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必妥维 Biktarvy Taffic 50mg/200mg/25mg

必妥维 Biktarvy Taffic 50mg/200mg/25mg

  • 产地国家:美国
  • 药品类别:专科药品
  • 别 名:Biktarvy
  • 适应症:治疗1型人类免疫缺陷病毒
  • 生产厂家:美国吉利德/GILEAD
  • 药品规格:50mg/200mg/25mg
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必妥维 Biktarvy Taffic 50mg/200mg/25mg

  Biktarvy的适应症和用法

  Biktarvy被指示为治疗成人和体重至少25公斤,没有抗逆转录病毒治疗史的小儿科患者的人1型人类免疫缺陷病毒(HIV-1)感染的完整治疗方案,或替代目前接受病毒学治疗的抗逆转录病毒治疗方案-在稳定的抗逆转录病毒治疗方案中被抑制(HIV-1 RNA少于50拷贝/ mL),没有治疗失败的历史,也没有已知的对Biktarvy个体成分具有抗性的替代药物。
 

  Biktarvy剂量与用法

  使用Biktarvy进行启动时和治疗期间的测试

  在开始Biktarvy之前或开始时,对患者进行乙型肝炎病毒感染测试。

  在开始Biktarvy之前或开始时以及在用Biktarvy治疗期间,应根据临床情况评估所有患者的血清肌酐,估计的肌酐清除率,尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中,还应评估血清磷。

  推荐剂量

  Biktarvy是三药固定剂量组合产品,包含50 mg的比昔洛韦(BIC),200 mg的恩曲他滨(FTC)和25 mg的替诺福韦alafenamide(TAF)。Biktarvy的推荐剂量是在体重至少25公斤的成人和儿童患者中,每天口服一次,含或不含食物的片剂。

  严重肾功能不全的患者不建议使用

  估计肌酐清除率低于每分钟30 mL的患者不建议使用Biktarvy 。

  不推荐用于严重肝功能不全的患者

  对于患有严重肝功能不全(Child-Pugh C级)的患者,不建议使用Biktarvy 。

  剂型和优势

  每个Biktarvy片剂含有50 mg的bictegravir(BIC)(相当于52.5 mg的bictegravir钠),200 mg的恩曲他滨(FTC)和25 mg的Tenofovir alafenamide(TAF)(相当于28 mg的替诺福韦alafenamide fumarate)。片剂为紫褐色,胶囊状,薄膜包衣,一侧凹有“ GSI”,另一侧凹有“ 9883”。

  禁忌症

  Biktarvy禁忌与以下药物合用:

  多法替利,因为可能增加多法替利的血浆浓度和相关的严重和/或威胁生命的事件。

  利福平是由于BIC血浆浓度降低而导致的,这可能导致治疗效果丧失和对Biktarvy的耐药性发展。

  警告和注意事项

  合并感染HIV-1和HBV的患者的乙型肝炎严重急性加重

  在开始抗逆转录病毒治疗之前或开始时,应测试HIV-1患者是否存在慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。

  据报道,合并感染HIV-1和HBV且已停用包含FTC和/或替诺福韦富马酸替诺福韦酯(TDF)的患者中,乙型肝炎严重急性加重(例如,肝代偿失调和肝衰竭)。比克塔维 停止接受Biktarvy合并HIV-1和HBV感染的患者,应在停止治疗后至少几个月进行临床和实验室随访密切监测。如果合适,可能需要抗乙肝治疗,特别是对于晚期肝病或肝硬化患者,因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能不全和肝功能衰竭。

  药物相互作用导致不良反应或病毒学应答丧失的风险

  Biktarvy与某些其他药物的并用可能会导致已知或潜在的重大药物相互作用,其中一些可能导致:

  Biktarvy的治疗作用丧失以及可能产生耐药性。

  伴随更多药物接触可能产生的临床上显着的不良反应。

  有关预防或管理这些可能的和已知的重大药物相互作用(包括给药建议)的步骤,请参阅表3。考虑在Biktarvy治疗之前和期间可能发生药物相互作用的可能性;在Biktarvy治疗期间审查伴随用药;并监视与伴随药物有关的不良反应。

  免疫重建综合症

  据报道,抗逆转录病毒疗法联合治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段,其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残余机会性感染(例如感染,巨细胞病毒,肺炎(PCP)或肺结核)产生炎性反应,这可能需要进一步评估和治疗。据报道,抗逆转录病毒疗法联合治疗的患者存在免疫重建综合症。在联合抗逆转录病毒治疗的初始阶段,其免疫系统有反应的患者可能对惰性或残留的机会性感染(例如鸟分枝杆菌感染,巨细胞病毒,肺炎肺孢子虫)产生炎性反应。 肺炎(PCP)或肺结核],可能需要进一步评估和治疗。

  据报道,自身免疫性疾病(例如格雷夫斯病,多发性肌炎,格林-巴利综合征和自身免疫性肝炎)也发生在免疫重建过程中。然而,起病时间变化更大,并且可能在开始治疗后数月发生。

  新发或恶化的肾功能不全

  在动物毒理学研究和人体试验中均已报道使用替诺福韦前药可引起肾功能不全,包括急性肾衰竭和范科尼综合征(肾小管损伤伴严重低磷血症)。在Biktarvy的临床试验中,没有Fanconi综合征或近端肾小管病变(PRT)的病例。在Biktarvy在无抗逆转录病毒治疗史且eGFR大于每分钟30 mL的受试者的临床试验中,以及在病毒学抑制的受试者转而eGFR大于每分钟50 mL的Biktarvy的受试者中,在不到1%的患者中发生了肾脏严重不良事件在第48周内接受Biktarvy治疗的受试者。 估计肌酐清除率低于每分钟30 mL的患者不建议使用Biktarvy。

  服用替诺福韦前药的肾功能不佳的患者和服用包括非甾体抗炎药在内的肾毒性药物的患者发生肾相关不良反应的风险增加。

  在开始Biktarvy之前或开始时以及在用Biktarvy治疗期间,应根据临床情况评估所有患者的血清肌酐,估计的肌酐清除率,尿葡萄糖和尿蛋白。在患有慢性肾脏疾病的患者中,还应评估血清磷。在肾功能出现临床上显着下降或出现Fanconi综合征证据的患者中,停用Biktarvy。

  乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性

  据报道,通过使用核苷类似物,包括恩曲他滨(Biktarvy的一种成分)和替诺福韦DF(替诺福韦的另一种前药),单独或与其他抗逆转录病毒药物联合使用,可导致乳酸性酸中毒和严重的肝肿大伴脂肪变性,包括致命病例。如果出现临床或实验室检查结果提示有乳酸性酸中毒或明显的肝毒性(即使在没有明显转氨酶升高的情况下可能包括肝肿大和脂肪变性),则应停止使用Biktarvy治疗。

  不良反应

  标签的其他部分讨论了以下不良反应:

  乙型肝炎的严重急性加重。

  免疫重建综合症。

  新发或恶化的肾功能不全。

  乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性。

  临床试验经验

  由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

  没有抗逆转录病毒治疗史的成年人的临床试验

  Biktarvy的主要安全性评估基于第48周的数据,该数据来自两项随机,双盲,主动对照试验,即1489号试验和1490号试验,该试验纳入了1274名没有抗逆转录病毒治疗史的HIV-1感染成年受试者。共有634名受试者每天接受一粒Biktarvy片剂。

  在1489号试验或1490号试验中,Biktarvy组中至少有5%的受试者报告了最常见的不良反应(所有等级),是腹泻,恶心和头痛。无论不良反应的严重程度如何,由于不良事件而终止使用比克拉韦,阿巴卡韦 /杜鲁格韦 /拉米夫定或DTG + FTC / TAF治疗的受试者比例分别为1%,1%和分别<1%。表1显示了Biktarvy组中不良反应(所有等级)的发生率大于或等于2%。

  表1:不良反应*(所有等级)在1489年或1490年的试验中接受过Biktarvy的无抗逆转录病毒治疗史的≥2%的HIV-1感染成年人中报告(第48周分析)

  试用14891490试用

  不良反应Biktarvy

  N = 314ABC / DTG / 3TC

  N = 315Biktarvy

  N = 320DTG + FTC / TAF

  N = 325

  *

  不良反应的发生率基于研究者归因于试验药物的所有不良事件。在Biktarvy治疗的受试者中,≥1%没有发生2级以上的不良反应。

  腹泻6%4%3%3%

  恶心5%17%3%5%

  头痛5%5%4%3%

  疲劳3%3%2%2%

  异常的梦想3%3%<1%1%

  头晕2%3%2%1%

  失眠2%3%2%<1%

  在1489和1490试验中,不到2%接受Biktarvy治疗的受试者发生的其他不良反应(所有等级)包括呕吐,肠胃气胀,消化不良,腹痛,皮疹和抑郁症。

  在接受Biktarvy治疗的受试者中,不到1%的人有自杀意念,自杀未遂和抑郁症自杀现象;所有事件都是严重的,主要发生在先前有抑郁史,自杀未遂或精神病史的受试者中。

