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Dupixent dupilumab 达必妥 度皮鲁单抗 300mg/2mL*1

Dupixent dupilumab 达必妥 度皮鲁单抗 300mg/2mL*1

  • 产地国家:美国
  • 药品类别:专科药品
  • 别 名:dupilumab
  • 适应症:嗜酸性表型的中重度哮喘患者
  • 生产厂家:Sanofi/Regeneron
  • 药品规格:300mg/2mL*1
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Dupixent dupilumab 达必妥 度皮鲁单抗 300mg/2mL*1

  Dupixent的适应症和用法

  Dupixent适用于以下疾病:

  特应性皮炎

  Dupixent用于治疗年龄在6岁及以上的中度至重度特应性皮炎的患者,这些患者的疾病无法通过局部处方疗法或在不推荐使用的情况下得到充分控制。Dupixent可与或不与局部皮质类固醇一起使用。

  哮喘

  Dupixent被指定为患有嗜酸性表型或口服糖皮质激素依赖型哮喘的12岁及以上的中重度哮喘患者的补充维持治疗。

  使用限制

  Dupixent不适用于缓解急性支气管痉挛或哮喘病。

  慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉

  Dupixent被指定为成人控制的鼻息肉病(CRSwNP)控制不充分的慢性鼻-鼻窦炎的附加治疗药物。

  Dupixent剂量和给药

  Dupixent通过皮下注射,通过预先填充的注射器或预先填充的笔进行给药。Dupixent预填充笔仅适用于12岁以上的成人和青少年。

  特应性皮炎

  成人用药

  成人患者的Dupixent推荐剂量为初始剂量600毫克(两次300毫克注射),然后每两周给予300毫克(Q2W)。

  小儿患者(6至17岁)的剂量

  表1列出了6至17岁患者的Dupixent推荐剂量。

  表1:Dupixent用于小儿患者(6至17岁)的皮下给药剂量

  体重初始剂量后续剂量

  15至30公斤以下600毫克(两次300毫克注射)每4周300毫克(Q4W)

  30至60公斤以下400毫克(两次200毫克注射)每隔一周200毫克(Q2W)

  60公斤以上600毫克(两次300毫克注射)每两周300毫克(Q2W)

  伴随的局部疗法

  Dupixent可与或不与局部皮质类固醇一起使用。可以使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂,但应仅保留在有问题的部位,例如面部,颈部,三尖瓣和生殖器部位。

  哮喘

  成人和青少年(12岁以上)的Dupixent推荐剂量为:

  初始剂量为400毫克(两次200毫克注射),然后每两周给予200毫克或

  初始剂量为600毫克(两次300毫克注射),然后每两周给予300毫克

  对于患有口服皮质类固醇依赖性哮喘或合并Dupixent的合并病的中度至重度特应性皮炎的患者,应从初始剂量600毫克开始,然后每两周服用300毫克

  慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉

  成人患者的Dupixent推荐剂量为每两周300 mg。

  重要管理说明

  Dupixent旨在在医疗保健提供者的指导下使用。在使用预先填充的注射器或预先填充的笔进行皮下注射技术训练后,患者可以自行注射Dupixent。Dupixent预填充笔仅适用于12岁以上的成人和青少年。在12岁以上的青少年中,建议由成人或在成人的监护下服用Dupixent。6至11岁的儿童应由看护者给Dupixent预装注射器。在使用之前,应根据“使用说明”对患者和/或护理人员进行Dupixent的制备和给药方面的适当培训。

  对于特应性皮炎和哮喘患者,初始剂量为600 mg,应在不同的注射部位分别注射两次Dupixent 300 mg。

  对于初始剂量为400 mg的特应性皮炎和哮喘患者,应在不同的注射部位分别注射两次Dupixent 200 mg注射液。

  除肚脐周围2英寸(5厘米)外,皮下注射到大腿或腹部。如果护理人员进行注射,也可以使用上臂。

  每次注射时旋转注射部位。请勿将Dupixent注入柔软,受损,青肿或有疤痕的皮肤中。

  如果错过每隔一周的剂量,请指示患者在错过的剂量后7天内进行注射,然后恢复患者的原始时间表。如果在7天内未给予错过的剂量,请指示患者等待直到原计划的下一次剂量。

  如果错过每4周一次的剂量,请指示患者在错过的剂量后7天内进行注射,然后恢复患者的原始时间表。如果未在7天之内给予错过的剂量,请指示患者进行剂量管理,并根据该日期开始新的时间表。

  Dupixent的“使用说明”包含有关Dupixent的制备和管理的更详细的说明。

  准备使用Dupixent

  注射前,从冰箱中取出Dupixent,让Dupixent达到室温(300 mg / 2 mL预填充注射器或预填充笔需要45分钟,200 mg / 1.14 mL预填充注射器要30分钟)取下针帽。

  给药前目视检查Dupixent是否有颗粒物和变色。Dupixent是透明至微乳白色,无色至浅黄色溶液。如果液体中包含可见的颗粒物,变色或浑浊(清澈至微乳白色,无色至浅黄色),请勿使用。Dupixent不包含防腐剂。因此,请丢弃残留在预填充注射器或预填充笔中的未使用产品。

  剂型和优势

  Dupixent是透明至微乳白色,无色至浅黄色溶液,可用:

  注射:在带针头护罩的单剂量预填充注射器中为300 mg / 2 mL

  注射:在带针头护罩的单剂量预填充注射器中为200 mg / 1.14 mL

  注射:单剂量预填充笔中为300 mg / 2 mL

  禁忌症

  Dupixent在已知对dupilumab或其任何赋形剂过敏的患者中禁用。

  警告和注意事项

  过敏症

  在临床试验中,只有不到1%的受试者接受了Dupixent引起的过敏反应,包括全身性荨麻疹,皮疹,结节性红斑和血清病或类似血清病的反应。特应性皮炎发展计划中的两名受试者经历了血清病或类似血清病的反应,这些反应与高滴度的dupilumab抗体有关。哮喘发展计划中的一名受试者出现了过敏反应。如果发生临床显著超敏反应,建立适当的治疗和中止Dupixent 。

  结膜炎和角膜炎

  在接受Dupixent治疗的特应性皮炎受试者中,结膜炎和角膜炎的发生频率更高。结膜炎是最常报告的眼部疾病。大多数患有结膜炎或角膜炎的受试者在治疗期间已康复或正在康复。

  在哮喘受试者中,Dupixent和安慰剂之间的结膜炎和角膜炎的发生率相似。

  在CRSwNP患者中,Dupixent组的结膜炎发生率为2%,而在24周的安全池中,安慰剂组的结膜炎发生率为1%。这些受试者康复了。CRSwNP开发计划中未报告任何角膜炎病例。

  劝告患者向其医护人员报告新的发作或恶化的眼部症状。

  嗜酸性条件

  接受哮喘治疗的患者可能会出现严重的全身性嗜酸性粒细胞增多症,有时表现为嗜酸性粒细胞性肺炎或血管炎的临床特征,并伴有嗜酸性粒细胞瘤伴多血管炎,这些病症通常需要全身性皮质类固醇激素治疗。这些事件可能与口服糖皮质激素治疗的减少有关。医生应警惕嗜酸性粒细胞增多症患者的血管性皮疹,肺部症状恶化,心脏并发症和/或神经病变。在参与哮喘发展计划的成年患者中报告了嗜酸性粒细胞性肺炎病例,在参与哮喘发展计划的成年患者以及合并哮喘的成年患者中,Dupixent报道了与嗜酸性肉芽肿性多血管炎相一致的血管炎病例。 CRSwNP开发计划中的病态哮喘。Dupixent与这些情况之间的因果关系尚未建立。

  急性哮喘症状或疾病恶化

  Dupixent不应用于治疗急性哮喘症状或急性发作。不要使用Dupixent治疗急性支气管痉挛或哮喘病。如果开始用Dupixent治疗后哮喘仍未得到控制或恶化,患者应寻求医疗建议。

  减少皮质类固醇剂量

  在开始使用Dupixent治疗后,请勿突然终止全身,局部或吸入皮质类固醇激素治疗。如果合适,应逐步减少皮质类固醇激素的剂量,并在医生的直接监督下进行。皮质类固醇剂量的减少可能与全身性戒断症状和/或先前被全身性皮质类固醇疗法抑制的暴露状况有关。

  合并症患者

  建议患有并发性哮喘的特应性皮炎或CRSwNP患者不要在未咨询医生的情况下调整或停止哮喘治疗。

  寄生虫(蠕虫)感染

  具有已知蠕虫感染的患者被排除在临床研究之外。Dupixent是否会影响针对蠕虫感染的免疫反应尚不清楚。

  在开始使用Dupixent进行治疗之前,应治疗已存在蠕虫感染的患者。如果患者在接受Dupixent治疗期间被感染并且对抗蠕虫药治疗无反应,请停止使用Dupixent治疗直至感染消退。

  不良反应

  下列不良反应将在标签的其他地方进行详细讨论:

  过敏

  结膜炎和角膜炎

  临床试验经验

  由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

  成人特应性皮炎

  三项随机,双盲,安慰剂对照的多中心试验(试验1、2和3)和一项剂量范围试验(试验4)评估了Dupixent在中度至重度特应性皮炎患者中的安全性。安全人口的平均年龄为38岁;女性占41%,白人占67%,亚裔占24%,黑人占6%;就合并症而言,48%的受试者患有哮喘,49%的过敏性鼻炎,37%的食物过敏,27%的过敏性结膜炎。在这4个试验中,对1472名受试者进行了Dupixent皮下注射治疗,有或没有伴随的局部皮质类固醇(TCS)。

  在中度至重度特应性皮炎的开发计划中,总共739名受试者接受了Dupixent治疗至少1年。

  试验1、2和4比较了直到第16周时Dupixent单一疗法与安慰剂的安全性。试验3比较了第52周时Dupixent + TCS与安慰剂+ TCS的安全性。

  第0至16周(第1至4周)

  在Dupixent单一疗法试验(试验1、2和4)中,直到第16周,在Dupixent 300 mg Q2W和安慰剂组中,由于不良事件而中止治疗的受试者的比例均为1.9%。表2总结了Dupixent 300 mg Q2W单药治疗组和Dupixent + TCS组中不良反应的发生率至少为1%,在不良反应发生的前16周中,发生率均高于各自的比较组。治疗。

  通过第52周的安全(试验3)

  在Dupixent并发TCS伴随试验(试验3)至第52周中,Dupixent 300 mg Q2W + TCS组因不良事件而中止治疗的受试者的比例为1.8%,而安慰剂+ TCS组为7.6%。由于不良反应,有两名受试者终止了Dupixent的治疗:特应性皮炎(1名受试者)和剥脱性皮炎(1名受试者)。

