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Ocrevus(Ocrelizumab)奥瑞 /奥美珠单抗 300mg/10mL

Ocrevus(Ocrelizumab)奥瑞 /奥美珠单抗 300mg/10mL

  • 产地国家:瑞士
  • 药品类别:专科药品
  • 别 名:Ocrelizumab
  • 适应症:成人的原发性进行性MS
  • 生产厂家:罗氏
  • 药品规格:300mg/10mL
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Ocrevus(Ocrelizumab)奥瑞 /奥美珠单抗 300mg/10mL

  Ocrevus的适应症和用法

  Ocrevus适用于以下方面的治疗:

  成人的多发性硬化症(MS)的复发形式,包括临床孤立的综合征,复发缓解疾病和活动性继发进行性疾病

  成人原发性进行性MS

  Ocrevus用法用量

  首次服用Ocrevus之前的评估

  乙肝病毒筛查

  在开始Ocrevus之前,请进行乙肝病毒(HBV)筛查。HBsAg和抗HBV检测呈阳性结果证实活动性HBV患者禁用Ocrevus。对于表面抗原[HBsAg]阴性,HB核心抗体[HBcAb +]阳性或HBV携带者[HBsAg +]的患者,在开始治疗之前和治疗期间请咨询肝病专家[参见警告和注意事项(5.2) ]。

  血清免疫球蛋白

  在开始Ocrevus之前,应进行定量的血清免疫球蛋白测试[请参阅警告和注意事项(5.3) ]。对于血清免疫球蛋白低的患者,在开始用Ocrevus治疗之前,请咨询免疫学专家。

  预防接种

  由于不建议在治疗期间以及在停药后直至B细胞补充后接种减毒活疫苗或活疫苗,因此应在接种Ocrevus之前至少4周对活疫苗或减毒活疫苗进行所有免疫接种,并尽可能,至少在开始使用非活疫苗的Ocrevus之前2周[请参阅警告和注意事项(5.2)和临床药理学(12.2) ]。

  每次输液前的准备

  感染评估

  在每次输注Ocrevus之前,请确定是否存在主动感染。如果是主动感染,请延迟输注Ocrevus直至感染消退[请参阅警告和注意事项(5.2) ]。

  推荐用药

  在每次Ocrevus输注前约30分钟,静脉内给予100 mg甲基强的松龙(或同等皮质类固醇)进行预用药,以减少输注反应的频率和严重性[见警告和注意事项(5.1) ]。在每次输注Ocrevus之前约30-60分钟用抗组胺药(例如苯海拉明)进行预用药,以进一步降低输注反应的频率和严重性。

  也可以考虑添加解热剂(例如对乙酰氨基酚)。

  推荐剂量和剂量管理

  在经验丰富的医疗保健专业人员的密切监督下管理Ocrevus,并获得适当的医疗支持,以管理严重的反应,例如严重的输液反应。

  初始剂量:300 mg静脉输液,两周后再进行第二次300 mg静脉输液。

  后续剂量:每6个月单次600毫克静脉输注。

  输注完成后至少要观察患者一小时[见警告和注意事项(5.1) ]。

  表1 RMS和PPMS的建议剂量,输注速率和输注持续时间数量和数量*输液速度和持续时间†

  *

  通过将药物产品稀释到装有0.9%氯化钠注射液的输液袋中至最终药物浓度约为1.2 mg / mL,来制备用于静脉输注的Ocrevus溶液。

  †

  如果输注中断或减慢了输注时间,则可能需要更长的时间[参见剂量和用法(2.5) ]。

  ‡

  初始剂量1输注后6个月,应管理第一个后续剂量。

  初始剂量

  (两次输注)输液1300毫克/ 250毫升每小时30毫升开始

  每30分钟每小时增加30 mL

  最高:每小时180毫升

  持续时间:2.5小时或更长时间

  输液2

  (2周后)300毫克/ 250毫升

  后续剂量

  (一次输注)每6个月一次输液‡600毫升/ 500毫升每小时40毫升开始

  每30分钟每小时增加40 mL

  最高:每小时200毫升

  持续时间:3.5小时或更长时间

  延迟或错过剂量

  如果错过了计划中的Ocrevus输注,请尽快使用Ocrevus。不要等到下一个预定的剂量。重置剂量时间表,以在错过剂量服药6个月后再服药。Ocrevus的剂量必须至少间隔5个月[请参阅剂量和用法(2.3) ]。