  与Biktarvy相关的不良事件大多数(87%)为1级。

  病毒学抑制成人的临床试验

  Biktarvy在受病毒抑制的成年人中的安全性基于一项随机,双盲,主动对照试验(1844年试验)中来自282位受试者的第48周数据,其中将受病毒抑制的受试者从DTG + ABC / 3TC或Biktarvy的ABC / DTG / 3TC;和第48周的290名受试者进行了一项开放标签,主动对照试验,其中病毒学抑制的受试者从含阿扎那韦(ATV)(给予cobicistat或ritonavir给予)或darunavir(DRV)(给予cobicistat或利托那韦)加FTC / TDF或ABC / 3TC,送至Biktarvy(1878年审判)。总体而言,在1844年和1878年试验中,受病毒抑制的成年受试者的安全性与无抗逆转录病毒治疗史的受试者相似 。

  实验室异常

  表2列出了在试验1489和1490中接受Biktarvy的受试者中至少有2%发生实验室异常的频率(3-4级)。

  表2在1489或1490试验中接受Biktarvy试验的≥2%受试者中报告的实验室异常(3-4级)(第48周分析)

  试用14891490试用

  实验室参数异常*Biktarvy

  N = 314ABC / DTG / 3TC

  N = 315Biktarvy

  N = 320DTG + FTC / TAF

  N = 325

  ULN =正常上限

  *

  频率基于治疗过程中出现的实验室异常。

  淀粉酶(> 2.0×ULN)2%2%2%2%

  ALT(> 5.0×ULN)1%1%2%1%

  AST(> 5.0×ULN)2%1%1%3%

  肌酸激酶(≥10.0×ULN)4%3%4%2%

  中性粒细胞(<750 mm 3)2%3%2%1%

  LDL-胆固醇(禁食)(> 190 mg / dL)2%3%3%3%

  血清肌酐的变化:由于抑制了肌酐的肾小管分泌,因此BIC已显示可增加血清肌酐。血清肌酐的增加在治疗的第4周时出现,并在第48周时保持稳定。在Biktarvy中,从基线到第48周,血清肌酐中位数(Q1,Q3)从基线到第48周每升dl增加了0.10(0.03、0.17)mg组,与接受ABC / DTG / 3TC或DTG + FTC / TAF的比较组相似。在Biktarvy临床试验中,至第48周没有因肾不良反应而停药。

  胆红素的变化:在1489和1490试验中,至第48周,在接受Biktarvy治疗的受试者中,总胆红素增加了12%。主要是1级(1.0至1.5×ULN)(9%)和2级(1.5至2.5× ULN)(3%)。ABC / DTG / 3TC和DTG + FTC / TAF组的胆红素分级增加分别为4%和6%。增长主要是1级(3%ABC / DTG / 3TC和5%DTG + FTC / TAF)或2级(1%ABC / DTG / 3TC和1%DTG + FTC / TAF)。在Biktarvy临床研究中,直至第48周,均未因肝不良事件而停药。

  儿科受试者的临床试验

  在第12周到第48周(队列1)中,对年龄在12至18岁之间且体重至少35千克(N = 50)且感染了HIV-1的被病毒抑制的受试者以及接受病毒抑制的受试者进行了Biktarvy的安全性评估一项开放标签的临床试验(试验1474)中,从6岁到12岁以下且体重至少25千克(N = 50)到第24周(第二组)。与成年人相比,没有发现新的不良反应或实验室异常。据报道有10%的儿科患者出现不良反应。不良反应的大多数(85%)为1级。未报告3级或4级不良反应。多于一个受试者(不论严重程度)报告的不良反应为腹痛(n = 2)。一名受试者(1%)患有失眠和焦虑的2级不良反应,导致停用Biktarvy。在单个受试者中发生的其他不良反应与在成年人中观察到的相似。

  上市后经验

  在批准使用含有TAF的产品期间发现了以下事件。由于这些事件是从不确定规模的人群中自愿报告的,因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

  皮肤和皮下组织疾病

  血管性水肿和荨麻疹

  药物相互作用

  其他抗逆转录病毒药物

  由于Biktarvy是一种完整的治疗方案,因此不建议与其他抗逆转录病毒药物共同使用来治疗HIV-1感染。由于未知的HIV-1抗逆转录病毒疗法的安全性和有效性尚不清楚,因此未提供有关与其他抗逆转录病毒药物潜在药物相互作用的全面信息。

  Biktarvy影响其他药物的潜力

  BIC在体外抑制有机阳离子转运蛋白2(OCT2)以及多药和毒素挤出转运蛋白1(MATE1)。Biktarvy与作为OCT2和MATE1底物的药物(例如多非利特)的共同给药可能会增加其血浆浓度(见表3)。

  其他药物对Biktarvy的一种或多种成分的潜在作用

  BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。既是CYP3A的强诱导剂又是UGT1A1的诱导剂的药物,可以大大降低BIC的血浆浓度,这可能导致Biktarvy的治疗作用丧失和耐药性的发展。

  将Biktarvy与药物同时使用是CYP3A的强抑制剂和UGT1A1的抑制剂,可能会显着增加BIC的血浆浓度。

  TAF是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的底物。共同使用抑制P-gp和BCRP的药物可能会增加TAF的吸收和血浆浓度。预期共同诱导P-gp活性的药物会降低TAF的吸收,导致TAF的血浆浓度降低,这可能会导致Biktarvy的治疗作用丧失和耐药性的产生(见表3)。

  影响肾功能的药物

  由于FTC和替诺福韦主要是通过肾小球滤过和活动性肾小管分泌的结合而被肾脏排泄的,因此将Biktarvy与降低肾功能或竞争活动性肾小管分泌的药物并用可能会增加FTC,替诺福韦和其他经肾清除的药物的浓度,以及这可能会增加不良反应的风险。通过主动肾小管分泌物消除的药物的一些实例包括但不限于阿昔洛韦,西多福韦,更昔洛韦,伐昔洛韦,缬更昔洛韦,氨基糖苷类药物(例如庆大霉素)和大剂量或多种NSAID 。

  已建立且潜在的重大药物相互作用

  表3列出了已建立的或具有潜在临床意义的药物相互作用以及建议的预防或管理策略。所描述的药物相互作用是基于以Biktarvy,Biktarvy的成分(BIC,FTC和TAF)作为单独药物进行的研究,或者是与Biktarvy可能发生的药物相互作用。

  表3已建立且潜在重要的*药物相互作用:可能建议改变方案

  伴随药品类别:药品名称对浓度的影响†临床评论

  *

  表并不全包。

  †

  ↑=增加,↓=减少。

  ‡

  药物相互作用研究是使用Biktarvy或其成分作为单独药物进行的。

  §

  CYP3A和P-gp的强诱导剂,UGT1A1的诱导剂。

  ¶

  圣约翰草的诱导能力可能会因制备而有很大差异。

  抗心律失常药:多

  非利特↑多非利特联合给药是禁忌的,因为与多芬利特治疗相关的潜在严重事件和/或威胁生命的事件。

  抗惊厥药:

  卡马西平‡

  奥卡西平

  苯巴比妥

  苯妥英钠↓BIC

  ↓TAF应考虑与其他抗惊厥药合用。

  Antimycobacterials:

  利福布丁‡

  利福平‡ ,§

  利福喷丁↓BIC

  ↓TAF由于利福平对Biktarvy的BIC成分有影响,因此禁止与rifampin并用。

  不建议与利福布汀或利福喷丁共同给药。

  草药产品:

  圣约翰草汁¶↓BIC

  ↓TAF不建议与圣约翰草同时服用。

  含有多价阳离子(例如,Mg,Al,Ca,Fe)的药物或口服补充剂:

  钙或铁补充剂•

  含阳离子的抗酸剂或泻药•

  硫糖铝酸盐

  缓冲药物↓BIC含Al / Mg的抗酸剂:

