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图卡替尼 Tukysa/Tucatinib 150mg*60片

图卡替尼 Tukysa/Tucatinib 150mg*60片

  • 产地国家:美国
  • 药品类别:乳腺癌药
  • 别 名:Tucatinib
  • 适应症:乳腺癌的成年患者
  • 生产厂家:Seagen Inc
  • 药品规格:150mg*60片
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图卡替尼 Tukysa/Tucatinib 150mg*60片

  Tukysa的适应症和用法

  Tukysa被指定与曲妥珠单抗和卡培他滨合用,用于治疗患有晚期不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌的成年患者,包括脑转移患者,这些患者已在转移环境中接受了一种或多种先前的基于抗HER2的治疗方案。

  Tukysa剂量和给药

  推荐剂量

  Tukysa的推荐剂量为300 mg,每天口服两次,与曲妥珠单抗和卡培他滨合用,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

  劝告患者吞咽整个Tukysa片剂,在吞咽前不要咀嚼,压碎或分裂。如果片剂破裂,破裂或不完整,则建议患者不要摄入片剂。

  建议患者每天大约有十二个小时的间隔时间吃或不吃Tukysa。

  如果患者呕吐或错过了一定剂量的Tukysa,请指示患者在其通常的预定时间服用下一剂。

  当与Tukysa一起使用时,卡培他滨的推荐剂量为1000 mg / m 2,每天两次,饭后30分钟内服用。Tukysa和卡培他滨可以同时服用。有关其他信息,请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

  不良反应的剂量调整

  表1和表2提供了建议的Tukysa减少剂量和不良反应的剂量调整方法。有关这些药物剂量调整的信息,请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

  表1:减少不良反应的推荐Tukysa剂量减少减少剂量推荐的Tukysa剂量

  第一每天两次口服250毫克

  第二每天两次200毫克口服

  第三每天两次口服150毫克

  无法耐受每天两次口服150 mg的患者,永久停用Tukysa。

  表2:不良反应的推荐Tukysa剂量修改1.根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准版本4.03的等级

  。2.缩写:ULN =正常上限;ALT =丙氨酸氨基转移酶;AST =天冬氨酸转氨酶

  不良反应1严重程度Tukysa剂量修改

  腹泻3级,未经腹泻治疗开始或加强适当的医学治疗。保持Tukysa直到恢复到≤1级,然后以相同的剂量水平恢复Tukysa。

  3级抗腹泻治疗开始或加强适当的医学治疗。保持Tukysa直到恢复到≤1级,然后在下一个较低的剂量水平恢复Tukysa。

  四年级永久停用Tukysa。

  肝毒性22级胆红素(> 1.5至3×ULN)保持Tukysa直到恢复到≤1级,然后以相同的剂量水平恢复Tukysa。

  3级ALT或AST(> 5至20×ULN)

  或

  3级胆红素(> 3至10×ULN)保持Tukysa直到恢复到≤1级,然后在下一个较低的剂量水平恢复Tukysa。

  4级ALT或AST(> 20×ULN)

  或

  4级胆红素(> 10×ULN)永久停用Tukysa。

  ALT或AST> 3×ULN

  和

  胆红素> 2×ULN永久停用Tukysa。

  其他不良反应3年级保持Tukysa直到恢复到≤1级,然后在下一个较低的剂量水平恢复Tukysa。

  四年级永久停用Tukysa。

  严重肝功能不全的剂量调整

  对于患有严重肝功能不全(Child-Pugh C)的患者,建议每天两次口服减量至200 mg 。

  与强效CYP2C8抑制剂同时使用的剂量修改

  避免将强CYP2C8抑制剂与Tukysa同时使用。如果不能避免与强效CYP2C8抑制剂同时使用,建议将口服剂量减低至100 mg,每日两次。停用强效CYP2C8抑制剂3个消除半衰期后,恢复启动抑制剂前服用的Tukysa剂量。

  剂型和优势

  片剂:

  50毫克:圆形,黄色,薄膜包衣,在一侧凹陷有“ TUC”,在另一侧凹陷有“ 50”。

  150毫克:椭圆形,黄色,薄膜包衣,在一侧凹有“ TUC”,在另一侧凹有“ 150”。

  禁忌症

  没有。

  警告和注意事项

  腹泻

  Tukysa会导致严重的腹泻,包括脱水,低血压,急性肾损伤和死亡。在HER2CLIMB中,接受Tukysa的患者中有81%经历了腹泻,其中12%的3级腹泻和0.5%的4级腹泻。两名患有4级腹泻的患者随后均死亡,腹泻是导致死亡的原因。第一次腹泻发作的中位时间为12天,解决腹泻的中位时间为8天。腹泻导致6%的患者减少了Tukysa的剂量,导致1%的患者停用了Tukysa。HER2CLIMB不需要预防性使用止泻药。

  如果出现腹泻,请按照临床指示进行腹泻治疗。根据临床指示执行诊断测试,以排除其他引起腹泻的原因。根据腹泻的严重程度,中断剂量,然后降低剂量或永久中止Tukysa 。

  肝毒性

  Tukysa可引起严重的肝毒性。在HER2CLIMB中,接受Tukysa的患者中8%的ALT增加> 5×ULN,6%的AST增加> 5×ULN,1.5%的胆红素增加> 3×ULN(≥3)。肝毒性导致8%的患者减少了Tukysa的剂量,而1.5%的患者中止了Tukysa的剂量。

  在开始Tukysa之前,治疗期间每3周并根据临床指示监测ALT,AST和胆红素。根据肝毒性的严重性,中断剂量,然后降低剂量或永久中止Tukysa 。

  胚胎-胎儿毒性

  根据动物研究的发现及其作用机理,当孕妇服用Tukysa时可能引起胎儿伤害。在动物生殖研究中,在器官形成过程中向怀孕的大鼠和兔子服用妥卡替尼会导致胚胎致死率,降低的胎儿体重和胎儿异常,而孕产妇的暴露量大于或等于推荐剂量下人类暴露量(AUC)的1.3倍。

  建议孕妇和具有生殖能力的女性对胎儿的潜在危险。劝告有生殖潜力的女性在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。建议男性患者繁殖潜力与Tukysa治疗期间使用有效避孕的女性伴侣和最后一次给药后至少1周。

  Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关妊娠和避孕的信息,请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

  不良反应

  标签上其他地方描述了以下临床上显着的不良反应:

  腹泻

  肝毒性

  临床试验经验

  由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

  HER2阳性转移性乳腺癌

  HER2CLIMB

  在HER2CLIMB中评估了Tuk​​ysa与曲妥珠单抗和卡培他滨合用的安全性。 患者接受每日两次300mg Tukysa加曲妥珠单抗和卡培他滨(n = 404)或安慰剂加曲妥珠单抗和卡培他滨(n = 197)。Tukysa臂的中位治疗时间为5.8个月(范围:3天,2.9年)。

  接受Tukysa治疗的患者中有26%发生了严重的不良反应。接受Tukysa的患者中≥2%的严重不良反应为腹泻(4%),呕吐(2.5%),恶心(2%),腹痛(2%)和癫痫发作(2%)。接受Tukysa治疗的患者中有2%发生致命的不良反应,包括猝死,败血症,脱水和心源性休克。

  接受Tukysa治疗的患者中有6%发生不良反应,导致治疗中断。导致≥1%的患者中止Tukysa治疗的不良反应为肝毒性(1.5%)和腹泻(1%)。

  接受Tukysa治疗的患者中有21%发生不良反应,导致剂量降低。≥2%的患者导致Tukysa剂量减少的不良反应为肝毒性(8%)和腹泻(6%)。

  接受Tukysa(≥20%)的患者最常见的不良反应是腹泻,掌-红肿,恶心,疲劳,肝毒性,呕吐,口腔炎,食欲下降,腹痛,头痛,贫血和皮疹。  表3总结了HER2CLIMB中的不良反应。

  表3:HER2CLIMB中接受安慰剂治疗且接受安慰剂治疗的患者之间的不良反应(≥10%)(与所有安慰剂相比)≥5%口腔炎包括口腔炎,口咽痛,口咽不适,口腔溃疡,口腔疼痛,唇溃疡,舌痛,舌头起泡,唇疱疹,口腔感觉不良,舌头溃疡和口疮

  皮疹包括皮疹黄斑丘疹,皮疹,痤疮性皮炎,红斑,黄斑皮疹,皮疹丘疹,皮疹脓疱,皮疹瘙痒症,皮疹红斑,皮肤剥脱,荨麻疹,皮炎变态反应性皮炎,手掌红斑,足底红斑,皮肤毒性,