  输注反应引起的剂量变化

  响应输注反应的剂量变化取决于严重程度。

  危及生命的输液反应

  如果有威胁生命或使输液反应停止的迹象,请立即停止并永久终止Ocrevus [请参阅警告和注意事项(5.1) ]。提供适当的支持治疗。

  严重输注反应

  立即中断输液并根据需要进行适当的支持治疗[请参阅警告和注意事项(5.1) ]。仅在所有症状缓解后才重新开始输液。重新启动时,应在发生输液反应时从输液速度的一半开始[参见剂量和用法(2.2) ]。如果可以忍受该速率,请按照表1中所述增加速率。速率的这种变化将增加输注的总持续时间,但不会增加总剂量。

  轻度至中度输注反应

  在开始输液反应时将输液速度降低至一半,并保持降低的速度至少30分钟[请参阅警告和注意事项(5.1) ]。如果可以忍受该速率,请按照表1中所述增加速率。速率的这种变化将增加输注的总持续时间,但不会增加总剂量。

  输注稀释液的制备和储存

  制备

  Ocrevus必须由医护人员使用无菌技术制备。

  给药前目视检查颗粒物和变色。如果溶液变色或溶液中含有离散的异物,请勿使用溶液。不要摇晃。

  取出预期剂量并进一步稀释到装有0.9%氯化钠注射液的输液袋中,使最终药物浓度约为1.2 mg / mL。

  取出10毫升(300毫克)Ocrevus并注入250毫升

  取出20毫升(600毫克)的Ocrevus并注入500毫升

  请勿使用其他稀释剂稀释Ocrevus,因为它们的使用未经测试。该产品不含防腐剂,仅供一次性使用。

  输注液的储存

  开始静脉输液之前,输液袋的内容物应在室温下。

  立即使用准备好的输液。如果不立即使用,则在2°C–8°C(36°F–46°F)的冰箱中最多保存24小时,在室温至25°C(77°F)的室温下最多保存8小时,包括输液时间。如果无法在同一天完成静脉输液,则丢弃剩余的溶液。

  在Ocrevus和聚氯乙烯(PVC)或聚烯烃(PO)袋以及静脉内(IV)给药装置之间未发现不相容性。

  使用方法

  使用带有0.2或0.22微米在线过滤器的输液器,通过专用管线管理稀释的输液。

  剂型和优势

  注射剂:透明或微乳白色300 mg / 10 mL(30 mg / mL),在单剂量小瓶中无色至浅棕色溶液。

  禁忌症

  患有以下情况的患者禁用Ocrevus:

  活动性HBV感染[请参阅剂量和用法(2.6)和警告和注意事项(5.2) ]

  对输卵管有危及生命的输注反应的历史[请参阅警告和注意事项(5.1) ]

  警告和注意事项

  输液反应

  腓肠肌可引起输液反应,包括瘙痒,皮疹,荨麻疹,红斑,支气管痉挛,咽喉炎,口咽痛,呼吸困难,咽或喉水肿,潮红,低血压,发热,乏力,头痛,头晕,恶心,呼吸困难。在多发性硬化症(MS)临床试验中,经Ocrevus治疗的患者[接受甲基泼尼松龙(或同等类固醇)治疗,以及可能在降低每次输注前降低输注反应风险的其他药物治疗前)的输注反应发生率为34至40%,首次输注发生率最高。没有致命的输液反应,但是0.3%接受Ocrevus治疗的MS患者经历了严重的输液反应,有些需要住院治疗。

  观察在输注期间以及输注完成后至少一小时内接受Ocrevus治疗的患者的输注反应。告知患者输液后24小时内可能发生输液反应。

  降低输液反应的风险并管理输液反应

  服药前(如甲基强的松龙或同等皮质类固醇和抗组胺药)以减少输注反应的频率和严重性。也可以考虑添加解热剂(例如对乙酰氨基酚)[见剂量和用法(2.3) ]。

  输液反应的管理建议取决于反应的类型和严重性[参见剂量和用法(2.5) ]。对于危及生命的输液反应,请立即永久性停止Ocrevus并进行适当的支持治疗。对于不太严重的输液反应,管理可能包括暂时停止输液,降低输液速度和/或进行对症治疗。

  传染病

  与服用REBIF或安慰剂的患者相比,接受Ocrevus治疗的患者发生感染的比例更高。在RMS试验中,接受Ocrevus治疗的患者中有58%经历了一次或多次感染,而使用REBIF治疗的患者中则有52%。在PPMS试验中,接受Ocrevus治疗的患者中有70%经历了一种或多种感染,而使用安慰剂的患者为68%。Ocrevus增加了上呼吸道感染,下呼吸道感染,皮肤感染和疱疹相关感染的风险[见不良反应(6.1) ]。Ocrevus与MS患者发生严重感染的风险增加无关。延迟对活动性感染患者进行Ocrevus给药,直至感染消失。

