至正常状态，从而提升他们的联想学习能力。然而，研究人员也指出，肥胖者的大脑活动即使在没有并发症的情况下也会有变化。因此，预防肥胖在医疗保健系统中应该得到更多的重视，而不仅仅是依赖终身药物治疗来减肥。总而言之，利拉鲁肽作为一种药物，可以重塑肥胖者的联想学习能力，这一发现为了解代谢信号如何调节人们行为并适应身体内部状态，以及GLP-1受体激动剂如何在临床实践中发挥作用提供了依据。这项研究为未来肥胖治疗和预防提供了新的方向和希望。

2023-10-16 734

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