世界骨质疏松日：应对"沉默杀手"的威胁，哪些药物可以拯救？

今天是世界骨质疏松日，今年的口号是“BuildBetterBones”。

骨质疏松症（OP）是一种常见的慢性疾病，早期症状并不明显。通常只有在发生由骨质疏松引起的骨折后，才会被确诊。一旦被确诊，患者就面临着残疾或并发症可能导致死亡的风险。因此，骨质疏松症也被称为“沉默的杀手”。

近年来，我国的老龄化问题越来越严重，骨质疏松症患者的数量已经成为世界上最多的，同时膝关节炎的患病率也明显增加。这对医疗和护理领域造成了大量的人力、物力和财力消耗，给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，我们对骨骼健康的形势必须十分严峻，防控工作也刻不容缓。

OP治疗手段多样化，药物市场空间广阔

目前，药物是最好的治疗骨质疏松症的方法之一。常见的药物可以分为以下几类：

（1）骨营养补充药

钙剂和维生素D是治疗骨质疏松症的基础药物，其中包括阿法骨化醇、碳酸钙（或碳酸钙加维生素D3）和骨化三醇，可以增加骨密度，并促进其他药物的效果。

（2）抑制骨吸收药

目前，用于抑制骨吸收的药物主要有双磷酸盐类药物，如阿仑膦酸钠、唑来膦酸和利塞膦酸钠，还有选择性雌激素受体调节剂，如雷洛昔酚，以及降钙素类药物，如鲑降钙素和依降钙素等。

（3）促进骨形成药

特立帕肽和阿巴洛肽是促进骨形成的药物代表，主要被用于治疗对其他药物不敏感的严重骨质疏松症患者和绝经后女性骨质疏松症患者。

（4）其他机制类型

大部分OP患者的治疗效果都不尽如人意，单一药物对治疗骨质疏松症的效果有限。因此，在临床上常常采取以下"协同"治疗方式：

1.钙与维生素D的联合使用是治疗老年骨质疏松症的基本方法。

2.钙补充剂加上维生素D和双磷酸盐，或者钙补充剂加上维生素D和降钙素，是用来治疗骨质疏松症最常见的方法。这三种药物的联合使用，可以充分发挥协同效应。

3.“雌激素+1”是指在绝经后骨质疏松患者中，使用雌激素与维生素D、雌激素与双磷酸盐或雌激素与降钙素的组合治疗方式。

根据杭州中经智盛市场研究有限公司的研究报告，2022-2026年间，我国骨质疏松类用药行业前景可观。重点城市公立医院的骨质疏松市场规模预计达到26.68亿元，相较去年增长1.4%。预计抗骨质疏松市场的规模将在260-280亿元之间。

OP没有特效药，新靶点带来新希望

目前全球的骨质疏松症治疗研究主要集中在RANKL、PTH、CTSK和SOST等靶点上，但尚无特效药物可用于治疗。

RANKL抑制剂

RANKL抑制剂是一类药物，用于阻止RANKL蛋白同RANK受体结合的过程。它可以减少骨骼破坏和炎症反应，从而对骨相关疾病和疼痛有一定的治疗作用。这类药物常用于治疗骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨转移性肿瘤等疾病。人们可以在医生指引下使用这类药物，以达到最佳治疗效果。

RANKL是与骨密度、骨质疏松和骨折易感相关的基因。目前市场上有两种RANKL抑制剂，分别是地舒单抗和纳鲁索拜单抗。

地舒单抗是一种RANKL单克隆抗体，它具有高亲和力与可溶性和跨膜RANKL结合，从而竞争性地抑制RANK结合，从而抑制RANKL/RANK通路的活性，进而抑制破骨细胞的数量和功能，从而减少对骨质的吸收。

纳鲁索拜单抗是第一个获批上市的全人源IgG4亚型抗RANKL单克隆抗体，它与目前使用相同靶点的地舒单抗相比，在均一性和质量可控性方面有明显的提升。

SOST抑制剂

SOST抑制剂是一种药物，用于抑制骨骼中SOST蛋白的活性。SOST蛋白是一种抑制骨骼生长和重塑的因子。通过使用SOST抑制剂，可以促进骨骼生长和修复。这种药物常用于治疗骨质疏松症和骨折等骨骼相关疾病。它可以通过抑制SOST蛋白来增强骨骼的强度和稳定性。

SOST（碱性成磷酸酶）是与骨密度易感相关的基因，它所编码的蛋白质被称为骨密度相关蛋白质。

Romosozumab是一种由人工合成的单克隆抗体（IgG2），通过抑制SOST的活性，能够促进骨骼生长同时减少骨骼吸收，提高骨密度。该药物于2019年4月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗绝经后女性伴有高骨折风险的骨质疏松症。此外，该药物还在日本获得批准，用于降低男性骨质疏松症患者的高骨折风险并增加骨密度。

PTH

甲状旁腺激素（PTH）是主要参与钙磷调节的激素，属于促进骨形成的药物。它能增加血液中的钙浓度，促使骨骼释放钙质进入血液循环。相比之下，甲状旁腺素类似物（PTHa）主要用于治疗高骨折风险的骨质疏松症患者，目前被视为次选治疗药物。根据药智数据统计，目前全球上市的PTH治疗药物共有15种。