  呼吸道感染

  与服用REBIF或安慰剂的患者相比,接受Ocrevus治疗的患者发生呼吸道感染的比例更高。在RMS试验中,接受Ocrevus治疗的患者中有40%经历了上呼吸道感染,相比之下,使用REBIF治疗的患者中有33%经历了上呼吸道感染,而接受Ocrevus治疗的患者中的8%经历了下呼吸道感染,而使用REBIF治疗的患者中却只有5%。在PPMS试验中,接受Ocrevus治疗的患者中有49%经历了上呼吸道感染,而使用安慰剂的患者为43%,而接受Ocrevus治疗的患者中有10%经历了下呼吸道感染,而使用安慰剂的患者为9%。感染主要是轻度到中度,主要由上呼吸道感染和支气管炎组成。

  疱疹

  在主动对照(RMS)临床试验中,与用REBIF治疗的患者相比,用Ocrevus治疗的患者报告的疱疹感染率更高,包括带状疱疹(2.1%vs. 1.0%),单纯疱疹(0.7%vs. 0.1%) ,口腔疱疹(3.0%vs. 2.2%),生殖器疱疹(0.1%vs. 0%)和疱疹病毒感染(0.1%vs. 0%)。感染的严重程度主要为轻度至中度。

  在安慰剂对照(PPMS)临床试验中,据报道,经Ocrevus治疗的患者比使用安慰剂的患者发生口腔疱疹的频率更高(2.7%比0.8%)。

  据报道,在上市后的多发性硬化症患者中,由单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒引起的严重感染病例包括中枢神经系统感染(脑炎和脑膜炎),眼内感染以及播散的皮肤和软组织感染。Ocrevus治疗期间的任何时候都可能发生严重的疱疹病毒感染。有些情况危及生命。

  如果发生严重的疱疹感染,应停止或停用Ocrevus,直到感染消失,并应给予适当的治疗[请参阅患者咨询信息(17) ]。

  进行性多灶性白质脑病(PML)

  PML是由约翰·坎宁安(JC)病毒引起的机会性脑部病毒感染,通常只发生在免疫功能低下的患者中,通常会导致死亡或严重残疾。尽管在Ocrevus临床试验中未发现PML病例,但在用其他抗CD20抗体和其他MS疗法治疗的患者中观察到导致PML的JC病毒感染,并且与某些危险因素相关(例如免疫功能低下的患者,免疫抑制剂)。在提示PML的第一个迹象或症状时,扣留Ocrevus并进行适当的诊断评估。在临床体征或症状出现之前,MRI表现可能很明显。与PML相关的典型症状是多种多样的,需要几天到几周的时间才能发展,

  乙肝病毒(HBV)激活

  据报道,在上市后使用Ocrevus治疗的MS患者中,乙肝再活化。用抗CD20抗体治疗的患者发生了剧烈的肝炎,肝功能衰竭和HBV再激活引起的死亡。在开始用Ocrevus治疗之前,对所有患者进行HBV筛查。经HBsAg和抗HB检测呈阳性结果确认的活动性HBV患者不要服用Ocrevus。对于表面抗原[HBsAg]阴性,HB核心抗体[HBcAb +]阳性或HBV [HBsAg +]携带者的患者,在开始治疗之前和治疗期间请咨询肝病专家。

  与其他免疫抑制剂一起使用可能会增加免疫抑制剂作用的风险

  当一个免疫抑制治疗后发起Ocrevus或Ocrevus之后发起免疫抑制治疗,可考虑增加免疫抑制效应的潜力[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.1,12.2) ]。尚未结合其他MS治疗研究Ocrevus。

  预防接种

  对于活疫苗或减毒活疫苗,在开始接种Ocrevus之前至少4周;如果可能,对于非活疫苗,在接种Ocrevus之前至少2周,应根据免疫指南进行所有免疫接种。

  Ocrevus可能会干扰非活疫苗的有效性[请参阅药物相互作用(7.2) ]。

  还没有研究过Ocrevus治疗后用活疫苗或减毒活疫苗免疫的安全性,不建议在治疗期间以及B细胞补充之前用减毒活疫苗进行活疫苗接种[见临床药理学(12.2) ]。

  孕期用产妇经产妇治疗的婴儿的疫苗接种

  在怀孕期间接触过Ocrevus的母亲的婴儿中,在确认通过CD19 + B细胞测量的B细胞计数恢复之前,请勿施用活疫苗或减毒活疫苗。这些婴儿中B细胞的耗竭可能会增加活疫苗或减毒活疫苗的风险。