  肝毒性包括高胆红素血症,血液胆红素增加,胆红素结合增加,丙氨酸氨基转移酶增加,转氨酶增加,肝毒性,天冬氨酸氨基转移酶增加,肝功能检查增加,肝损伤和肝细胞损伤

  贫血包括贫血,血红蛋白减少和正常血性贫血

  由于抑制了肌酐的肾小管转运而不影响肾小球功能

  周围神经病变包括周围感觉神经病变,周围神经病变,周围运动神经病变和周围感觉运动神经病变

  不良反应Tukysa +曲妥珠单抗+

  卡培他滨

  N = 404安慰剂+曲妥珠单抗+

  卡培他滨

  N = 197

  所有年级%等级3 %等级4 %所有年级%等级3 %等级4 %

  胃肠道疾病

  腹泻81120.55390

  恶心583.704430

  呕吐3630253.60

  口腔炎1322.50210.50

  皮肤和皮下组织疾病

  手掌-性红斑症候群631305390

  皮疹2200.70150.50

  肝胆疾病

  肝毒性34290.2243.60

  代谢与营养失调

  食欲下降250.502000

  血液和淋巴系统疾病

  贫血4213.70132.50

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  关节痛150.504.60.50

  调查

  肌酐增加514001.500

  体重减轻131个060.50

  神经系统疾病

  周围神经病变6130.5071个0

  呼吸,胸和纵隔疾病

  鼻出血1200500

  表4:接受Tukysa且基线时与安慰剂相比HER2CLIMB患者的实验室异常(≥20%)从基线恶化基于具有基线值和至少一个治疗后值的患者人数,用于计算比率的分母在Tukysa组为351至400,在对照组为173至197。实验室异常的评分基于NCI-CTCAE v.4.03,但肌酐升高的除外,肌酐升高的患者仅包括基于1级事件正常定义上限的肌酐升高的患者(NCI CTCAE v5.0)。

  1级实验室标准与2级实验室标准相同。

  由于抑制了肌酐在肾小管的运输而不影响肾小球功能。

  CTCAE v.4.03中没有对2级的定义。

  Tukysa +曲妥珠单抗

  +卡培他滨1安慰剂+曲妥珠单抗

  +卡培他滨1

  所有年级

  %等级≥3

  %所有年级

  %等级≥

  3 %

  血液学

  血红蛋白减少593.3511.5

  化学

  磷酸盐减少578457

  胆红素升高471.5303.1

  ALT升高468270.5

  AST增加436251个

  镁减少400.8250.5

  减少钾2366315

  肌酐增加333060

  钠减少4282.5232

  碱性磷酸酶增加260.5170

  肌酐增加

  在用Tukysa治疗的前21天内,血清肌酐的平均增加量为32%。血清肌酐的增加在整个治疗过程中持续存在,并且在治疗完成后可逆。如果观察到血清肌酐持续升高,则考虑使用其他肾功能标志物。

  药物相互作用

  其他药物对Tukysa的影响

  表5总结了其他药物对Tukysa的作用。

  表5:影响土木香的药物相互作用强CYP3A诱导剂或中度CYP2C8诱导剂

  临床影响将Tukysa与强CYP3A或中度CYP2C8诱导剂同时使用会降低tucatinib血浆浓度,这可能会降低Tukysa的活性。

  管理避免将Tukysa与强效CYP3A诱导剂或中度CYP2C8诱导剂同时使用。

  CYP2C8抑制剂

  临床影响将Tukysa与强效CYP2C8抑制剂同时使用会增加tucatinib血浆浓度,这可能会增加Tukysa毒性的风险。

  管理避免将Tukysa与强效CYP2C8抑制剂同时使用。使用中度CYP2C8抑制剂增加对Tukysa毒性的监测。

  Tukysa对其他药物的影响

  表6总结了Tukysa对其他药物的作用。

  表6:影响其他药物的Tukysa药物相互作用CYP3A底物

  临床影响Tukysa与CYP3A底物同时使用会增加CYP3A底物的血浆浓度,这可能会增加与CYP3A底物有关的毒性。

  管理避免将Tukysa与CYP3A底物同时使用,因为最小的浓度变化可能会导致严重的或危及生命的毒性。如果不可避免的同时使用,根据批准的产品标签减少CYP3A底物的剂量。