  Biktarvy可以在服用含Al / Mg的抗酸剂之前至少2小时或之后6小时服用。

  不建议将Biktarvy与含Al / Mg的抗酸剂一起或2小时后常规给药。

  含钙或铁的

  补充剂或抗酸剂: Biktarvy和含钙或铁的补充剂或抗酸剂可与食物一起服用。

  不建议在禁食条件下常规服用Biktarvy或与含钙或铁的补充剂或抗酸剂一起或2小时后常规给药。

  二甲双胍↑二甲双胍请参阅二甲双胍的处方信息,以评估同时使用Biktarvy和二甲双胍的益处和风险。

  没有与Biktarvy具有临床上显着相互作用的药物

  根据与Biktarvy或Biktarvy的成分进行的药物相互作用研究,当Biktarvy与以下药物联合使用时,未观察到临床上有意义的药物相互作用:乙炔雌二醇,ledipasvir / sofosbuvir,咪达唑仑,norgestimate,舍曲林,sofosbuvir,sofosbuvir / velpatasvir,和sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  怀孕暴露登记

  有一个怀孕暴露注册表可以监视怀孕期间暴露于Biktarvy的妇女的怀孕结局。鼓励医疗服务提供者通过拨打1-800-258-4263的抗逆转录病毒药物怀孕注册(APR)对患者进行注册。

  风险摘要

  怀孕期间使用Biktarvy的人类数据不足以告知与药物相关的先天缺陷和流产风险。另一种整合酶抑制剂Dolutegravir与神经管缺陷(NTD)相关(请参阅数据)。。与有生育能力的人讨论使用Biktarvy的风险,尤其是在计划怀孕的情况下。尚未评估妊娠期妇女使用Bictegravir(BIC)和Tenofovir alafenamide(TAF)的情况;但是,已经对向APR报告的少数妇女进行了孕期使用恩曲他滨(FTC)的评估。APR的可用数据显示,在美国大城市亚特兰大先天性缺陷计划(MACDP)的参考人群中,FTC的主要先天缺陷的总体风险与2.7%的主要先天缺陷的背景率相比没有差异(请参阅数据)。。APR中未报告流产率。在美国一般人群中,经临床认可的妊娠估计流产的背景发生率为15%至20%。APR的方法学局限性包括使用MACDP作为外部比较器组。MACDP人群并非特定疾病,仅在有限的地理区域内评估妇女和婴儿,并且不包括妊娠少于20周的分娩结局。

  在动物生殖研究中,在推荐的人类剂量(RHD)下,暴露于母体毒性(兔子)或不大于(大鼠和小鼠)人类毒性的Biktarvy成分中,未观察到不利的发育结果证据(参见数据)。在器官发生过程中,BIC的全身暴露(AUC)约为36(大鼠)和0.6倍(兔子),FTC的全身暴露(AUC)约为60(小鼠)和108倍(兔子),而TAF的全身暴露量约为2(大鼠)和78倍(兔子)在Biktarvy的RHD中的曝光。在大鼠产前/产后发育研究中,RHD时,人体各组分的母体系统暴露量(AUC)分别是人体中每种成分的暴露量的30倍(BIC),60倍(FTC)和19倍(TDF)。

  数据

  人数据

  Bictegravir:来自博茨瓦纳的一项观察性研究的数据显示,另一种整合酶抑制剂dolutegravir在受孕时和怀孕初期服用,与神经管畸形的风险增加相关。迄今为止,可从其他来源获得的数据(包括APR,临床试验和上市后数据)不足以解决BIC的这种风险。

  恩曲他滨:根据前瞻性报告,在怀孕期间3,406次暴露于含FTC的方案导致活产的APR暴露(包括早孕期暴露的2,326和孕中期/孕中期暴露的1,080),FTC与总体出生缺陷,而美国MACDP参考人群的背景出生缺陷率为2.7%。早孕期接受含FTC的方案的活产儿中出生缺陷的患病率为2.3%(95%CI:1.7%至3.0%),第二/三季度为2.0%(95%CI:1.3%至3.1%)。孕中期接触含FTC的方案。

  动物资料

  Bictegravir:在妊娠第7至17天和第7至19天分别对怀孕的大鼠(5、30或300 mg / kg /天)和兔子(100、300或1000 mg / kg /天)口服BIC 。在BIC暴露(AUC)达到人类在Biktarvy的RHD暴露量的大约36倍(大鼠)和0.6(兔子)的BIC暴露下,在大鼠和兔子中未观察到不利的胚胎-胎儿效应。在母体毒性剂量下(1000 mg / kg /天,在兔子体内产生母体毒性剂量时,观察到自然流产,临床体征增加以及体重减轻)(在室温下暴露于人的情况下约高1.4倍) RHD)。

  在一项产前/产后发育研究中,从妊娠第6天到哺乳期/产后第24天,对怀孕的大鼠口服BIC(最高300 mg / kg /天)。出生前(子宫内)通过母体和幼犬暴露(AUC)的泌乳分别比RHD的人类暴露高约30倍和11倍。

  恩曲他滨:通过器官发生(妊娠第6至15天和第7至7天)对怀孕的小鼠(250、500或1000 mg / kg /天)和兔子(100、300或1000 mg / kg /天)口服FTC。 19)。用恩曲他滨对小鼠进行胚胎-胎儿毒性研究时,未观察到明显的毒理学效应,在小鼠中的暴露量是RHD下人暴露量的约60倍,在兔子中的暴露量是人暴露时的约108倍。

  在FTC的产前/产后发育研究中,小鼠的给药剂量最高为1000 mg / kg /天;从出生前每天(子宫内)至性成熟期每天暴露(AUC)后暴露的后代,均未观察到与药物直接相关的显着不良影响,而后代的暴露水平较RHD的人类暴露高约60倍。

  替诺福韦alafenamide:通过器官发生(妊娠第6至17天和第7至20天)向怀孕的大鼠(25、100或250 mg / kg /天)和兔子(10、30或100 mg / kg /天)口服TAF,分别)。在建议的每日剂量Biktarvy中,TAF暴露量比人暴露量高约2倍(大鼠)和78倍(兔子),在大鼠和兔子中未观察到不利的胚胎-胎儿效应。TAF迅速转化为替诺福韦;在大鼠和兔子中观察到的替诺福韦暴露量比RHD时人类替诺福韦暴露量高55倍(大鼠)和86倍(兔子)。由于TAF迅速转化为替诺福韦,与TDF给药相比,在TAF给药后大鼠和小鼠的Tenofovir暴露量较低,因此仅对TDF进行了大鼠出生前/产后发育研究。泌乳期最高剂量为600 mg / kg /天;在妊娠第7天(和哺乳第20天)后代中观察到的替诺福韦暴露量比在Biktarvy的RHD中人类暴露量高约12 倍,在后代中未观察到任何不利影响。

  哺乳期

  风险摘要

  疾病控制与预防中心建议美国感染HIV-1的母亲不要母乳喂养婴儿,以免冒产后传播HIV-1感染的风险。

  尚不知道Biktarvy或Biktarvy的所有成分是否存在于人母乳中,影响人乳产量或对母乳喂养婴儿有影响。根据已发布的数据,已证明FTC存在于人母乳中。哺乳期大鼠幼犬血浆中可能检测到BIC,这可能是由于牛奶中存在BIC引起的;在给予TDF后,哺乳期大鼠和恒河猴的乳汁中存在替诺福韦(参见数据)。尚不清楚动物奶中是否存在TAF。

  由于存在以下可能性:1)HIV传播(在HIV阴性婴儿中);2)(在HIV阳性婴儿中)产生病毒耐药性;3)母乳喂养婴儿的不良反应与成人相似,请指示母亲如果接受Biktarvy则不要母乳喂养。

  数据

  动物资料

  Bictegravir:在产前/产后发育研究(产后第10天)中,在哺乳大鼠幼崽的血浆中检测到BIC,可能是由于牛奶中存在BIC。

  替诺福韦阿拉芬酰胺:对大鼠和猴子的研究表明,替诺福韦是牛奶中分泌的。在口服第11天剂量最高的动物中,口服TDF(最高600 mg / kg /天)后,替诺福韦被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中(高达600 mg / kg /天)。在单次皮下(30 mg / kg)剂量的替诺福韦的浓度高达血浆浓度的约4%后,将替诺福韦排泄到哺乳期的猴子的乳汁中,导致血浆暴露量(AUC)约为血浆暴露量的20%。

  儿科用

  在体重大于或等于25 kg的儿童患者中,确定了Biktarvy治疗HIV-1感染的安全性和有效性。

  在成人中进行的试验以及对年龄在12至18岁以下且体重在体重范围内的经病毒学抑制的儿科受试者进行开放标签试验,支持在6至18岁以下且体重至少25公斤的儿科患者中使用Biktarvy在第48周(试验1474的第1组,N = 50)中接受Biktarvy的至少35公斤,在6岁至12岁以下且经病毒学抑制的儿科受试者在第24周中接受Biktarvy的接受试验的至少25公斤(第2组) 1474,N = 50)。Biktarvy在这些儿科受试者中的安全性和有效性与成人相似,并且Biktarvy成分的暴露量在临床上没有显着变化。