  您可以按照指示在从B细胞耗竭中恢复之前服用非活疫苗,但应考虑评估疫苗的免疫反应,包括咨询合格的专家,以评估是否已建立保护性免疫反应[请参见在特定人群中使用(8.1) ]。

  5.3减少免疫球蛋白

  正如任何B细胞耗竭疗法所预期的那样,在Ocrevus治疗中观察到免疫球蛋白水平降低。Ocrevus临床研究(RMS和PPMS)及其开放标签扩展(长达约7年暴露)的汇总数据显示,免疫球蛋白G水平降低(IgG

  恶性肿瘤

  Ocrevus发生恶性肿瘤的风险可能增加。在对照试验中,在接受Ocrevus治疗的患者中,恶性肿瘤(包括乳腺癌)的发生率更高。接受Ocrevus治疗的781名女性中有6名发生了乳腺癌,而接受REBIF或安慰剂治疗的668名女性中均未发生乳腺癌。患者应遵循标准的乳腺癌筛查指南。

  不良反应

  标签的其他部分详细讨论了以下严重不良反应:

  输液反应[请参阅警告和注意事项(5.1) ]

  感染[请参阅警告和注意事项(5.2) ]

  减少免疫球蛋白[请参阅警告和注意事项(5.3) ]

  恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项(5.4) ]

  临床试验经验

  由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

  在整个MS临床研究中,对1311例患者进行了Ocrevus的安全性评估,其中包括825例复发型MS(RMS)患者的主动对照临床试验,以及486例原发性进行性MS患者的安慰剂对照研究(PPMS)。

  复发性MS患者的不良反应

  在主动对照临床试验(研究1和研究2)中,每24周内825例RMS患者接受Ocrevus 600 mg静脉注射(初始治疗在第0和2周时分别进行两次300 mg输注)[见临床研究(14.1) ]。在96周的受控治疗期内,总暴露量为1448患者年。

  RMS试验中最常见的不良反应(发生率≥10%)是上呼吸道感染和输注反应。表2总结了RMS试验中发生的不良反应(研究1和研究2)。

  表2成人RMS的不良反应,其Ocrevus发生率至少为5%且高于REBIF不良反应研究1和2

  每24周一次Ocrevus

  600 mg IV * (n = 825) %REBIF

  44 mcg SQ

  每周3次

  (n = 826)

  %

  *

  在第0周和第2周以两次独立的300 mg输注的方式给予第一剂。

  上呼吸道感染4033

  输液反应3410

  萧条87

  下呼吸道感染85

  背疼65

  疱疹病毒相关感染64

  四肢疼痛54

  原发性进行性MS患者的不良反应

  在安慰剂对照的临床试验(研究3)中,总共486例PPMS患者每24周静脉注射一疗程的Ocrevus(600 mg Ocrevus,每两周两次输注300 mg输注),239例患者接受静脉安慰剂[参见临床研究(14.2) ]。对照治疗期间的总体暴露为1416患者年,中位治疗时间为3年。

  PPMS试验中最常见的不良反应(发生率≥10%)是上呼吸道感染,输液反应,皮肤感染和下呼吸道感染。表3总结了PPMS试验中发生的不良反应(研究3)。

  表3成年PPMS患者的不良反应,其Ocrevus发生率至少为5%,高于安慰剂不良反应研究3

  Ocrevus

  600毫克IV每24周*安慰剂

  (n = 486)

  %(n = 239)

  %

  *

  一剂Ocrevus(600 mg,每两周两次输注300 mg)

  上呼吸道感染4943

  输液反应4026

  皮肤感染1411

  下呼吸道感染109

  咳嗽73

  腹泻65

  周围水肿65

  疱疹病毒相关感染54

  实验室异常

  免疫球蛋白减少

  子宫减少了总免疫球蛋白,IgM水平下降最大。然而,IgG水平的降低与严重感染率的增加有关。

  在主动对照(RMS)试验(研究1和研究2)中,基线时报告的IgG,IgA和IgM低于接受Ocrevus治疗的患者的正常值(LLN)下限的患者比例为0.5%,1.5% ,和0.1%。治疗后,在96周时接受Ocrevus治疗的患者的IgG,IgA和IgM低于LLN的比例分别为1.5%,2.4%和16.5%。