  P-糖蛋白(P-gp)底物

  临床影响将Tukysa与P-gp底物同时使用会增加P-gp底物的血浆浓度,这可能会增加与P-gp底物相关的毒性。

  管理考虑减少P-gp底物的剂量,因为最小的浓度变化可能会导致严重的或危及生命的毒性。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  风险摘要

  Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关妊娠信息,请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

  根据动物中的发现及其作用机理,Tukysa对孕妇给药可引起胎儿伤害。目前尚无有关孕妇使用Tukysa的人类数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中,在器官形成过程中向怀孕的大鼠和兔子服用妥卡替尼会导致胚胎胎儿死亡率,降低的胎儿体重和胎儿异常(孕产妇暴露量大于推荐剂量下人暴露量(AUC)的1.3倍)(参见数据)。建议孕妇和具有生殖潜力的女性对胎儿的潜在危险。

  对于所指出的人群,主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

  数据

  动物资料

  在先期胚胎-胎儿发育研究中,怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间接受了最大剂量为150 mg / kg / day的图卡替尼口服剂量。

  在大鼠中,图卡替尼的口服给药≥90 mg / kg / day时会产生母体毒性(体重减轻,体重增加减少,食物消耗少)。胎儿影响包括≥90 mg / kg /天的活胎儿数量减少,胎儿体重减少和胎儿异常(骨骼变异增加,骨化不完全)(约为基于AUC推荐剂量的人暴露量的3.5倍)。

  在兔子中,口服≥90mg / kg /天的剂量的图卡替尼可导致吸收增加,活体胎儿的百分比降低以及骨骼,内脏和外部畸形,这是基于AUC推荐剂量下人暴露量的1.3倍)。胎儿异常包括头部呈圆顶状,大脑扩张,额骨和顶骨骨化不完全以及顶骨上有一个洞。

  哺乳期

  风险摘要

  Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关泌乳的信息,请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

  没有关于人或动物乳汁中存在曲妥替尼或其代谢产物的数据或其对母乳喂养的孩子或产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应,因此建议女性在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内不要母乳喂养。

  生殖潜力的男性和女性

  当给孕妇服用时,Tukysa可能会造成胎儿伤害。Tukysa与曲妥珠单抗和卡培他滨联合使用。有关避孕和不育的信息,请参阅曲妥珠单抗和卡培他滨的完整处方信息。

  验孕

  在开始使用Tukysa治疗之前,请验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况。

  避孕

  女性

  劝告有生殖潜力的女性在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。

  雄性

  建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在接受Tukysa治疗期间以及最后一次给药后至少1周内使用有效的避孕方法。

  不孕症

  根据动物研究的结果,Tukysa可能会损害男性和女性的生育能力。

  儿科用

  尚未确定Tukysa在儿科患者中的安全性和有效性。

  老人用

  在HER2CLIMB中,接受Tukysa的82例患者≥65岁,其中8例≥75岁。≥65岁的患者接受Tukysa的严重不良反应发生率为34%,低于65岁的患者为24%。接受Tukysa和65岁以上患者中最常见的严重不良反应是腹泻(9%),呕吐(6%)和恶心(5%)。与年轻患者相比,对于≥65岁的患者,没有观察到Tukysa有效性的总体差异。≥75岁的患者很少,无法评估疗效或安全性的差异。

  肾功能不全

  不建议在严重肾功能不全的患者(根据Cockcroft-Gault方程估算,CLcr <30 mL / min)中不建议将Tukysa与卡培他滨和曲妥珠单抗联合使用,因为卡培他滨是严重肾功能不全患者的禁忌症。有关严重肾功能不全的其他信息,请参阅卡培他滨的全部处方信息。

  对于轻度或中度肾功能不全(肌酐清除率 30至89 mL / min)的患者,建议不调整剂量。

  肝功能不全

  严重肝功能不全(Child-Pugh C)患者的图卡替尼暴露量增加。减少重度(Child-Pugh C)肝功能不全患者的Tukysa剂量。

  对于轻度(Child-Pugh A)或中度(Child-Pugh B)肝功能不全的患者,无需调整Tukysa的剂量。

  Tukysa说明

  图卡替尼是一种激酶抑制剂。化学名称为(N4-(4-(三唑并吡啶-7-酰氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5 -二氢恶唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺,分子式为C 26 H 24 N 8 O 2,分子量为480.52 g / mol,化学结构如下:

  Tukysa(tucatinib)以50毫克和150毫克薄膜包衣片剂的形式口服使用,并含有以下非活性成分:

  片剂核心:共聚维酮,交聚维酮,氯化钠,氯化钾,碳酸氢钠,胶体二氧化硅,硬脂酸镁和微晶纤维素。

  涂层:黄色漆膜:聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇/聚乙二醇,滑石粉和未辐照的黄色氧化铁。

  每粒Tukysa 50 mg片剂含有10.10 mg(0.258 mEq)钾和9.21 mg(0.401 mEq)钠。

  每片Tukysa 150 mg片剂含有30.29 mg(0.775 mEq)钾和27.64 mg(1.202 mEq)钠。

  Tukysa-临床药理学

  作用机理

  图卡替尼是HER2的酪氨酸激酶抑制剂。在体外,图卡替尼抑制HER2和HER3的磷酸化,从而抑制下游MAPK和AKT信号传导以及细胞增殖,并在表达HER2的肿瘤细胞中显示出抗肿瘤活性。在体内,图卡替尼抑制表达HER2的肿瘤的生长。图卡替尼和曲妥珠单抗的组合与单独使用任何一种药物相比,在体外和体内均显示出增加的抗肿瘤活性。

  药效学

  暴露反应关系

  图卡替尼的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。

  心脏电生理学

  每天两次口服300 mg推荐剂量的Tukysa治疗后,未检测到QTc的大幅度平均增加(即> 20 ms)。

  药代动力学

  图卡替尼AUC 0-INF和C max在50 mg至300 mg(批准的推荐剂量的0.17至1倍)的剂量范围内成比例增加。在每天两次给予Tukysa 300 mg连续14天后,Tucatinib的AUC积累量为1.7倍,C max的积累量为1.5倍。达到稳定状态的时间约为4天。

  吸收性

  图卡替尼血药浓度达到峰值的中位时间约为2小时(范围为1至4小时)。

  食物的影响

  在高脂餐后(约58%的脂肪,26%的碳水化合物和16%的蛋白质)对11位受试者进行单次口服Tukysa口服给药后,平均AUC 0-INF增加1.5倍,T max改变从1.5小时到4小时,并且C max不变。食物对妥卡替尼药代动力学的影响在临床上没有意义。

  分配

  图卡替尼的几何平均表观分布体积(CV%)约为1670 L(66%)。在临床相关浓度下血浆蛋白结合率为97.1%。

  消除

  图卡替尼的几何平均(CV%)半衰期约为8.5(21%)小时,表观清除率为148 L / h(55%)。

  代谢

  Tucatinib主要经由CYP2C8代谢,而经由CYP3A代谢的程度较小。

  排泄

  单次口服300 mg放射性标记的图卡替尼后,粪便中回收了总放射性标记剂量的约86%(未改变的tucatinib占给药剂量的16%),尿液中回收了4.1%,在13天内总回收率达到90%给药后。在血浆中,约有76%的血浆放射性没有改变,有19%归因于鉴定出的代谢产物,约5%未分配。

  特定人群

  年龄(<65(n = 211);≥65(n = 27)),白蛋白(25至52 g / L),肌酐清除率(肌酐清除率 60至89 mL / min(n = 89); CLcr 30至59 mL / min(n = 5)),体重(41至138 kg)和种族(白人(n = 168),黑人(n = 53)或亚洲人(n = 10))没有对图卡替尼暴露量具有临床意义的影响。

  肾功能不全

  在轻至中度肾功能不全(Cockcroft-Gault肌酐清除率:30至89 mL / min)的患者中,未观察到图卡替尼药代动力学的临床显着差异。严重肾功能不全(肌酐清除率:<30 mL / min)对托卡替尼药代动力学的影响尚不清楚。

  肝功能不全

  轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝功能损害对图卡替尼暴露无临床相关影响。 与具有正常肝功能的受试者相比,患有严重(Child-Pugh C)肝功能不全的受试者的图卡替尼AUC 0-INF增加了1.6倍。