  Biktarvy在体重不足25公斤的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

  老人用

  Biktarvy的临床试验并未包括足够多的65岁及以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。

  肾功能不全

  根据Cockcroft-Gault(CG)估计,严重肾功能不全(估计的肌酐清除率(CL cr)低于每分钟30 mL)的患者不建议使用Biktarvy;对于CL cr大于或等于30的患者,不建议调整Biktarvy的剂量每分钟30毫升。

  肝功能不全

  对于轻度(Child-Pugh A级)或中度(Child-Pugh B级)肝功能不全的患者,建议不要调整Biktarvy的剂量。尚未对患有严重肝功能不全(Child-Pugh C级)的患者进行Biktarvy研究。因此,不建议将Biktarvy用于严重肝功能不全的患者。

  过量

  没有有关患者过量服用Biktarvy的数据。如果发生用药过量,请监测患者的毒性证据。用Biktarvy治疗药物过量包括一般的支持措施,包括监测生命体征以及观察患者的临床状况。

  血液透析治疗会在3小时的透析时间内从FTC剂量的1.5个小时(血液流速为每分钟400毫升,透析液流速为每分钟600毫升)开始,去除大约30%的FTC剂量。尚不清楚是否可以通过腹膜透析去除FTC。

  通过血液透析有效地去除替诺福韦,提取系数约为54%。

  Biktarvy说明

  Biktarvy(bictegravir,emtricitabine和tenofovir alafenamide)是固定剂量的组合片剂,含有bictegravir(BIC),emtricitabine(FTC)和tenofovir alafenamide(TAF)口服。

  BIC是整合酶链转移抑制剂(INSTI)。

  FTC是胞苷的合成核苷类似物,是一种HIV核苷类似物逆转录酶抑制剂(HIV NRTI)。

  TAF(一种HIV NRTI)在体内转化为替诺福韦,替诺福韦是5′-单磷酸腺苷的无环核苷膦酸酯(核苷酸)类似物。

  每片含有50毫克的BIC(相当于52.5毫克的bictegravir钠),200毫克的FTC和25毫克的TAF(相当于28毫克的替诺福韦alafenamide富马酸酯)和以下非活性成分:交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁和微晶纤维素。所述片剂用包含氧化铁黑,氧化铁红,聚乙二醇,聚乙烯醇,滑石粉和二氧化钛的包衣材料薄膜包衣。

  Bictegravir: Bictegravir钠的化学名称为2,5-Methanopyrido pyrazino 奥氮平-10-羧酰胺,2,3,4 5,7,9,13,13a-八氢-8-羟基-7,9-二氧-N –,钠盐(1:1),(2 R, 5 S,13a R)-。

  比昔韦韦钠的分子式为C 21 H 17 F 3 N 3 NaO 5,分子量为471.4,具有以下结构式:

  

必妥维 Biktarvy Taffic

 

  Bictegravir钠是灰白色至黄色固体,在20°C下的水中溶解度为0.1 mg / mL。

  恩曲他滨: FTC的化学名称为4-amino-5-fluoro-1-(2 R -hydroxymethyl-1,3-oxathiolan-5 S -yl)-(1H)-pyrimidin-2-one。FTC是胞嘧啶类似物的(-)对映异构体,与其他胞苷类似物的不同之处在于FTC在5位上具有氟。

  FTC的分子式为C 8 H 10 FN 3 O 3 S,分子量为247.2,具有以下结构式:

  

必妥维 Biktarvy Taffic

 

  FTC是白色至类白色粉末,在25°C下的水中溶解度约为112 mg / mL。

  Tenofovir alafenamide富马酸Tenofovir alafenamide药物的化学名称为L-丙氨酸,N -甲基]苯氧基膦基]-,1-甲基乙基酯,(2E)-2-丁烯二酸酯(2∶1 )。

  替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯的经验公式为C 21 H 29 O 5 N 6 P∙½(C 4 H 4 O 4),公式重量为534.5,具有以下结构式:

  

必妥维 Biktarvy Taffic

 

  替诺福韦阿拉芬酰胺富马酸酯为白色至类白色或棕褐色粉末,在20°C下的水中溶解度为4.7 mg / mL。

  Biktarvy-临床药理学

  作用机理

  Biktarvy是抗逆转录病毒药物比昔洛韦(BIC),恩曲他滨(FTC)和替诺福韦阿拉芬酰胺(TAF)的固定剂量组合。

  药效学

  心脏电生理学

  在针对48位健康受试者的全面QT / QTc试验中,BIC的剂量为推荐剂量的1.5倍和6倍不会影响QT / QTc间隔,也不会延长PR间隔。在对48位健康受试者进行的全面QT / QTc试验中,TAF的推荐剂量或5倍推荐剂量的剂量不会影响QT / QTc间隔,也不会延长PR间隔。FTC对QT间隔的影响尚不清楚。

  对血清肌酐的影响

  与安慰剂相比,每天接受食物BIC 75 mg(批准的推荐剂量的1.5倍),每天一次,连续14天的健康受试者的血清肌酐相对于基线的平均变化在第7天和第14天为0.1 dL / dL。BIC对估计的肌酐清除率或实际肾小球滤过率(由探针药物碘海醇的清除率确定)没有显着影响。

  药代动力学

  表4提供了Biktarvy组分的药代动力学(PK)特性。表5提供了Biktarvy组分的多剂量PK参数(基于群体药代动力学分析)。

  表4 Biktarvy成分的药代动力学特性

  比昔韦韦(BIC)恩曲他滨(FTC)替诺福韦Alafenamide(TAF)

  PBMCs =外周血单个核细胞;CES1 =羧酸酯酶1

  *

  值反映了含或不含食物的Biktarvy的管理。

  †

  值是指PK参数中的几何平均比率和(90%置信区间)。高脂膳食约为800 kcal,50%脂肪。

  ‡

  t 1/2值是指血浆中位数(Q1,Q3)的半衰期。请注意,TAF的活性代谢产物替诺福韦二磷酸酯在PBMC中的半衰期为150-180小时。

  §

  在体内,TAF在细胞内水解形成替诺福韦(主要代谢产物),其被磷酸化为活性代谢物替诺福韦二磷酸酯。体外研究表明,组织蛋白酶A在PBMC和巨噬细胞中将TAF代谢为Tenofovir。并通过CES1进入肝细胞。

  ¶

  质量平衡研究中的剂量:单剂量 BIC;在连续服用FTC十天后,单剂量服用 FTC;单剂量给药 TAF。

  吸收性

  Ť最大值(H)*2.0–4.01.5–2.00.5–2.0

  高脂膳食的影响(相对于禁食)†AUC比率1.24(1.16,1.33)0.96(0.93,0.99)1.63(1.43,1.85)

  C最大比1.13(1.06,1.20)0.86(0.78,0.93)0.92(0.73,1.14)

  分配

  与人血浆蛋白结合的百分比> 99<4〜80

  血浆比0.640.61.0

  消除

  t 1/2(小时)‡17.3(14.8,20.7)10.4(9.0,12.0)0.51(0.45,0.62)‡

  代谢

  代谢途径CYP3A

  UGT1A1没有明显代谢组织蛋白酶A §(PBMC)中

  CES1(肝细胞)

  排泄

  消除的主要途径代谢肾小球滤过和活跃的肾小管分泌物代谢

  尿中排出剂量的百分比¶3570<1

  粪便中排泄的剂量百分比¶60.313.731.7

  表5在感染HIV的成年人中口服Biktarvy后BIC,FTC和TAF的多剂量PK参数

  参数平均值(CV%)比昔韦恩曲他滨替诺福韦阿拉芬酰胺

  CV =变异系数;NA =不适用

  最高C

  (每毫升微克)6.15(22.9)2.13(34.7)0.121(15.4)

  AUC tau

  (微克∙h / mL)102(26.9)12.3(29.2)0.142(17.3)

  C槽

 

  (每毫升微克)2.61(35.2)0.096(37.4)不适用

  特定人群

  肾功能不全的患者

  在患有严重肾功能不全的受试者(根据Cockcroft-Gault方法估算为每分钟CLcr 15至29 mL)与健康受试者之间,未观察到BIC,TAF或其代谢产物替诺福韦的药动学临床相关差异。