  直到第52周,Dupixent + TCS的安全性与第16周的安全性基本一致。

  患有特应性皮炎的青少年 (12至17岁)

  在250名12至17岁的中度至重度特应性皮炎患者中对Dupixent的安全性进行了评估(试验6)。直到第16周,Dupixent在这些受试者中的安全性与在特应性皮炎成人中的安全性相似。

  在一项开放标签扩展研究中,对12至17岁患有中度至重度过敏性皮炎的受试者评估了Dupixent的长期安全性(试验7)。直至第52周,Dupixent在受试者中的安全性与试验6中在第16周时观察到的安全性相似。青少年中Dupixent的长期安全性与成年人特应性皮炎的安全性一致。

  特应性皮炎的儿童 (6至11岁)

  在一项对367名6至11岁患有严重异位性皮炎的受试者进行的试验中,评估了Dupixent与伴随TCS的安全性(试验8)。直到第16周,Dupixent + TCS在这些受试者中的安全性与在特应性皮炎的成人和青少年中进行的安全性相似。

  在一项开放标签扩展研究中,对368名6至11岁患有特应性皮炎的受试者进行了评估,评估了Dupixent + TCS的长期安全性(试验7)。在参加试验7的受试者中,有110名(30%)为中度,72名(20%)为重度特应性皮炎。Dupixent+ TCS在第52周后的受试者安全性与在试验8的第16周中观察到的安全性概况。在儿科受试者中观察到的Dupixent + TCS的长期安全性概况与特应性皮炎的成人和青少年所观察到的一致(请参见“在特定人群中使用(8.4) ”)。

  哮喘

  在3项为期24至52周的随机,安慰剂对照,多中心试验中,对2888名患有中度至重度哮喘(AS)的成人和青少年受试者进行了评估(AS试验1、2和3)。其中2678名患者在入组前一年有1次或更多次严重加重病史,尽管经常使用中度至高剂量吸入性糖皮质激素加其他控制药物(AS试验1和2)。总共入选了210名口服糖皮质激素依赖型哮喘的受试者,他们接受了大剂量吸入性糖皮质激素的治疗​​,另外还接受了最多两个额外的控制者(AS试验3)。安全人群(AS试验1和2)的年龄为12-87岁,其中女性占63%,白人占82%。分别在400 mg或600 mg的初始剂量下,于200毫克或200毫克的Dupixent皮下注射。

  在AS试验1和2中,由于不良事件而终止治疗的受试者的比例为安慰剂组的4%,Dupixent 200 mg Q2W组的3%和Dupixent 300 mg Q2W组的6%。

  Dupixent到第52周的安全性通常与第24周观察到的安全性一致。

  特定不良反应

  结膜炎和角膜炎

  在伴随疗法的52周特应性皮炎试验的治疗期间(试验3),Dupixent 300 mg Q2W + TCS组中有16%(100名受试者中有20名)发生了结膜炎,安慰剂+ TCS组中有9%发生了结膜炎。组(每100个学科年10个)。在第16周的Dupixent特应性皮炎单一疗法试验(试验1、2和4)中,Dupixent组的角膜炎报道少于1%(每100个受治疗者1年),安慰剂组的0%(每100个受试者每年0%)。学科年)。在52周的Dupixent +外用皮质类固醇(TCS)特应性皮炎试验(试验3)中,报道了Dupixent + TCS组中4%的人患有角膜炎(每100个受试年12人),而安慰剂+ 0% TCS组(每100个主题年0个)。大多数结膜炎或角膜炎患者在治疗期间已康复或正在康复。

  在哮喘受试者中,Dupixent和安慰剂之间的结膜炎频率相似。在52周的CRSwNP研究中(CSNP试验2),Dupixent受试者的结膜炎发生率为3%,安慰剂受试者为1%。所有这些受试者都康复了。

  湿疹疱疹和带状疱疹

  在特应性皮炎试验中,安慰剂组和Dupixent组的疱疹湿疹发生率相似。

  在为期16周的特应性皮炎单药治疗试验中,Dupixent组中<0.1%的带状疱疹(每100个受试者年<1个)和安慰剂组中<1%(每100个受试者年1个)发生。在为期52周的Dupixent + TCS特应性皮炎试验中,Dupixent + TCS组中有1%的人患有带状疱疹(每100个受试者年1个),安慰剂+ TCS组中有2%(每100个受试者年2个)的带状疱疹。 。在哮喘受试者中,Dupixent和安慰剂之间的带状疱疹发生率相似。在CRSwNP受试者中,没有带状疱疹或疱疹的报道。

  过敏反应

  据报道,在接受Dupixent治疗的受试者中,过敏反应的发生率不到1%。这些包括血清病反应,血清病样反应,广泛性荨麻疹,皮疹,结节性红斑和过敏反应。

  嗜酸性粒细胞

  与安慰剂治疗的受试者相比,Dupixent治疗的受试者的血液嗜酸性粒细胞计数初始增加幅度更大。在患有特应性皮炎的受试者中,从基线到第4周,血液嗜酸性粒细胞的平均和中位数增加分别为100个细胞/ mcL和0个细胞/ mcL。在患有哮喘的受试者中,从基线到第4周,血液嗜酸性粒细胞的平均和中位数增加分别为130个细胞/ mcL和10个细胞/ mcL。在患有CRSwNP的受试者中,从基线到第16周,血液嗜酸性粒细胞的平均和中位数增加分别为150和50个细胞/ mcL。