  在安慰剂对照(PPMS)试验(研究3)中,基线时IgG,IgA和IgM低于LLN的患者在Ocrevus治疗的患者中所占的比例分别为0.0%,0.2%和0.2%。治疗后,经Ocrevus治疗的患者在120周时报告的IgG,IgA和IgM低于LLN的比例分别为1.1%,0.5%和15.5%。

  Ocrevus临床研究(RMS和PPMS)及其开放标签扩展(长达约7年暴露)的汇总数据显示,IgG水平降低与严重感染率增加之间存在关联。在LLN以下的免疫球蛋白发作期间观察到的SI的类型,严重性,潜伏期,持续时间和结局与在Ocrevus治疗的患者中观察到的整体SI一致。

  中性粒细胞水平降低

  在PPMS临床试验中(研究3),在接受Ocrevus治疗的患者中,嗜中性粒细胞计数下降了13%,而安慰剂患者为10​​%。对于接受Ocrevus治疗的特定患者,嗜中性白血球数量减少的大多数仅观察到一次,且在LLN-1.5×10 9 / L至1.0×10 9 / L之间。总体而言,Ocrevus组的患者中有1%的中性粒细胞计数低于1.0×10 9 / L,且与感染无关。

  免疫原性

  与所有治疗性蛋白质一样,具有免疫原性的潜力。免疫原性数据高度依赖于所用测试方法的敏感性和特异性。此外,在测试方法中观察到的阳性结果发生率可能会受到几个因素的影响,包括样品处理,样品采集时间,药物干扰,伴随用药和潜在疾病。因此,将Ocrevus抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

  在多个时间点(基线和试验期间治疗后每6个月)对MS试验(研究1,研究2和研究3)中的患者进行了抗药物抗体(ADAs)测试。在接受Ocrevus治疗的1311名患者中,有12名(〜1%)的ADAs呈阳性,其中2名患者的中和抗体呈阳性。这些数据不足以评估ADA对Ocrevus的安全性和功效的影响。

  上市后经验

  在批准使用Ocrevus的过程中,已发现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的,因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

  在批准使用Ocrevus的过程中已发现严重的疱疹感染[见警告和注意事项(5.2) ]。

  药物相互作用

  免疫抑制或免疫调节疗法

  预计同时使用Ocrevus和其他免疫调节或免疫抑制疗法(包括免疫抑制剂量的皮质类固醇)会增加免疫抑制的风险。与Ocrevus并用免疫抑制疗法时,请考虑附加免疫系统效应的风险。从达克里珠单抗,芬戈莫德,那他珠单抗,特立氟胺或米托蒽醌等具有长期免疫作用的药物转用时,应考虑这些药物的作用时间和作用方式,因为在启动Ocrevus时会产生附加的免疫抑制作用[见警告和注意事项(5.2) ]。

  预防接种

  3b期随机开放标签研究检查了18-55岁成年型MS复发成年人中Ocrevus和几种非活疫苗的同时使用(68名受试者在接种疫苗时接受Ocrevus治疗,而34名受试者未进行疫苗接种)在接种疫苗时接受Ocrevus治疗)。同时接触Ocrevus会使对破伤风类毒素疫苗,肺炎球菌多糖,肺炎球菌结合疫苗和季节性灭活流感疫苗的抗体反应减弱。在该患者人群中观察到的减毒对疫苗效力的影响尚不清楚。未评估与Ocrevus并用的活疫苗或减毒活疫苗的安全性和有效性[请参阅警告和注意事项(5.2) ]。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  怀孕暴露登记

  有一个怀孕暴露登记处,可监测怀孕期间接触Ocrevus的妇女的怀孕和胎儿/新生儿/婴儿结局。鼓励医师对患者进行注册,并鼓励孕妇通过致电1-833-872-4370或访问www.Ocrevuspregnancyregistry.com进行注册。

  风险摘要

  Ocrevus是免疫球蛋白G1亚型的人源化单克隆抗体,已知免疫球蛋白可穿过胎盘屏障。没有足够的数据表明孕妇使用Ocrevus有相关的发育风险。然而,据报道,在怀孕期间暴露于其他抗CD20抗体的母亲所生的婴儿中,短暂的外周血B细胞减少和淋巴细胞减少。母体接触Ocrevus后婴儿的B细胞水平尚未在临床试验中进行研究。尚不清楚此类婴儿中B细胞耗竭的持续时间以及B细胞耗竭对疫苗安全性和有效性的影响[请参阅警告和注意事项(5.2) ]。

  在以与临床所用剂量相近或更高的剂量给怀孕的猴子施用ocrelizumab之后,在没有母体毒性的情况下,其后代观察到围产期死亡率增加,B细胞群耗竭,肾,骨髓和睾丸毒性增加[见数据]。