  肝功能不全患者

  Bictegravir:在中度(Child-Pugh B级)肝功能不全的受试者中未观察到BIC药代动力学的临床相关变化。

  恩曲他滨:尚未在患有肝功能不全的受试者中研究FTC的药代动力学。但是,FTC不会被肝酶显着代谢,因此应限制肝功能损害的影响。

  Tenofovir Alafenamide:在轻度或中度(Child-Pugh A级和B级)肝功能不全的受试者中未观察到TAF或其代谢产物Tenofovir的临床相关变化。

  乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒合并感染

  BIC,FTC和TAF的药代动力学尚未在感染了乙型和/或丙型肝炎病毒的受试者中进行评估。

  老年患者

  BIC,FTC和TAF的药代动力学尚未在老年人(65岁及以上)中进行全面评估。在Biktarvy的3期临床试验中,对HIV感染者进行的群体药代动力学分析表明,年龄对74岁以下的BIC和TAF暴露没有临床相关影响。

  小儿患者

  在1474试验中接受Biktarvy治疗的50名年龄在12岁至18岁以下且体重至少35 kg的儿科患者中,BIC C谷值低于成年人服用Biktarvy的患者,但根据暴露-反应关系,在临床上无显着意义;这些儿科患者的FTC和TAF暴露与成人相似(表6)。

  表6经口服Biktarvy治疗12岁至18岁以下的HIV患儿的BIC,FTC和TAF的多剂量PK参数

  参数平均值(CV%)比昔格韦*恩曲他滨†替诺福韦Alafenamide *

  CV =变异系数;NA =不适用

  *

  根据1474试验第1组的人群PK分析(对于BIC,n = 50;对于TAF,n = 49)。

  †

  来自对1474试验的队列1的密集PK分析(n = 24)。

  最高C

  (每毫升微克)6.24(27.1)2.69(34.0)0.133(70.2)

  AUC tau

  (微克∙h / mL)89.1(31.0)13.6(21.7)0.196(50.3)

  C槽

  (每毫升微克)1.78(44.4)0.064(25.0)不适用

  在1474试验中接受Biktarvy治疗的50名6至12岁以下,体重至少25公斤的儿科患者的平均BIC C max以及FTC和TAF的暴露(AUC tau和C max)高于成人 但是,由于安全性在成人和儿童患者中相似(表7),因此该增加并不被认为具有临床意义(见表7)。

  表7经Biktarvy口服治疗的6岁至12岁以下HIV感染患儿中BIC,FTC和TAF的多剂量PK参数

  参数平均值(CV%)比昔格韦*恩曲他滨†替诺福韦Alafenamide *

  CV =变异系数;NA =不适用

  *

  根据1474试验第2组的人群PK分析(对于BIC,n = 50;对于TAF,n = 47)。

  †

  来自对1474号试验的队列2的密集PK分析(n = 25,C槽为n = 24)。

  最高C

  (每毫升微克)9.46(24.3)3.89(31.0)0.205(44.6)

  AUC tau

  (微克∙h / mL)128(27.8)17.6(36.9)0.278(40.3)

  C槽

  (每毫升微克)2.36(39.0)0.227(323)不适用

  种族与性别

  根据性别或种族,未观察到BIC,FTC和TAF药代动力学的临床相关变化。

  药物相互作用研究

  由于Biktarvy是治疗HIV-1感染的完整方案,因此未提供有关与其他抗逆转录病毒药物潜在药物相互作用的全面信息。

  BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。

  BIC是OCT2和MATE1的抑制剂。在临床相关浓度下,BIC不是肝转运蛋白OATP1B1,OATP1B3,OCT1,BSEP,肾转运蛋白OAT1和OAT3或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的抑制剂。

  TAF是P-gp和BCRP的底物。

  在临床相关浓度下,TAF不是药物转运蛋白P-gp,BCRP,肝转运蛋白OATP1B1,OATP1B3,OCT1,BSEP,肾转运蛋白OAT1,OAT3,OCT2,MATE1或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的抑制剂。

  用Biktarvy或其成分进行了药物相互作用研究。表8和表9分别总结了其他药物对BIC和TAF的药代动力学作用。表10总结了Biktarvy或其成分对其他药物的药代动力学作用。

  其他药物对Biktarvy成分的影响

  表8其他药物对BIC的影响*

  共同给药共同给药剂量(mg)BIC(毫克)BIC药代动力学参数的平均比率(90%CI);无效果= 1.00

  最高温度AUCC分钟

  NA =不适用

  *

  所有互动研究均在健康志愿者中进行。

  †

  研究还与100毫克的voxilaprevir进行了接触,以实现HCV感染患者预期的voxilaprevir暴露。

  ‡

  每毫升最大强度的抗酸剂包含80毫克氢氧化铝,80毫克氢氧化镁和8毫克西甲硅油。

  §

  在禁食条件下进行参考治疗。

  Ledipasvir / Sofosbuvir(美联储)每天一次90/400每天75次0.98

  (0.94,1.03)1.00

  (0.97,1.03)1.04

  (0.99,1.09)

  利福布丁(禁食)每天300次每天75次0.80

  (0.67,0.97)0.62

  (0.53,0.72)0.44

  (0.37,0.52)

  利福平(美联储)每天600次75单剂0.72

  (0.67,0.78)0.25

  (0.22,0.27)不适用

  Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir(美联储)400/100/100 + 100 voxilaprevir †每天一次每天50次0.98

  (0.94,1.01)1.07

  (1.03,1.10)1.10

  (1.05,1.17)

  伏立康唑(禁食)每天两次75单剂1.09

  (0.96,1.23)1.61

  (1.41,1.84)不适用

  最大强度的抗酸剂(同时给药,禁食)20 mL ‡单剂量(口服)50单剂0.20

  (0.16,0.24)0.21

  (0.18,0.26)不适用

  最大强度的抗酸剂(禁食2小时后)20 mL ‡单剂量(口服)50单剂0.93

  (0.88,1.00)0.87

  (0.81,0.93)不适用

  最大强度的抗酸剂(禁食前2小时)20 mL ‡单剂量(口服)50单剂0.42

  (0.33,0.52)0.48

  (0.38,0.59)不适用

  最大强度的抗酸剂(同时给药,喂食§)20 mL ‡单剂量(口服)50单剂0.51

  (0.43,0.62)0.53

  (0.44,0.64)不适用

  碳酸钙(同时给药,禁食)1200单剂50单剂0.58

  (0.51,0.67)0.67

  (0.57,0.78)不适用

  碳酸钙(同时给药,§)1200单剂50单剂0.90

  (0.78,1.03)1.03

  (0.89,1.20)不适用

  富马酸亚铁(同时给药,禁食)324单剂50单剂0.29

  (0.26,0.33)0.37

  (0.33,0.42)不适用

  富马酸亚铁(同时给药,喂食§)324单剂50单剂0.75

  (0.65,0.87)0.84

  (0.74,0.95)不适用

  表9其他药物对TAF的作用*

  共同给药共同给药剂量(mg)替诺福韦Alafenamide(mg)Tenofovir Alafenamide药代动力学参数的平均比率(90%CI);无效果= 1.00

  最高温度AUCC分钟

  NA =不适用

  *

  所有互动研究均在健康志愿者中进行。

  †

  用恩曲他滨/替诺福韦阿拉芬酰胺进行的研究。

  ‡

  研究还与100毫克的voxilaprevir进行了接触,以实现HCV感染患者预期的voxilaprevir暴露。

  卡马西平每天两次25单次剂量†0.43

  (0.36,0.51)0.46

  (0.40,0.54)不适用

  来昔帕韦/索非布韦每天一次90/400每天25次1.17

  (1.00,1.38)1.27

  (1.19,1.34)不适用

  索非布韦/维帕他韦/伏昔拉普韦400/100/100 +100 Voxilaprevir ‡每天一次每天25次1.28

  (1.09,1.51)1.57

  (1.44,1.71)不适用

  Biktarvy成分对其他药物的影响

  表10 Biktarvy的成分对其他药物的影响*

  共同给药共同给药剂量(mg)BIC(毫克)TAF(毫克)共同给药药物药代动力学参数的平均比率(90%CI);无效果= 1.00

  最高温度AUCC分钟

  NA =不适用

  *

  所有互动研究均在健康志愿者中进行。

  †

  索非布韦的主要循环核苷代谢产物。

  ‡

  用恩曲他滨/替诺福韦阿拉芬酰胺进行的研究。

  §

  用elvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir alafenamide进行的研究。

  ¶

  研究还与100毫克的voxilaprevir进行了接触,以实现HCV感染患者预期的voxilaprevir暴露。

  利地帕韦每天一次90/400每天75次每天25次0.85

  (0.81,0.90)0.87

  (0.83,0.92)0.90

  (0.84,0.96)