  在所有适应症中,Dupixent和安慰剂组的治疗性嗜酸性粒细胞增多症(≥500个细胞/ mcL)的发生率相似。据报道,在接受Dupixent治疗的患者中,发生治疗的嗜酸性粒细胞增多症(≥5,000个细胞/ mcL)<2%,而在安慰剂治疗的患者中,发生<0.5%。在研究治疗期间,血液嗜酸性粒细胞计数下降至接近基线水平。

  心血管的

  在一项为期1年的安慰剂对照试验中,哮喘患者(AS试验2)中,Dupixent 200 mg中有1人(0.2%)报道了心血管血栓栓塞事件(心血管死亡,非致命性心肌梗塞和非致命性中风)。 Q2W组,Dupixent 300 mg Q2W组中的4(0.6%)和安慰剂组中的2(0.3%)。

  在一项针对特应性皮炎的受试者的为期1年的安慰剂对照试验中(试验3),在Dupixent + TCS中有1人(占0.9%)报道了心血管血栓栓塞事件(心血管死亡,非致命性心肌梗塞和非致命性中风)。 Q2W 300 mg组,Dupixent + TCS 300 mg QW组为0(0.0%),安慰剂+ TCS组为1(0.3%)。

  在针对CRSwNP的受试者进行的为期24周的安慰剂对照试验中(CSNP试验1),在Dupixent组中有1名(0.7%)报道了心血管血栓栓塞事件(心血管死亡,非致命性心肌梗塞和非致命性中风),安慰剂组为0(0.0%)。在一项为期1年的CRSwNP受试者的安慰剂对照试验中(CSNP试验2),在任何治疗组中均未报告心血管血栓栓塞事件(心血管死亡,非致命性心肌梗塞和非致命性中风)。

  免疫原性

  与所有治疗性蛋白质一样,具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外,在测定中观察到的抗体(包括中和抗体)阳性的发生率可能受到几个因素的影响,包括测定方法,样品处理,样品收集的时间,伴随用药和潜在疾病。由于这些原因,将下述研究中针对杜比单抗的抗体发生率与其他研究或针对其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

  接受Dupixent 300 mg Q2W治疗52周的患有特应性皮炎,哮喘或CRSwNP的受试者中,约5%产生了针对dupilumab的抗体;大约2%的人表现出持续的ADA反应,大约2%的人具有中和抗体。在特应性皮炎的儿科受试者(6至11岁)中观察到了类似的结果,他们接受了Dupixent 200 mg Q2W或300 mg Q4W的治疗16周。

  接受Dupixent 300 mg或200 mg Q2W治疗16周的特应性皮炎青春期受试者中约有16%产生了针对dupilumab的抗体;大约3%的人表现出持续的ADA反应,大约5%的人具有中和抗体。

  接受Dupixent 200 mg Q2W治疗52周的哮喘患者中,约有9%产生了针对dupilumab的抗体;大约4%的人表现出持续的ADA反应,大约4%的人具有中和抗体。

  不论年龄或人口,安慰剂组中约有2%至4%的受试者对Dupixent的抗体呈阳性。大约2%的人表现出持续的ADA反应,大约1%的人具有中和抗体。

  在Dupixent和安慰剂受试者中检测到的抗体效价大多较低。在接受Dupixent的受试者中,针对dupilumab的高滴度抗体的发展与较低的dupilumab血清浓度有关。

  两名具有高滴度抗体反应的成年受试者在Dupixent治疗期间发生了血清病或类似血清病的反应。

  药物相互作用

  活疫苗

  避免在Dupixent治疗的患者中使用活疫苗。

  非活疫苗

  在一项研究中评估了对疫苗接种的免疫反应,在该研究中,成年患有特应性皮炎的受试者每周接受一次300 mg的dupilumab治疗(16倍推荐剂量),持续16周。12周Dupixent给药后,受试者用Tdap的疫苗(ADACEL接种®)和脑膜炎球菌多糖疫苗(Menomune ®)。4周后评估对破伤风类毒素和C血清型脑膜炎球菌多糖的抗体应答。在dupilumab治疗和安慰剂治疗的受试者中,对破伤风疫苗和脑膜炎球菌多糖疫苗的抗体反应相似。未评估对Adacel和Menomune疫苗其他活性成分的免疫反应。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  怀孕暴露登记

  有一个怀孕暴露注册表可以监视在怀孕期间暴露于Dupixent的妇女的怀孕结局。

  医疗保健提供者和患者可以致电1-877-311-8972或访问https://mothertobaby.org/ongoing-study/Dupixent/来注册或获取有关注册表的信息。

  风险摘要

  孕妇使用Dupixent的病例报告和病例系列中的可用数据尚未发现与药物相关的重大先天缺陷,流产或不良的母婴后果的风险。已知人类IgG抗体可穿过胎盘屏障;因此,Dupixent可能会从母亲传播到发育中的胎儿。妊娠哮喘对母婴结局有不利影响(请参阅临床注意事项))。在一项增强的产前和产后发育研究中,未观察到妊娠猴子出生的后代在器官生成过程中通过分娩剂量大剂量的白介素4受体α(IL-4Rα)同源抗体皮下注射后,没有观察到不利的发育影响。至最大推荐人类剂量(MRHD)的10倍(请参阅数据)。对于指定人群,估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷,流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