特立帕肽是一种属于PTHa的合成代谢药物，用于治疗骨质疏松症。最初，特立帕肽由礼来公司开发，并获得批准用于治疗绝经后女性和男性骨质疏松症患者，尤其是那些高风险骨折的患者。

阿巴洛肽是一种与PTHa类似的药物，最初是由Ispen公司开发的，后来授权给RadiusHealth公司。它在2017年4月获得了FDA的批准，可以用于那些具有高骨折风险的绝经后妇女患者。

TNFSF11、PTH和SOST是传统的OP药物研发目标。近年来，随着研究的不断深入，越来越多的新的靶点如脂解因子RCN2、SSCs和CathepsinK等被发现，有望改变OP药物研发的新趋势。

根据参考资料显示，运动可以促进骨髓中的巨噬细胞释放网状局部蛋白-2（Rcn2），从而启动骨髓脂肪的分解。由于脂肪分解在运动诱导的骨骼和淋巴组织生成中起着重要作用，研究数据表明Rcn2是调节局部脂肪、骨骼和免疫的关键因子。Rcn2被确认为一种新型的机械敏感脂解因子，能够维持骨骼细胞的能量平衡，为骨骼和免疫系统的健康提供了有希望的治疗目标。

一篇发布在厦门大学学报自然科学版的文章表明，骨骼干细胞（SSCs）是一群具有组织特异性的干细胞，能够自行更新并分化为软骨细胞、成骨细胞和基质细胞。研究人员已经鉴定出小鼠和人类SSCs的分化等级，这为治疗骨退行性疾病，如骨质疏松症、骨关节炎和骨折不愈合等疾病，带来了新的希望。

CathepsinK是一种溶酶体蛋白酶，由329个氨基酸残基组成。它在破骨细胞和巨噬细胞中都有表达，并主要存在于破骨细胞的刷状缘中。它参与破骨细胞对有机质的降解，从而导致骨吸收。使用CathepsinK抑制剂可以抑制其破骨作用，从而达到治疗骨质疏松的目的。目前已有多种这类药物可供选择，包括Odanacatib、Balicatib、Relacatib和ONO-5334。

OP药物的天花板，地舒单抗向前辈发起挑战

在众多治疗骨质疏松的药物中，地舒单抗是一种备受瞩目的新型药物。

2013年6月，地舒单抗在美国上市，2019年5月在我国获得上市批准。地舒单抗最早被发现对治疗骨质疏松症有出色的表现，并于2010年6月被美国FDA批准用于治疗绝经后女性骨质疏松症。此后，地舒单抗陆续获得FDA批准，用于预防实体肿瘤骨转移患者的与骨相关的事件，治疗骨巨细胞瘤以及治疗难治性恶性肿瘤所引起的高钙血症。

在2011年，地舒单抗荣获盖伦奖最佳生物技术产品奖。这个奖项被公认为制药和生物医疗行业的最高荣誉，被誉为“医疗界的诺贝尔奖”。此外，地舒单抗也被誉为抗骨质疏松药物的巅峰之作。

目前，在国内临床上经常使用的抗骨质疏松药物以唑来膦酸为主导。然而，地舒单抗通过其令人瞩目的表现是否能够动摇唑来膦酸在一线地位？

与唑来膦酸相比，地舒单抗的用法更为简便，无需静脉输液，从而减少了医务人员的工作量。此外，地舒单抗价格更为便宜，每年花费约为1248元，而唑来膦酸则需要约3000元。另外，地舒单抗无肾功能要求，可全程使用。从短期来看，其不良反应较小，因此可以作为临床常规用药。但是，地舒单抗使用年限更长，且不能随意停药。一旦停药，BMD会下降，增加骨折的风险。因此，在停用地舒单抗后，一般需要顺序使用唑来膦酸或其他二膦酸盐类药物。

安进是地舒单抗的原始研发机构，也将其塑造成销售渠道中的常青之树。根据安进2022年的年度报告，去年地舒单抗的总销售额达到了56.4亿美元，其中用于治疗骨质疏松的Prolia（60mg/ml）达到了36.3亿美元，同比增长了12%。

2020年以来，地舒单抗在中国市场的销售额逐年增长。近年来，国内陆续推出了多款生物类似药，引起了市场的关注。根据药智数据统计，国内共有12家企业布局地舒单抗生物类似药，其中，博安生物的Prolia于2022年11月获得批准，成为全球首个上市的Prolia生物类似药。迈威生物的迈利舒预计于2023年3月底获得批准。此外，齐鲁制药和康宁杰瑞的地舒单抗生物类似药也已经申报上市。

结语

2023年世界骨质疏松日中国主题是“强肌健骨，防治骨松”。药物作为骨松防治的最有效手段，而新药研发可以填补现有药物的不足，提高治疗效果。

当前，随着对OP发病机制的深入研究，新的理论、药物作用靶标和治疗方法被不断发掘。这些新治疗方法将克服经典药物的不足，成为骨质疏松治疗的未来方向，也是研究需要重点攻破的难点。