  在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。对于所指出的人群,主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。

  数据

  动物资料

  在器官形成过程中向猴子静脉内施用Ocrevus(在妊娠第20、21和22天分别以15或75 mg / kg的剂量加载,然后每周一次以20或100 mg / kg的剂量加载)后,淋巴组织中的B淋巴细胞消耗de尽两种剂量的胎儿均观察到(脾脏和淋巴结)。

  在整个器官发生期间,对怀孕的猴子静脉内施用Ocrevus(每天三剂,每日剂量15或75 mg / kg,然后每周一次,剂量20或100 mg / kg),并持续到新生儿期,导致围产期死亡(一些与之相关)细菌感染),肾毒性(肾小球病变和炎症),骨髓中的淋巴滤泡形成以及新生儿循环B淋巴细胞的严重减少。新生儿死亡的原因尚不确定。但是,两个受影响的新生儿均被发现感染细菌。高剂量新生儿中睾丸重量减少。

  没有确定对不良发育有影响的剂量;以毫克/千克计,在猴子中测试的剂量是人体推荐剂量600毫克的2倍和10倍。

  哺乳期

  风险摘要

  没有关于人乳中存在ocrelizumab,对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁产生的影响的数据。Ocrelizumab从经ocrelizumab治疗的猴子的乳汁中排出。人IgG会从人乳中排出,尚不知道吸收ocrelizumab会导致婴儿B细胞耗竭的可能性。应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处,以及母亲对Ocrevus的临床需求以及Ocrevus或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

  生殖潜力的男性和女性

  避孕

  有生育能力的妇女在接受Ocrevus期间以及最后一次输注Ocrevus后6个月内应使用有效的避孕药[见临床药理学(12.3) ]。

  儿科用

  Ocrevus在小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。

  老人用

  Ocrevus的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者,以确定他们是否与年轻受试者反应不同。

  Ocrevus说明

  Ocrelizumab是针对表达CD20的B细胞的重组人源化单克隆抗体。Ocrelizumab是一种糖基化免疫球蛋白G1(IgG1),分子量约为145 kDa。

  用于静脉输注的Ocrevus(ocrelizumab)注射剂是无防腐剂,无菌,透明或微乳白色的,无色至浅棕色溶液,可通过单剂量小瓶提供。每毫升溶液包含pH值为5.3的ocrelizumab 30 mg,冰醋酸(0.25 mg),聚山梨酯20(0.2 mg),三水合乙酸钠(2.14 mg)和海藻糖二水合物(40 mg)。

  Ocrevus-临床药理学

  作用机理

  ocrelizumab在多发性硬化症中发挥治疗作用的确切机制尚不清楚,但据推测涉及与CD20结合,CD20是存在于pre-B和成熟B淋巴细胞上的细胞表面抗原。细胞表面与B淋巴细胞结合后,ocrelizumab导致抗体依赖性细胞溶解和补体介导的溶解。

  药效学

  对于B细胞计数,使用CD19 + B细胞检测法,因为Ocrevus的存在会干扰CD20检测法。输注后14天,用Ocrevus进行治疗可减少血液中CD19 + B细胞计数。在临床研究中,在0.3%至4.1%的患者中,至少一次输注两次Ocrevus后,B细胞计数上升至正常下限(LLN)以上或基线以上。在一项针对51位患者的临床研究中,最后一次Ocrevus输注后,B细胞计数恢复到基线或LLN的中值时间为72周(27-175周)。在最后一次输注后的2.5年内,有90%的患者B细胞计数上升至基线或LLN。

  药代动力学

  MS临床研究中Ocrevus的药代动力学(PK)符合具有时间依赖性清除率的两室模型。Ocrevus在稳态(24周给药间隔内的AUC)下的总暴露量为每天3,510 mcg / mL。在MS患者的临床研究中,ocrelizumab的维持剂量为每6个月600 mg(RMS患者)或每6个月每14天间隔两次300 mg输注(PPMS患者)。RMS(600 mg输注)患者的平均最大浓度为212 mcg / mL,PPMS(两周内进行两次300 mg输注)的患者的平均最大浓度为141 mcg / mL。奥曲珠单抗的药代动力学基本上是线性的,剂量在400 mg至2000 mg之间成比例。