  药物相互作用研究

  临床研究

  表7:其他药物对Tukysa的影响伴随药物

  (剂量)Tukysa剂量含

  或不含

  伴随药物的图卡替尼暴露率(90%CI)

  最高温度AUC

  强效CYP3A抑制剂

  伊曲康唑(200 mg BID)300毫克单剂1.3

  (1.2,1.4)1.3

  (1.3,1.4)

  强效CYP3A /中度2C8诱导剂

  利福平(每天600 mg)0.6

  (0.5,0.8)0.5

  (0.4,0.6)

  强效CYP2C8抑制剂

  Gemfibrozil(BID 600 mg)1.6

  (1.5,1.8)3.0

  (2.7,3.5)

  表8:土吉沙对其他药物的影响图卡替尼可降低二甲双胍的肾脏清除率,而对碘海醇清除率和血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C的测量结果却不影响肾小球滤过率(GFR)。

  伴随药物

  (剂量)Tukysa剂量含/不含图卡替尼

  的同时用药暴露量的比率(90%CI)

  最高温度AUC

  CYP2C8底物

  瑞格列奈(0.5 mg单剂)每天两次300毫克1.7

  (1.4,2.1)1.7

  (1.5,1.9)

  CYP3A底物

  咪达唑仑(2 mg单剂)3.0

  (2.6,3.4)5.7

  (5.0,6.5)

  P-gp底物

  地高辛(单剂0.5 mg)2.4

  (1.9,2.9)1.5

  (1.3,1.7)

  MATE1 / 2-K衬底一个

  二甲双胍(850毫克单次剂量)1.1

  (1.0,1.2)1.4

  (1.2、1.5)

  当与奥美拉唑(质子泵抑制剂)或甲苯磺丁酰胺(敏感的CYP2C9底物)并用时,未观察到图卡替尼药代动力学的临床显着差异。

  体外研究

  细胞色素P450(CYP)酶。

  尿苷二磷酸(UDP)-葡萄糖醛酸转移酶(UGT) 酶:图卡替尼不是UGT1A1的抑制剂。

  运输系统:图卡替尼是P-gp和BCRP的底物,但不是OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,MATE1,MATE2-K或BSEP的底物。

  图卡替尼抑制MATE1 / MATE2-K介导的二甲双胍转运和OCT2 / MATE1介导的肌酐转运。在临床研究中使用图卡替尼观察到的血清肌酐增加是由于通过OCT2和MATE1抑制了肌酐的肾小管分泌。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  尚未对图卡替尼进行致癌性研究。

  在体外细菌反向突变(Ames)分析中,图卡替尼不具有致突变性。在体外染色体畸变试验或体内小鼠骨髓微核试验中,图卡替尼均无致死性。

  尚未进行动物生育力研究。在长达13周的重复剂量毒性研究中,雌性大鼠剂量≥6 mg / kg / kg时,黄体/黄体囊肿减少,卵巢间质细胞增多,子宫萎缩和阴道粘液增多。一天(基于AUC的推荐剂量,约为人体暴露量的0.1倍)。在≥120 mg / kg /天的雄性大鼠中观察到睾丸的睾丸萎缩和水肿以及附睾中的少精子细胞/生殖细胞碎片(约为基于AUC推荐剂量的人暴露量的13倍)。

  临床研究

  HER2阳性转移性乳腺癌

  在一项随机(2:1),双盲,安慰剂对照试验(HER2CLIMB,NCT02614794)中对612例患者评估了Tuk​​ysa联合曲妥珠单抗和卡培他滨的疗效。要求患者在新辅助药中单独或联合使用HER2阳性,不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌,伴或不伴脑转移,并先用曲妥珠单抗,帕妥珠单抗和阿多曲妥珠单抗(T-DM1)单独或联合治疗,辅助或转移性环境。HER2阳性是基于入组前或在中心实验室经FDA批准的测试所测试的档案或新鲜组织,HER2阳性被定义为HER2 IHC 3+或ISH阳性。

  有脑转移瘤的患者,包括具有进展性疾病或未经治疗的病变的患者,只要其神经学稳定且不需要立即放疗或手术,就符合资格。该试验排除了患有软脑膜疾病的患者。根据脑转移的存在或历史(是与否),东部合作肿瘤小组(ECOG)的表现状态(0对1)和地区(美国,加拿大或世界其他地区)对随机分组。