  临床注意事项

  与疾病相关的母亲和/或胚胎胎儿风险

  有证据表明,在哮喘控制不良或中度控制的妇女中,母亲先兆子痫的风险增加,而早产,低出生体重和新生儿的胎龄较小。应密切监测孕妇的哮喘控制水平,并根据需要调整治疗以维持最佳控制。

  数据

  动物资料

  在一项增强的产前和产后发育毒性研究中,每周对怀孕的食蟹猴皮下注射抗IL-4Rα的同源抗体,剂量最高为MRHD的10倍(以100 mg / kg /周为基础的mg / kg)器官发生开始分娩。从出生到6个月大的婴儿均未观察到与治疗相关的对胚胎胎儿毒性或畸形,形态,功能或免疫学发展的不利影响。

  哺乳期

  风险摘要

  没有关于母乳中存在dupilumab,对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。已知母乳中存在母体IgG。尚不清楚母乳喂养婴儿局部胃肠道暴露和有限的全身性暴露于dupilumab的影响。应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处,以及母亲对Dupixent的临床需求以及Dupixent或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

  儿科用

  特应性皮炎

  Dupixent的安全性和有效性已在6岁及以上患有中度至重度特应性皮炎的儿童患者中确立。

  在该年龄组中使用Dupixent得到了第6项试验的支持,该试验包括251名12至17岁的中度至重度特应性皮炎青少年,第8项试验包括367例6至11岁的严重特应性皮炎儿童。小儿和成年患者之间的安全性和疗效总体上是一致的。

  试验7是一项开放标签扩展研究,该研究招募了完成试验6和8的受试者。试验7包括了试验6的136名青少年和试验8的110名中度特应性皮炎的儿童。试验7包括来自试验6的64名青少年和来自试验8的72名儿童,他们入选时患有严重的特应性皮炎。在试验7中未发现新的安全信号。

  尚未建立<6岁的特应性皮炎儿科患者的安全性和有效性。

  哮喘

  共有107名年龄在12至17岁,患有中度至重度哮喘的青少年参加了AS试验2,并接受了200 mg(N = 21)或300 mg(N = 18)Dupixent(或相配的安慰剂200 mg 或300 mg )Q2W。在青少年和成年人中评估哮喘发作和肺功能。对于200 mg和300 mg Q2W剂量,FEV 1的改善(第12周的LS与基线相比的平均变化)被观察到(分别为0.36 L和0.27 L)。对于200 mg Q2W剂量,受试者的严重急性发作率降低与成人一致。尚未确定小儿哮喘患者(<12岁)的安全性和有效性。在各个剂量水平下,青少年患者的Dupilumab暴露量比成人患者高,这主要是由于体重差异造成的。

  青少年的不良事件概况通常与成年人相似。

  呼吸频率

  儿童通常不会出现CRSwNP。尚未确定CRSwNP患儿(<18岁)的安全性和有效性。

  老人用

  在一项剂量范围研究和安慰剂对照试验中,在1472名暴露于Dupixent的特应性皮炎患者中,有67名年龄在65岁以上。尽管在老年和年轻受试者之间未观察到安全性或疗效差异,但65岁及65岁以上受试者的数量不足以确定其对年轻受试者的反应是否不同。

  在1977年暴露于Dupixent的哮喘患者中,共有240位年龄在65岁以上的患者。该年龄段的疗效和安全性与总体研究人群相似。

  在440名暴露于Dupixent的CRSwNP中,有79名年龄在65岁以上。该年龄组的疗效和安全性与总体研究人群相似。

  过量

  没有Dupixent过量的特殊治疗方法。过量时,应监测患者是否有不良反应的体征或症状,并立即采取适当的对症治疗。

  Dupixent说明

  Dupilumab是一种白介素4受体α拮抗剂,是IgG4亚类的人单克隆抗体,与IL-4Rα亚基结合并抑制IL-4和IL-13信号传导。Dupilumab的分子量约为147 kDa。

  Dupilumab是通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞悬浮培养物中生产的。

  Dupixent(dupilumab)注射液以无菌,无防腐剂,透明至微乳白色,无色至浅黄色溶液形式提供,用于皮下注射。Dupixent提供为带有针头护罩的单剂量预灌装注射器或硅化的Type-1透明玻璃注射器中的单剂量预灌装笔。针帽不是用天然橡胶乳胶制成的。

  每个300毫克预填充注射器或预填充笔在2毫升中递送300毫克dupilumab,其中还包含L-精氨酸盐酸盐(10.5 mg),L-组氨酸(6.2 mg),聚山梨酸酯80(4 mg),乙酸钠(2毫克),蔗糖(100毫克)和注射用水(pH 5.9)。

  每个200毫克预填充注射器在1.14毫升中递送200毫克dupilumab,其中还包含L-精氨酸盐酸盐(12 mg),L-组氨酸(3.5 mg),聚山梨酸酯80(2.3 mg),乙酸钠(1.2 mg),蔗糖( 57毫克)和注射用水(pH 5.9)。

  Dupixent-临床药理学

  作用机理

  Dupilumab是一种人单克隆IgG4抗体,通过与IL-4和IL-13受体复合物共有的IL-4Rα亚基特异性结合,抑制白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)信号传导。Dupilumab通过I型受体抑制IL-4信号传导,并通过II型受体抑制IL-4和IL-13信号传导。