  索非布韦1.11

  (1.00,1.24)1.07

  (1.01,1.13)不适用

  GS-331007 †1.10

  (1.07,1.13)1.11

  (1.08,1.14)1.02

  (0.99,1.06)

  二甲双胍每天两次500次每天50次每天25次1.28

  (1.21,1.36)1.39

  (1.31,1.48)1.36

  (1.21,1.53)

  咪达唑仑2单剂每天50次每天25次1.03

  (0.87,1.23)1.15

  (1.00,1.31)不适用

  诺瑞斯特罗汀每天一次的孕激素水平0.180 / 0.215 / 0.250 /每天一次的乙炔雌二醇0.025每天75次—1.23

  (1.14,1.32)1.08

  (1.05,1.10)1.10

  (1.05,1.15)

  孕烯醇1.15

  (1.10,1.21)1.13

  (1.07,1.19)1.14

  (1.06,1.22)

  乙炔雌二醇1.15

  (1.03,1.27)1.04

  (0.99,1.10)1.05

  (0.95,1.14)

  诺瑞斯特罗汀每天一次的孕激素水平0.180 / 0.215 / 0.250 /每天一次的乙炔雌二醇0.025—每天25次‡1.17

  (1.07,1.26)1.12

  (1.07,1.17)1.16

  (1.08,1.24)

  孕烯醇1.10

  (1.02,1.18)1.09

  (1.01,1.18)1.11

  (1.03,1.20)

  乙炔雌二醇1.22

  (1.15,1.29)1.11

  (1.07,1.16)1.02

  (0.92,1.12)

  舍曲林50单剂—每天10次§1.14

  (0.94,1.38)0.93

  (0.77,1.13)不适用

  索非布韦每天一次400/100/100 + 100¶每天50次每天25次1.14

  (1.04,1.25)1.09

  (1.02,1.15)不适用

  GS-331007 †1.03

  (0.99,1.06)1.03

  (1.00,1.06)1.01

  (0.98,1.05)

  Velpatasvir0.96

  (0.91,1.01)0.96

  (0.90,1.02)0.94

  (0.88,1.01)

  伏昔拉韦0.90

  (0.76,1.06)0.91

  (0.80,1.03)0.97

  (0.88,1.06)

  微生物学

  作用机理

  Bictegravir: BIC抑制HIV-1整合酶(整合酶链转移抑制剂; INSTI)(一种HIV-1编码的病毒复制所需的酶)的链转移活性。整合酶的抑制阻止线性HIV-1 DNA整合入宿主基因组DNA中,从而阻止HIV-1前病毒的形成和病毒的传播。

  恩曲他滨: FTC(一种胞苷的合成核苷类似物)被细胞酶磷酸化,形成恩曲他滨5′-三磷酸。恩曲他滨5′-三磷酸通过与天然底物脱氧胞苷5′-三磷酸竞争,并掺入新生病毒DNA中导致链终止,从而抑制HIV-1逆转录酶的活性。恩曲他滨5′-三磷酸酯是哺乳动物DNA聚合酶α,β,Ɛ和线粒体DNA聚合酶γ的弱抑制剂。

  替诺福韦Alafenamide: TAF是替诺福韦(2′-脱氧腺苷一磷酸类似物)的膦酰胺前药。血浆暴露于TAF可以渗透到细胞中,然后通过组织蛋白酶A通过水解将TAF胞内转化为Tenofovir。随后Tenofovir被细胞激酶磷酸化为活性代谢产物Tenofovir二磷酸。替诺福韦二磷酸酯通过HIV逆转录酶掺入病毒DNA中而抑制HIV-1复制,从而导致DNA链终止。替诺福韦二磷酸酯是哺乳动物DNA聚合酶(包括线粒体DNA聚合酶γ)的弱抑制剂,在细胞培养中没有证据表明对线粒体有毒性。

  细胞培养中的抗病毒活性

  BIC,FTC和TAF的三重组合对于细胞培养物中的抗病毒活性没有拮抗作用。

  Bictegravir:在淋巴母细胞,PBMC,原代单核/巨噬细胞和CD4 + T淋巴细胞中评估了BIC对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。在急性感染HIV-1 IIIB的MT-4细胞(人淋巴母细胞T细胞系)中,平均50%有效浓度(EC 50)为2.4±0.4 nM,蛋白质调节后的EC 95值为361 nM(0.162微克/毫升)。BIC在活化的PBMC中显示了针对代表M,N和O组(包括A,B,C,D,E,F和G亚型)的HIV-1临床分离株的抗病毒活性,EC 50的中位数为0.55 nM(范围<0.05至1.71 nM)。针对单个HIV-2分离株的EC 50值为1.1 nM。

  恩曲他滨:在T淋巴细胞样细胞系,MAGI-CCR5细胞系和PBMC中评估了FTC对HIV-1实验室和临床分离株的抗病毒活性。在急性感染了HIV-1亚型A,B,C,D,E,F和G的PBMC中,FTC的EC 50中值是9.5 nM(范围1到30 nM),而针对HIV-2的EC 50中值是7 nM。

  Tenofovir Alafenamide:在成淋巴细胞样细胞系,PBMC,原代单核/巨噬细胞和CD4-T淋巴细胞中评估了TAF对HIV-1亚型B实验室和临床分离株的抗病毒活性。TAF的EC 50值在2.0到14.7 nM之间。TAF在细胞培养中显示了对所有HIV-1组(M,N,O)的抗病毒活性,包括亚型A,B,C,D,E,F和G(EC 50值范围从0.1到12 nM)和毒株针对HIV-2的特异性活性(EC 50值范围从0.9到2.6 nM)。

  抵抗性

  细胞培养

  Bictegravir:已在细胞培养物中选择了对BIC敏感性降低的HIV-1分离株。在用BIC进行的一次选择中,出现了一个病毒库,在HIV-1整合酶中表达氨基酸取代M50I和R263K。当通过定点诱变将M50I,R263K和M50I + R263K替换引入野生型病毒时,分别使它们对BIC的敏感性降低了1.3倍,2.2倍和2.9倍。在第二选择中,检测到氨基酸取代T66I和S153F的出现,并且分别用T66I,S153F和T66I + S153F观察到BIC敏感性降低了0.4倍,1.9倍和0.5倍。此外,在选择过程中出现了S24G和E157K替代。

  恩曲他滨:在细胞培养物中和接受FTC治疗的受试者中选择对FTC敏感性降低的HIV-1分离株。对FTC的敏感性降低与HIV-1 RT中的M184V或I替代有关。

  Tenofovir Alafenamide:在细胞培养物中选择了对TAF敏感性降低的HIV-1分离株。通过TAF选择的HIV-1分离株在HIV-1 RT中表达K65R取代,有时在S68N或L429I取代的情况下;另外,在HIV-1 RT中观察到K70E取代。

  在临床试验中

  在没有抗逆转录病毒治疗史的受试者中:对成对的基线和治疗中的HIV-1分离株进行了基因型耐药性分析,这些受试者来自第1489和1490周的第48周接受Biktarvy治疗的受试者在确认的病毒学衰竭,第48周或早期研究药物停药时HIV-1 RNA大于或等于200拷贝/ mL的人。在具有可评估的基因型耐药性数据的8个治疗失败的受试者中,没有始终出现特定的氨基酸替代,并且未能建立与基因型BIC耐药性的关联。在评估的8种治疗失败菌株中未检测到与治疗相关的NRTI耐药相关替代。与野生型参考HIV-1相比,失败分离株的表型抗性分析发现,药物敏感性的变化低于BIC,FTC和TFV的生物学或临床临界值。

  在受病毒学抑制的成人受试者中:在2项转换试验中,对受病毒抑制的HIV-1感染的受试者(n = 572)进行了1844和1878号试验,在耐药性分析人群中只有一名具有病毒学反弹的受试者在IN基因型和表型数据中,有2个篮板球者具有RT基因型和表型数据。没有受试者对BIC,FTC或TAF产生具有治疗性的基因型或表型抵抗力的HIV-1。

  在受病毒学抑制的儿科受试者中:在1474试验中,对第1组的50名受试者中的2名进行了48周的抗药性评估。没有检测到已知与BIC,FTC或TFV抗性相关的氨基酸取代。队列2中没有受试者符合耐药性分析的标准。