  分配

  人口PK估计的中心分布量为2.78L。外围设备量和隔间清除率分别估计为2.68 L /天和0.29 L /天。

  消除

  恒定清除率估计为0.17 L /天,初始随时间变化的清除率估计为0.05 L /天,该值随半衰期33周而下降。最终消除半衰期为26天。

  代谢

  由于主要通过分解代谢清除抗体,因此尚未直接研究Ocrevus的代谢。

  特定人群

  肾功能不全

  轻度肾功能不全的患者被纳入临床试验。在这些患者中未观察到Ocrevus的药代动力学显着变化。

  肝功能不全

  轻度肝功能不全的患者被纳入临床试验。在这些患者中未观察到Ocrevus的药代动力学显着变化。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  没有进行致癌性研究来评估Ocrevus的致癌性。

  尚未进行评估Ocrevus诱变潜力的研究。作为抗体,Ocrevus不能直接与DNA相互作用。

  在通过静脉注射ocrelizumab的雄性猴子中(8次剂量为15或75 mg / kg,然后每周一次剂量为20或100 mg / kg),持续8周,未观察到对生殖器官的影响。使用相同的给药方案,在三个月经周期内服用ocrelizumab的雌性猴子对发情周期也没有影响。以毫克/千克计,在猴子中测试的剂量是人体推荐剂量600毫克的2倍和10倍。

  临床研究

  复发性多发性硬化症(RMS)

  在两项设计相同的RMS患者中,两项相同设计的随机,双盲,双模拟,主动对照比较临床试验证明了Ocrevus的疗效(研究1和研究2)。Ocrevus的剂量为每24周600 mg(初始治疗为间隔2周进行两次300 mg IV输注,随后的剂量为600 mg IV输注一次),并且安慰剂皮下注射每周3次。活性比较剂REBIF的剂量为每周皮下注射3次,每次44 mcg,每24周一次静脉注射安慰剂。两项研究均包括在前一年内至少经历过一次复发或在前两年内经历过两次复发且扩展残疾状态量表(EDSS)评分从0到5.5的患者。原发进行性多发性硬化症(MS)的患者被排除在外。每隔12周和怀疑复发时进行神经系统评估。在基线以及第24、48和96周进行脑MRI。

  研究1和研究2的主要结果是年复发率(ARR)。其他结局指标包括已证实残疾进展的患者比例,在第24、48和96周时MRI T1 g(Gd)增强病变的平均数量,以及新的或扩大的MRI T2高强度病变。残疾进展定义为:当基线EDSS得分为5.5或更低时,可归因于MS的基线EDSS得分增加1分或更多;当基线EDSS得分高于5.5时,残疾进展为0.5分或更多。在神经系统恶化的最初记录后的12周的定期计划访视中确认EDSS的增加时,认为残疾进展得以确认。

  在研究1中,将410例患者随机分配到Ocrevus,将411例随机分配到REBIF。11%的Ocrevus治疗患者和17%的REBIF治疗患者尚未完成96周的双盲治疗期。在两个治疗组之间基线人口统计学和疾病特征是平衡的。在基线时,患者的平均年龄为37岁。66%是女性。从MS诊断到随机分组的平均时间为3.8年,上一年的平均复发次数为1.3,EDSS的平均评分为2.8;在研究前的两年中,有74%的患者未接受过非类固醇激素治疗。基线时,40%的患者患有一个或多个T1 Gd增强病变(平均1.8)。

  在研究2中,将417例患者随机分配到Ocrevus,将418例随机分配到REBIF;14%的Ocrevus治疗患者和23%的REBIF治疗患者尚未完成96周的双盲治疗期。在两个治疗组之间基线人口统计学和疾病特征是平衡的。在基线时,患者的平均年龄为37岁。66%是女性。从MS诊断到随机分组的平均时间为4.1年,上一年的平均复发次数为1.3,EDSS的平均得分为2.8;在研究前的两年中,有74%的患者未接受过非类固醇激素治疗。在基线时,接受Ocrevus治疗的患者中有40%有一个或多个T1 Gd增强病变(平均1.9)。

  在研究1和研究2中,与REBIF相比,Ocrevus显着降低了年复发率,并且在发病后12周证实了残疾发展的患者比例。研究1和研究2的结果列于表4和图1中。

  表4研究1和研究2中RMS患者的主要临床和MRI终点终点研究1研究2

  每24周Ocrevus 600 mg每周三次REBIF 44 mcg每24周Ocrevus 600 mg每周三次REBIF 44 mcg

  N = 410N = 411N = 417N = 418

  *

  Kaplan-Meier估计在第96周时,定义为基线得分为5.5或更低,或当基线得分大于5.5时为0.5或更高的患者比基线扩展残疾状态量表(EDSS)得分高1.0点或更高。 。