  炎症是哮喘,特应性皮炎和CRSwNP发病机理中的重要组成部分。表达IL-4Rα的多种细胞类型(例如肥大细胞,嗜酸性粒细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,上皮细胞,杯状细胞)和炎性介质(例如组胺,类二十烷酸,白三烯,细胞因子,趋化因子)参与炎症。用dupilumab阻断IL-4Rα可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎症反应,包括促炎细胞因子,趋化因子,一氧化氮和IgE的释放;但是,尚未明确确定dupilumab在哮喘中的作用机制。

  药效学

  与抑制IL-4和IL-13信号一致,dupilumab治疗可降低某些生物标志物。在哮喘受试者中,相对于安慰剂,呼出气一氧化氮(FeNO)分数和eotaxin-3,总IgE,过敏原特异性IgE,TARC和骨膜素的循环浓度降低。生物标志物的这些减少与300 mg Q2W和200 mg Q2W方案相当。这些标记物在治疗2周后接近最大抑制,但IgE下降较慢。这些效果在整个治疗过程中得以维持。使用dupilumab治疗的总IgE浓度从基线降低的中位数百分比在第24周(AS试验1)为52%,在52周(AS试验2)为70%。对于FeNO,AS试验1和2在第2周相对于基线的平均减少百分比分别为35%和24%,

  药代动力学

  在患有特应性皮炎,哮喘和CRSwNP的受试者中,dupilumab的药代动力学相似。

  吸收性

  最初的皮下(SC)剂量为600 mg,400 mg或300 mg后,dupilumab达到峰值平均值±SD浓度(C max)为70.1±24.1 mcg / mL,41.8±12.4 mcg / mL或30.5±9.39 mcg / mL,分别在给药后约1周。在每周服用600 mg起始剂量和300 mg剂量(推荐的给药频率的两倍)或Q2W后,或第400周起始剂量和200 mg剂量Q2W或300 mg Q2W给药后,第16周达到稳态浓度。负荷剂量。在整个临床试验中,每300毫克Q2W的平均±SD稳态谷浓度范围从60.3±35.1 mcg / mL到80.2±35.3 mcg / mL,从300的173±75.9 mcg / mL到193±77.0 mcg / mL每周一次,每200毫克Q2W从29.2±18.7到36.5±22.2毫克/升。

  在AD,哮喘和CRSwNP患者中,SC剂量后dupilumab的生物利用度相似,介于61%和64%之间。

  分配

  估计的总分配量约为4.8±1.3L。

  消除

  dupilumab的代谢途径尚未鉴定。作为人类单克隆IgG4抗体,预计dupilumab会通过分解代谢途径以与内源IgG相同的方式降解为小肽和氨基酸。在最后一次稳态剂量300 mg Q2W,300 mg QW或200 mg Q2W dupilumab之后,达到不可检测浓度的中位时间(<78 ng / mL)分别为10-12、13和9周。

  剂量线性

  Dupilumab表现出非线性靶标介导的药代动力学,其暴露以大于剂量比例的方式增加。当单次剂量的dupilumab从75 mg增加至600 mg(即,推荐剂量的0.25倍至2倍)后,当剂量增加8倍时,全身暴露增加30倍。

  重量

  在体重较高的受试者中,Dupilumab谷浓度较低。

  年龄

  根据人群药代动力学分析,年龄并未影响dupilumab清除率。

  免疫原性

  抗dupilumab抗体的发展与血清dupilumab浓度降低有关。少数具有高抗体滴度的受试者也没有可检测的血清dupilumab浓度。

  特定人群

  老年患者

  在Q2W和每周一次300 mg的情况下,杜比妥单抗稳态谷浓度在65岁及65岁以上的受试者的平均±标准稳态谷浓度分别为69.4±31.4 mcg / mL和166±62.3 mcg / mL,39.7±21.7 mcg / mL,用于200 mg的Q2W。

  小儿患者

  特应性皮炎

  对于每隔两周接受一次200 mg(<60 kg)或300 mg(≥60kg)的异位性皮炎的12至17岁青少年,dupilumab的平均±稳态谷浓度为54.5 ±27.0 mcg / mL。

  对于特应性皮炎的6至11岁儿童,每隔一周一次(Q2W)服用200 mg(≥30kg)或每四周一次服用(Q4W)300 mg(<30 kg),均值±SD稳态低谷浓度分别为86.0±34.6 mcg / mL和98.7±33.2 mcg / mL。

  哮喘

  共有107名12至17岁的哮喘青少年参加了AS试验2。300mg时,dupilumab的平均稳态谷浓度分别为107±51.6 mcg / mL和46.7±26.9 mcg / mL。或200毫克Q2W服用。

  肾或肝功能不全

  没有进行肝或肾功能不全对dupilumab药代动力学影响的正式试验。

  药物相互作用研究

  预计dupilumab对并用药物PK的影响不大。根据人群分析,在中重度哮喘患者中,共同使用的药物对Dupixent药代动力学没有影响。

  细胞色素P450底物

  研究了dupilumab对咪达唑仑(经CYP3A4代谢),华法林(经CYP2C9代谢),奥美拉唑(经CYP2C19代谢),美托洛尔(经CYP2D6代谢)和咖啡因(经代谢1代谢)的药代动力学的影响-13位可评估的患有特应性皮炎的受试者(SC负荷剂量为600 mg,然后每周进行300 mg SC,持续六周)。没有观察到AUC的临床显着变化。观察到美托洛尔(CYP2D6)的最大作用,AUC增加29%。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  尚未进行动物研究来评估dupilumab的致癌或致突变性。