  交叉电阻

  比昔韦在INSTI之间发现了交叉电阻。测试了BIC对64种临床分离株的敏感性,这些分离株表达了由IAS-USA列出的已知INSTI耐药相关替代(20个具有单个替代,44个具有2个或更多替代)。具有单个INSTI抗性替代品的分离株(包括E92Q,T97A,Y143C / R,Q148R和N155H)显示出对BIC的敏感性降低了不到2倍。对BIC敏感性降低超过2.5倍(高于BIC的生物学临界值)的所有分离株(n = 14)均含有G140A / C / S和Q148H / R / K取代;大多数(64.3%,9/14)具有复杂的INSTI电阻模式,另外还有INSTI电阻替代L74M,T97A或E138A / K。在那些评估的含有G140A / C / S和Q148H / R / K替代物的分离株中,没有其他INSTI抗性替代物38。5%(5/13)显示减少了2.5倍以上。此外,具有G118R(多洛格韦和拉尔格韦紧急治疗替代)和G118R + T97A的定点突变病毒对BIC的敏感性分别降低了3.4倍和2.8倍。

  与野生型病毒相比,BIC表现出同等的抗病毒活性,对表达与NNRTIs,NRTIs和PIs抗性相关的替代的HIV-1变体的敏感性降低了不到2倍。

  恩曲他滨:已在NRTI中观察到交叉耐药性。HIV-1 RT中具有M184V / I取代的FTC耐药病毒对拉米夫定具有交叉耐药性。含有K65R RT替代物的HIV-1分离物在体内被阿巴卡韦,二羟肌苷和替诺福韦选择,它们对FTC抑制的敏感性降低。

  Tenofovir Alafenamide:已在NRTI中观察到交叉耐药性。替诺福韦耐药性替代品K65R和K70E降低了对阿巴卡韦,二羟肌苷,恩曲他滨,拉米夫定和替诺福韦的敏感性。具有多个胸苷类似物替代物(M41L,D67N,K70R,L210W,T215F / Y,K219Q / E / N / R)的HIV-1或具有T69S双插入突变或Q151M替代复合物(包括K65R)的多核苷抗性HIV-1在细胞培养中对TAF的敏感性降低。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  比昔韦

  BIC在为期6个月的rasH2转基因小鼠研究中没有致癌性,雄性最高剂量为100 mg / kg /天,雌性最高剂量为300 mg / kg /天。在为期2年的大鼠研究中,BIC的致癌剂量最高为300 mg / kg / day,不会致癌,这导致在人体中使用推荐剂量的Biktarvy的暴露量约为其暴露量的31倍。

  在反向突变细菌试验(Ames试验),小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中,BIC没有遗传毒性。

  在建议剂量的Biktarvy下,BIC不会对雄性和雌性大鼠的生育力,生殖性能或胚胎生存力造成29倍的暴露(AUC),比人类高。

  恩曲他滨

  在FTC的长期致癌性研究中,在每天最高750 mg / kg的剂量(建议剂量的Biktarvy人体全身暴露量的25倍)的小鼠中,或在大鼠的剂量下,未发现与药物相关的肿瘤发生率增加高达每天每公斤600毫克(在建议的Biktarvy剂量下人体全身暴露量的30倍)。

  FTC在反向突变细菌试验(Ames试验),小鼠淋巴瘤或小鼠微核试验中没有遗传毒性。

  FTC不会影响雄性大鼠的生育能力,在给定建议剂量的Biktarvy的情况下,其暴露量(AUC)不会比雄性大鼠高约140倍,对雄性和雌性小鼠的生育能力也没有影响。在建议剂量的Biktarvy下,每天从出生前(子宫内)到性成熟期每天暴露(AUC)的小鼠,其子代的生育能力是正常的,大约是人类暴露量的60倍。

  替诺福韦阿拉芬酰胺

  由于TAF迅速转化为替诺福韦,与TDF给药相比,在TAF给药后大鼠和小鼠中的Tenofovir暴露量较低,因此仅对TDF进行了致癌性研究。TDF在小鼠和大鼠中的长期口服致癌性研究是在300 mg TDF剂量下在人体中观察到的暴露量约为人的10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。在这些研究中,替诺福韦暴露于每日推荐剂量的Biktarvy后,在人体中观察到的暴露量约为人的151倍(小鼠)和51倍(大鼠)。在高剂量的雌性小鼠中,替诺福韦暴露于肝中的腺瘤在推荐剂量的Biktarvy时在人中所观察到的暴露量增加了约151倍。在大鼠中,该研究对致癌性结果呈阴性。

  在逆向突变细菌试验(Ames试验),小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中,TAF没有遗传毒性。

  当基于雄性大鼠交配前28天的体表面积比较,当以雄性大鼠的剂量等于Biktarvy人剂量的155倍时,对雄性大鼠施用TAF时,对生育力,交配性能或早期胚胎发育没有影响,而对雌性大鼠则为14交配前几天到妊娠第7天。

  动物毒理学和/或药理学

  在给予TAF 3个月和9个月后,在严重程度相似的狗中,观察到后葡萄膜中的单核细胞浸润最小或轻微。在三个月的恢复期后,我们发现可逆性。在每日建议剂量的Biktarvy的全身暴露量中,狗的全身暴露量是人类的7倍(TAF)和14倍(替诺福韦),没有观察到眼毒性。

  临床研究

  临床试验说明

  在表11中汇总的试验中评估了Biktarvy的疗效和安全性。

  表11用Biktarvy对HIV-1感染受试者进行的试验

  试用版人口审判武器(N)时间点(一周)

  *

  随机,双盲,主动对照试验。

  †

  HIV-1 RNA少于每毫升50个拷贝。

  ‡

  随机,开放标签,主动对照试验。

  §

  开放标签试用。

  试用1489 *

  (NCT 02607930)没有抗逆转录病毒治疗史的成年人Biktarvy(314)

  ABC / DTG / 3TC(315)48

  1490试用*

  (NCT 02607956)比克塔维(320)

  DTG + FTC / TAF(325)48

  试用1844 *

  (NCT 02603120)病毒学抑制†成人比克塔维(282)

  ABC / DTG / 3TC(281)48

  试用1878 ‡

  (NCT 02603107)Biktarvy(290)的

  ATV或DRV(具有cobicistat或ritonavir)以及FTC / TDF或ABC / 3TC(287)48

  试用1474 §(第1组)

  (NCT 02881320)经过病毒学抑制的† 12至18岁以下的青少年(至少35公斤)比克塔维(50)48

  试用 1474§(第2组)

  (NCT 02881320)病毒学抑制† 6至12岁以下的儿童(至少25公斤)比克塔维(50)24

  没有抗逆转录病毒治疗史的HIV-1受试者的临床试验结果

  在1489试验中,受试者以1:1的比例随机分配,每天接受一次Biktarvy(N = 314)或ABC / DTG / 3TC(600 mg / 50 mg / 300 mg)(N = 315)。在1490试验中,受试者以1:1的比例随机分配,以每天一次接受Biktarvy(N = 320)或DTG + FTC / TAF(50 mg + 200 mg / 25 mg)(N = 325)。

  在1489试验中,平均年龄为34岁(18-71岁),男性为90%,白人为57%,黑人为36%,亚裔为3%。22%的患者被确定为西班牙裔/拉丁美洲裔。平均基线血浆HIV-1 RNA为4.4 log 10拷贝/ mL(范围1.3–6.5)。平均基线CD4 +细胞计数为464个细胞/ mm 3(范围0-1424),而11%的CD4 +细胞计数小于200个细胞/ mm 3。16%的受试者基线病毒载量每毫升大于100,000拷贝。

  在1490试验中,平均年龄为37岁(18-77岁),男性88%,白人59%,黑人31%,亚裔3%。25%的患者被确定为西班牙裔/拉丁美洲裔。基线血浆HIV-1 RNA的平均值为4.4 log 10拷贝/ mL(范围2.3–6.6)。平均基线CD4 +细胞计数为456个细胞/ mm 3(范围2–1636),12%的CD4 +细胞计数小于200个细胞/ mm 3。19%的受试者基线病毒载量每毫升大于100,000拷贝。

  在这两项试验中,受试者均按基线HIV-1 RNA分层(每毫升小于或等于100,000拷贝,每毫升大于100,000拷贝,每毫升小于或等于400,000拷贝,或每毫升大于400,000拷贝),由CD4计数(每平方毫米少于50层的细胞3,每毫米50-199细胞3,或大于或等于每毫米200个细胞3),并且通过区域(US或前-US)。

  表12列出了第48周的1489和1490试验的治疗结果。

  表12没有抗逆转录病毒治疗史的受试者在第48周*的1489和1490试验中随机治疗的病毒学结果

  试用14891490试用

  比克塔维

  (N = 314)ABC / DTG / 3TC

  (N = 315)比克塔维

  (N = 320)DTG + FTC / TAF

  (N = 325)