  †

  研究1和研究2的前瞻性汇总数据。

  临床终点

  年度复发率(主要终点)0.1560.2920.1550.290

  相对减少46%(p <0.0001)47%(p <0.0001)

  比例无复发83%71%82%72%

  确认残疾进展为12周的患者比例*9.8%Ocrevus对比15.2%REBIF

  降低风险(汇总分析†)40%; p = 0.0006

  MRI终点

  每次MRI扫描中T1增强Gd病变的平均数0.0160.2860.0210.416

  相对减少94%(p <0.0001)95%(p <0.0001)

  每次MRI中新出现和/或扩大的T2高强度病变的平均数量0.3231.4130.3251.904

  相对减少77%(p <0.0001)83%(p <0.0001)

  原发性进行性多发性硬化症(PPMS)

  研究3是一项针对PPMS患者的随机,双盲,安慰剂对照临床试验。患者被随机分配为2:1,每24周间隔2周接受Ocrevus 600 mg或安慰剂,两次300 mg静脉输注,至少持续120周。由于下肢的发现,选择标准要求基线EDSS为3到6.5,并且EDSS锥体功能系统得分为2或更高。每12周进行一次神经系统评估。在基线以及第24、48和120周进行MRI扫描。

  在研究3中,主要结局是至少在12周后的下次神经系统评估中证实可归因于MS的残疾进展发作时间。如果基线EDSS为5.5分或以下,或从基线EDSS升高1分或更多,或如果基线EDSS大于5.5分,或升高0.5分或更多,则残疾进展发生。在研究3中,如果患有残疾进展的患者在下一次评估之前中止了参与研究,则也认为已确认患有残疾进展。其他结局指标包括定时步行25英尺以及T2高强度病变体积的百分比变化。

  研究3将488例患者随机分为Ocrevus组和244例安慰剂组。Ocrevus治疗的患者中有21%,安慰剂治疗的患者中有34%尚未完成试验。在两个治疗组之间基线人口统计学和疾病特征是平衡的。基线时,患者的平均年龄为45岁。49%是女性。自症状发作以来的平均时间为6.7年,平均EDSS评分为4.7,并且26%的患者在基线时有一个或多个T1 Gd增强病变。88%的患者先前未接受过非类固醇激素治疗。Ocrevus治疗的患者在发病后12周确认的残疾进展发作时间明显长于安慰剂治疗的患者(见图2)。研究3的结果列在表5中,并且图2。

  表5研究3的PPMS患者的主要临床和MRI终点终点研究3

  Ocrevus

  600 mg(每24周间隔两周两次输注300 mg)安慰剂

  N = 488N = 244

  *

  定义为基线得分为5.5或更低的患者比基线EDSS得分增加1.0点或更多,或基线得分大于5.5的患者增加0.5或更多。

  临床结果

  确认为12周残疾进展的患者比例*32.9%39.3%

  降低风险24%;p = 0.0321

  MRI终点

  从基线到第120周,T2病变体积的平均变化(cm 3)-0.390.79

  p <0.0001

  *

  该分析中的所有患者均接受了至少120周的随访。初步分析基于所有累积的残疾进展事件,包括在第12周出现的21例未经证实的EDSS。

  在研究3的双盲治疗期间发生神经功能恶化的初始事件后,持续至少12周的确诊残疾进展的开始时间的Kaplan-Meier图*

  在研究3的总人群中,经Ocrevus治疗的患者在12周时确诊的25英尺步行时间恶化了20%的患者比例为49%,而接受安慰剂治疗的患者为59%(降低了25%的风险) 。

  在研究3的探索性亚组分析中,在接受Ocrevus治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中,发病后12周确认的残疾进展的女性患者比例相似(每组约36%)。在男性患者中,发病后12周确诊的残疾进展患者比例在接受Ocrevus治疗的患者中约为30%,而在接受安慰剂治疗的患者中约为43%。临床和MRI终点在总体上普遍偏爱Ocrevus,在男性和女性患者中也显示出相似的趋势,包括年复发率,T2病变量的变化以及新的或扩大的T2病变的数量。

  供应/存储和处理方式

  Ocrevus(ocrelizumab)注射液是不含防腐剂,无菌,澄清或微乳白色的无色至浅棕色溶液,以纸箱形式提供,其中包含一个300 mg / 10 mL(30 mg / mL)单剂量小瓶(NDC 50242-150 -01)。

  将Ocrevus小瓶存放在外部纸箱中的2°C–8°C(36°F–46°F)下,以避光。不要冻结或摇动。

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