  在以200 mg / kg /周的剂量皮下注射抗IL-4Rα同源抗体的性成熟小鼠中,未观察到对生殖参数(如生殖器官,月经周期长度或精子分析)的影响。

  临床研究

  特应性皮炎

  成人特应性皮炎

  三项随机,双盲,安慰剂对照试验(分别为试验1、2和3; NCT02277743、02277769和02260986)招募了2119名18岁及以上的中度至重度特应性皮炎(AD)受试者)不能由局部用药适当控制。疾病的严重程度由研究人员的总体评估(IGA)得分≥3(严重程度等级为0至4),湿疹面积和严重程度指数(EASI)得分≥16(范围为0至72)来定义。 ,且涉及的最小身体表面积≥10%。基线时,59%的受试者是男性,67%是白人,52%的受试者的IGA基线评分为3(中度AD),48%的受试者的IGA基线值为4(重度AD)。

  在所有这三项试验中,Dupixent组的受试者在第0周接受皮下注射Dupixent 600 mg,然后每两周进行300 mg(Q2W)。在单一疗法试验(试验1和2)中,受试者接受了Dupixent或安慰剂治疗16周。

  在伴随治疗试验(试验3)中,受试者接受Dupixent或安慰剂与局部皮质类固醇激素(TCS)并根据需要局部使用钙调神经磷酸酶抑制剂仅用于问题区域,例如面部,颈部,三尖瓣和生殖器区域,持续52周。

  这三项试验均评估了主要终点,IGA为0(清晰)或1(几乎清晰)且至少改善2分的受试者从基线到第16周的变化。其他终点包括EASI-75受试者的比例(与基线相比,EASI得分至少提高了75%),以及瘙痒的减少,其定义为从基线到第16周,瘙痒NRS峰值至少提高了4点。

  第16周的临床反应(试验1、2和3)

  哮喘

  哮喘发展计划包括三项随机化,双盲,安慰剂对照,平行组,多中心试验(AS试验1、2和3),治疗时间为24至52周,共纳入2888名受试者( 12岁以上)。参加AS试验1和2的受试者必须有1次或更多次哮喘加重病史,这些病在进入试验前一年必须接受全身性激素治疗或急诊就诊或住院治疗。参加AS试验3的受试者除了日常使用大剂量吸入皮质类固醇外,还需要每日口服皮质类固醇,以及其他控制人员。在所有3个试验中,受试者入选时均不需要最低基线血液嗜酸性粒细胞计数。在AS试验2和3中,筛查血液嗜酸性粒细胞水平> 1500细胞/ mcL(<1.3%)的受试者被排除在外。将Dupixent作为背景哮喘治疗的附加药物。除AS试验3中OCS剂量如下所述逐渐减少外,受试者在整个研究过程中均继续进行背景哮喘治疗。

  AS试用1

  AS试验1是一项为期24周的剂量范围研究,其中包括776名受试者(18岁以上)。在患有中度至重度哮喘的成人受试者中,使用中等剂量或大剂量吸入皮质类固醇和长效β受体激动剂对Dupixent与安慰剂进行了比较。受试者被随机分配为每两周一次(Q2W)接受200 mg(N = 150)或300 mg(N = 157)Dupixent或每4周接受200 mg(N = 154)或300 mg(N = 157)Dupixent初始剂量分别为400 mg,600 mg或安慰剂(N = 158)。主要终点是基线血液嗜酸性粒细胞≥300细胞/ mcL的受试者从FEV 1(L)从基线到第12周的平均变化。其他端点包括FEV 1中与基线相比的百分比变化和在24周安慰剂对照治疗期间的严重哮喘急性发作事件的年化率。根据基线血嗜酸性粒细胞计数(≥300细胞/ mcL和<300细胞/ mcL)在总人群和亚组中评估结果。其他次要终点包括患者报告的哮喘控制问卷(ACQ-5)和哮喘生活质量问卷标准版(AQLQ(S))评分中的缓解率。

  AS试用2

  AS试验2是一项为期52周的研究,其中包括1902名受试者(12岁以上)。在中度至重度哮喘的107名青少年和1795名成年受试者中,使用中等或高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)以及至少一种和两种以上其他控制药物对Dupixent与安慰剂进行了比较。初始剂量后,受试者随机接受200 mg(N = 631)或300 mg(N = 633)Dupixent Q2W(或200 mg 或300 mg Q2W的匹配安慰剂)分别为400毫克,600毫克或安慰剂。主要终点是52周安慰剂对照期间的严重急性发作事件的年化率,以及支气管扩张剂前FEV 1的基线变化总人口中的第12周时(不受最低基线血液嗜酸性粒细胞计数的限制)。其他次要终点包括血液中嗜酸性粒细胞基线水平不同的患者的年严重加重率和FEV 1以及ACQ-5和AQLQ(S)评分的缓解率。