  *

  第48周的时段介于第295天和378天(含)之间。

  †

  包括在第48周窗口中≥50拷贝/ mL的受试者;因缺乏或失去疗效而提前停药的受试者;因不良事件(AE),死亡,缺乏效力或丧失疗效等原因而中止的受试者,在中止时的病毒值≥50拷贝/ mL。

  ‡

  包括从第1天到整个时间范围内在任何时间点因AE或死亡而中断的受试者,如果在指定的时间范围内未得到有关治疗的病毒学数据。

  §

  包括因不良事件,死亡或缺乏效力或丧失疗效(例如撤回同意,失去随访等)而中止的受试者。

  HIV-1 RNA <50拷贝/ mL92%93%89%93%

  处理差异(95%CI)Biktarvy与比较器-0.6%(-4.8%至3.6%)-3.5%(-7.9%至1.0%)

  HIV-1 RNA≥50拷贝/ mL †1%3%4%1%

  第48周时没有病毒学数据7%4%6%6%

  因AE或死亡而停产的研究药物‡01%1%1%

  中断研究药物由于其他原因和上个有HIV-1 RNA <50个拷贝/ mL的§5%3%3%4%

  在窗口期间但在研究药物方面缺少数据2%<1%2%1%

  根据年龄,性别,种族,基线病毒载量和基线CD4 +细胞计数,各亚组的治疗结果相似。

  在1489和1490试验中,第48周,Biktarvy和ABC / DTG / 3TC组的CD4 +计数平均较基线分别增加233和229细胞/ mm 3,而Biktarvy和ABC / DTG / 3TC组分别为180和201细胞/ mm 3。 DTG + FTC / TAF组。

  HIV-1受病毒抑制的受试者转用Biktarvy的临床试验结果

  在1844年试验中,在一项由病毒抑制的HIV-1 RNA少于50个拷贝的随机,双盲试验中,评估了从DTG + ABC / 3TC或ABC / DTG / 3TC方案转为Biktarvy方案的有效性和安全性。每毫升)被HIV-1感染的成年人(N = 563,随机分配和剂量分配)。在进入试验之前至少3个月,受试者必须在其基线治疗方案中被稳定抑制(HIV-1 RNA低于50拷贝/ mL),并且没有病史。将受试者以1:1的比例随机分配,以在基线时转为Biktarvy(N = 282),或继续接受基线抗逆转录病毒疗法(N = 281)。受试者的平均年龄为45岁(范围为20-71),男性为89%,白人为73%,黑人为22%。17%的受试者被确定为西班牙裔/拉丁美洲裔。平均基线CD4 +细胞计数为723细胞/ mm 3(范围124–2444)。

  在1878年的试验中,在一项随机,开放标签的研究中,评估了从ABC / 3TC或FTC / TDF(200/300 mg)加ATV或DRV(给予cobicistat或ritonavir给予)转换为Biktarvy的有效性和安全性。被病毒抑制的HIV-1感染成年人(N = 577,随机分配和剂量分配)。受试者必须在其基线治疗方案中被稳定抑制至少6个月,并且之前不得接受过任何INSTI的治疗,也没有治疗失败的历史。以1:1的比例将受试者随机分组,以切换至Biktarvy(N = 290)或坚持其基线抗逆转录病毒疗法(N = 287)。受试者的平均年龄为46岁(范围为20-79),男性83%,白人66%,黑人26%。19%的受试者被确定为西班牙裔/拉丁美洲裔。平均基线CD4 +细胞计数为663细胞/ mm 3(范围62–2582)。通过先前的治疗方案对受试者进行分层。筛查时,有15%的受试者正在接受ABC / 3TC加ATV或DRV(既有Cobicistat或利托那韦给予),而85%的受试者正在接受FTC / TDF加ATV或DRV(既有Cobicistat或利托那韦给予)。

  表13列出了第1844和1878号试验至第48周的治疗结果。

  表13在第48周*转换为Biktarvy的受病毒抑制的受试者中1844年和1878年试验的病毒学结果

  1844年审判1878年审判

  比克塔维

  (N = 282)ABC / DTG / 3TC

  (N = 281)比克塔维

  (N = 290)基于ATV或DRV的方案†

  (N = 287)

  *

  第48周的时段介于第295天和378天(含)之间。

  †

  将ATV与cobicistat或ritonavir一起使用,或将DRV与cobicistat或ritonavir一起加上FTC / TDF或ABC / 3TC一起使用。

  ‡

  包括在第48周窗口中≥50拷贝/ mL的受试者;因缺乏或失去疗效而提前停药的受试者;因除缺乏效力或丧失疗效以外的原因而中止的中止受试者的病毒值≥50拷贝/ mL。

  §

  包括因不良事件,死亡或缺乏效力或丧失疗效(例如撤回同意,失去随访等)而中止的受试者。

  HIV-1 RNA≥50拷贝/ mL ‡1%<1%2%2%

  治疗差异(95%CI)0.7%(-1.0%至2.8%)0.0%(-2.5%至2.5%)

  HIV-1 RNA <50拷贝/ mL94%95%92%89%

  第48周时没有病毒学数据5%5%6%9%

  因AE或死亡而停药的研究药物以及最近可用的HIV-1 RNA <50拷贝/ mL2%1%1%1%

  中断研究药物由于其他原因和上个有HIV-1 RNA <50个拷贝/ mL的§2%3%3%7%

  在窗口期间但在研究药物方面缺少数据2%1%2%2%

  在1844年试验中,各治疗组之间的治疗结局在年龄,性别,种族和地区方面各亚组之间相似。在第48周,转换为Biktarvy的受试者的CD4 +计数相对于基线的平均变化为-31细胞/ mm 3,而在接受ABC / DTG / 3TC的受试者中,CD4 +计数为4 mm / mm 3。

  在1878年的试验中,各治疗组之间的治疗结果在年龄,性别,种族和地区方面各亚组之间相似。在第48周,切换至Biktarvy的患者的CD4 +计数从基线的平均变化为25个细胞/ mm 3,而在接受基线治疗的患者中,则为每mm 3 0个细胞。

  6至小于18岁之间HIV-1感染的儿童受试者的临床试验结果

  在一项1474号试验中,一项开放性单臂试验在12到18岁以下,体重至少35公斤的受病毒抑制的青少年中评估了Biktarvy在HIV-1感染的儿童受试者中的功效,安全性和药代动力学。 (N = 50),在6至12岁以下的受病毒抑制的儿童中,体重至少为25 kg(N = 50)。

  同类群组1:受到病毒学抑制的青少年(12岁至18岁以下;至少35公斤)

  每天接受Biktarvy治疗的队列1的受试者平均年龄为14岁(范围:12至17岁),平均基线体重为51.7千克(范围:35至123岁),女性为64%,亚洲为27%,65岁为65岁%是黑色的。在基线时,中位数CD4 +细胞计数为750个细胞/ mm 3(范围:337至1207),中位数CD4 +%为33%(范围:19%至45%)。

  改用Biktarvy后,第1组中98%(49/50)的受试者在第48周仍然受到抑制(HIV-1 RNA <50拷贝/ mL)。第48周,CD4 +细胞计数的基线平均变化为-22个细胞每毫米3。

  同类群组2:受到病毒感染的儿童(6岁至12岁以下;至少25公斤)

  每天接受Biktarvy治疗的第二组受试者的平均年龄为10岁(范围:6至11岁),平均基线体重为31.9千克(范围:25至69岁),其中女性占54%,亚洲人占22%,亚洲人72岁%是黑色的。在基线时,中位数CD4 +细胞计数为898个细胞/ mm 3(范围为390至1991),中位数CD4 +%为37%(范围:19%至53%)。

  转换为Biktarvy后,第2组中100%(50/50)的受试者在第24周仍然受到抑制(HIV-1 RNA <50拷贝/ mL)。第24周,CD4 +细胞计数相对于基线的平均变化为-24个细胞每毫米3。

  供应/存储和处理方式

  Biktarvy药片为紫褐色,胶囊状,在薄膜上镀有一侧凹陷的“ GSI”和另一侧凹陷的“ 9883”。每瓶包含30片(NDC 61958-2501-1),硅胶干燥剂,聚酯盘管,并用防儿童进入的瓶盖封闭。每个Biktarvy片剂包含50 mg的bictegravir(BIC),200 mg的恩曲他滨(FTC)和25 mg的tenofovir alafenamide(TAF)。

  存放在30°C(86°F)以下。

  保持容器密闭。

  仅在原始容器中分配。

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