《自然》杂志揭秘：癌症恶病质导致肌肉萎缩的关键信号路径

在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，Bilic等人阐明了外营养不良蛋白A2受体(EDA2R)以及其下游效应因子核因子-κB诱导激酶(NIK)在癌症恶病质发病机制中的重要作用。这项发现提示了通过干预EDA2R信号以改善肌肉丢失的干预潜力。

癌症恶病质是一种复杂的综合征，其特点是体重减轻、肌肉消瘦和代谢紊乱，影响了癌症治疗效果和患者的生活质量。恶病质常出现在各种慢性疾病进展到晚期的时候。由于不同的因素，比如老龄化、慢性阻塞性肺疾病、艾滋病毒和癌症，使得代谢和炎症压力无法应对，进而导致身体处于不适应状态。

近期，德累斯顿大学医院和医学院的研究人员在《SignalTransductionandTargetedTherapy》杂志上发表了一篇题为“Ectodysplasin A2 receptor-NF-κB-inducing kinase axis: a new player in muscle wasting to cancer cachexia”的论文。这篇研究揭示了癌症恶病质肌肉萎缩中外周异位素A2受体-核因子-κB-诱导激动轴的新角色。

炎症引起的代谢活性分解的常见结果之一是激活NF-κB信号通路。作为免疫和炎症反应的关键调节因子，肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β可以激活该通路。当在肌肉中激活时，NF-κB通路会加速蛋白质降解。在脂肪组织中，它通过减少激素敏感的脂肪酶来促进三酯的分解并限制其吸收。

在目前的研究中，研究人员发现在肺癌和黑色素瘤的模型中，恶病质小鼠的肌肉组织中EDA2R的表达被提高。有趣的是，在恶病质患者的肌肉活检中还发现了胰腺癌和结直肠癌引起的类似上调现象。这一观察不仅指出EDA2R可能在不同类型的恶性肿瘤中介导肌肉丢失的潜在作用，还表明了该发现在临床上的应用可能性。

研究人员发现，肿瘤诱导的肌肉萎缩必须依赖于激活非规范的NF-κB通路的EDA2R-NIK信号通路。与野生型小鼠相比，缺乏EDA2R基因的小鼠（EDA2R-KO）和只在骨骼肌中敲除了NiK基因的小鼠（Myo-Nikko），对肿瘤引起的肌肉丢失表现出一定的抵抗力。

机制分析图

考虑到涉及的代谢过程的复杂性，干预措施可能对疾病的发展产生出乎意料和潜在的相反效果。最近进行的临床前研究验证了这种错综复杂的情况，因为研究显示生酮饮食可以减缓肿瘤生长，但同时加速了恶病质的扩散，结果导致患者死亡的速度加快。

因此，分析这种代谢谱不仅可以作为改善风险分层和制定药物决策的关键工具，还可以用于监测药理和代谢干预措施的影响，以确保它们不会无意中加重疾病或促进肿瘤进展。