  AS试用3

  AS试验3是一项针对210名哮喘患者的为期24周的口服皮质类固醇减少试验,研究对象除了每天定期使用大剂量吸入皮质类固醇和其他控制剂外,还需要每日口服皮质类固醇。在筛选期间优化OCS剂量后,受试者应在初始剂量600 mg或安慰剂后Q2W接受一次300 mg Dupixent(N = 103)或安慰剂(N = 107)24周。在研究期间,受试者继续接受他们现有的哮喘药物。但是,只要保持哮喘控制,他们的OCS剂量在OCS减少阶段(第4-20周)将每4周减少一次。主要终点是与基线剂量相比,第20周到第24周口服皮质类固醇剂量减少的百分比,同时保持总体人群的哮喘控制(不受最低基线血液嗜酸性粒细胞计数的限制)。其他次要终点包括治疗期间的严重急性发作事件的年化率以及ACQ-5和AQLQ(S)评分中的缓解率。

  慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉

  慢性鼻-鼻窦炎鼻息肉病(CRSwNP)开发计划包括两项随机,双盲,平行组,多中心,安慰剂对照研究(CSNP试验1和CSNP试验2),研究对象是724名年龄在18岁及以上的鼻内皮质类固醇激素受试者(INCS)。这些研究包括CRSwNP受试者,尽管他们在过去的两年中进行过鼻鼻手术或接受过鼻窦手术或治疗,或者在过去两年中不接受或不耐受全身性皮质类固醇。没有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎患者不包括在这些试验中。在研究过程中,研究者可自行决定是否使用全身性皮质类固醇进行抢救或手术。在CSNP试验1中,总共276名受试者被随机分配,每隔一周接受300 mg Dupixent(N = 143)或安慰剂(N = 133),持续24周。在CSNP试验2中,将448名受试者随机分配为每52周接受300 mg Dupixent(N = 150),每隔一周接受300 mg Dupixent(N = 145),直到第24周,然后每4周接受300 mg Dupixent,直到4周。第52周或安慰剂(N = 153)。所有受试者在隆德·麦凯(LMK)鼻窦CT扫描中均具有窦性混浊的证据,并且73%至90%的受试者对所有鼻窦均具有混浊。根据受试者的既往手术史以及合并症,哮喘/非甾体抗炎药加重呼吸道疾病(NSAID-ERD)对其进行分层。共有63%的受试者报告过先前的鼻窦手术,平均之前进行过2.0次外科手术,其中74%的患者在过去2年中使用了全身性皮质类固醇,在过去的2年中平均使用了1.6次全身性皮质类固醇,其中59%的患者接受了鼻窦手术-病态哮喘

  共同主要疗效终点是根据中央盲人对双侧内镜鼻息肉评分(NPS; 0-8评分)从基线到第24周的变化,从基线到第24周的鼻充血/阻塞评分的变化平均超过28天(NC; 0-3比例),由受试者使用每日日记确定。对于NPS,鼻子两侧的息肉按分类标度进行分级(0 =无息肉; 1 =中鼻窦小息肉未达到中鼻甲下边界以下; 2 =息肉到达鼻下缘以下中鼻甲; 3 =到达下鼻甲下边界的大息肉或息肉到中鼻甲的内侧; 4 =大息肉,导致下鼻腔完全阻塞。总分数是左右分数的总和。

  在两项研究中,第24周的主要次要终点包括LMK鼻窦CT扫描评分,每日嗅觉丧失和22项鼻-鼻预后测试(SNOT-22)与基线相比的变化。LMK鼻窦CT扫描评分使用0到2的量表(0 =正常; 1 =部分不透明; 2 =总不透明)评估每个鼻窦的不透明性,得出每侧最高得分12,总最高得分为24(更高得分表示不透明)。每天早晨,患者以0-3的评分对气味的丧失进行评分(0 =无症状,1 =轻度症状,2 =中度症状,3 =严重症状)。SNOT-22包括22项评估与CRSwNP相关的症状和症状影响的项目,每一项的得分从0(无问题)到5(问题可能是严重的),总分从0到110。SNOT-22的得分为2周的召回期。

  供应/存储和处理方式

  供应方式

  Dupixent(dupilumab)注射液是澄清至微乳白色,无色至浅黄色的溶液,可通过带针头防护罩或预填充笔的单剂量预填充注射器提供。每个带有针头护罩的预填充注射器均设计为以2 mL(NDC 0024-5914-00)形式递送300 mg Dupixent或以1.14 mL溶液(NDC 0024-5918-00)递送200 mg Dupixent。每个预填充笔的设计目的是在2 mL溶液中输送300 mg Dupixent(NDC 0024-5915-00)。

  Dupixent可在纸箱中使用,其中包含2个带针头罩的预填充注射器或2个预填充笔。

  包装尺寸300 mg / 2 mL针头预填充注射器200毫克/1.14毫升针头预填充注射器

  一包2个注射器 NDC 0024-5914-01NDC 0024-5918-01

  包装尺寸 300 mg / 2 mL预填充笔

  一支2支装 NDC 0024-5915-02

  储存和处理

  Dupixent是无菌且不含防腐剂的。丢弃所有未使用的部分。

  将冷藏后的温度在36°F至46°F(2°C至8°C)的温度下存放在原始纸箱中,以避光。

  如有必要,Dupixent可以在室温下(最高25°C(77°F))保存14天。请勿在25°C(77°F)以上的温度下存放。从冰箱中取出后,必须在14天内使用Dupixent或将其丢弃。

  请勿将Dupixent暴露在热或直射的阳光下。

  不要冻结。不要摇动。

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