  患者每天两次接受Tukysa 300 mg或安慰剂口服,如果需要,在第1周期的第1天接受曲妥珠单抗负荷剂量8 mg / kg,然后在随后的每21天第1天的第1天维持维持剂量6 mg / kg,并给予卡培他滨在每个21天周期的第1天到第14天,每天两次口服1000 mg / m 2。在每个21天周期的第1天,皮下注射另一种曲妥珠单抗给药方案为600 mg。对患者进行治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在最初的24周中,每6周进行一次肿瘤评估,包括在基线存在或有脑转移史的患者进行脑MRI检查,之后每9周进行一次。

  主要疗效结局指标是使用实体瘤反应评估标准(RECIST)v1.1通过盲独立独立评价(BICR)评估的前480名随机分组患者的无进展生存期(PFS)。在所有随机分组的患者中评估了其他疗效结果指标,包括总体生存率(OS),有脑转移病史或存在脑转移病的患者中的PFS(PFS BrainMets),以及确定的客观缓解率(ORR)。

  中位年龄是54岁(范围:22-82);116名(19%)患者年龄在65岁或以上。多数为白人(73%),女性(99%)和51%的ECOG表现状态为1。60%患有雌激素和/或孕激素受体阳性疾病。48%的人有脑转移瘤的病史或病史;这些患者中,有23%未经治疗的脑转移瘤,40%经过治疗但稳定的脑转移瘤和37%有经过放射治疗但放射学进展的脑转移瘤。74%的患者发生内脏转移。在转移性环境中,患者接受过中位数的4个疗程(范围2到17)以前的全身疗法,以及接受过中位数的3个疗程(范围1到14)以前的全身疗法。所有患者均接受过曲妥珠单抗和T-DM1治疗,除两名患者外,所有患者均接受过帕妥珠单抗治疗。

  疗效结果总结在表9和图1 和2中。在由分层因素(脑转移的存在或历史,ECOG状态,世界区域)和激素受体状态定义的患者亚组中,疗效结果是一致的。

  Tukysa +曲妥珠单抗+

  卡培他滨安慰剂+曲妥珠单抗+

  卡培他滨

  PFS 1N = 320N = 160

  事件数(%)178(56)97(61)

  中位数,月(95%CI)7.8(7.5,9.6)5.6(4.2、7.1)

  危害比(95%CI)20.54(0.42,0.71)

  P值3<0.00001

  操作系统N = 410N = 202

  死亡人数(%)130(32)85(42)

  中位数,月(95%CI)21.9(18.3,31.0)17.4(13.6,19.9)

  危害比(95%CI)20.66(0.50,0.87)

  P值40.00480

  PFS BrainMets 5N = 198N = 93

  事件数(%)106(53.5)51(54.8)

  中位数,月(95%CI)7.6(6.2,9.5)5.4(4.1,5.7)

  危害比(95%CI)20.48(0.34,0.69)

  P值6<0.00001

  确诊的可测量疾病患者的ORRN = 340N = 171

  ORR(95%CI)740.6(35.3,46.0)22.8(16.7,29.8)

  CR(%)3(0.9)2(1.2)

  公关率(%)135(39.7)37(21.6)

  P值30.00008

  DOR

  中位数,月(95%CI)88.3(6.2,9.7)6.3(5.8,8.9)

  BICR =盲独立中央评审;CI =置信区间;PFS =无进展生存期;OS =总生存率;ORR =客观回应率;CR =完全回应;PR =部分反应;DOR =响应时间。

  1.在前480名随机分组的患者中进行的主要PFS分析。

  2.危险比和95%置信区间基于分层Cox比例

  风险回归模型,用于控制分层因素(脑

  转移瘤的存在或历史,ECOG状况和世界区域)

  。3.基于重新检验的双向p值

  控制分层因素的随机程序(Rosenberger和Lachin 2002),与分配的alpha为0.05

  4.根据重新随机化程序(Rosenberger和Lachin 2002)

  控制分层因子的双面p值,与此

  中期分析分配的alpha为0.0074 (最终分析的计划事件数量为60%)

  5.分析包括在

  基线时有病史或存在实质性脑转移的患者,包括目标和非目标病变。

  仅包括硬脑膜病变的患者。

  6.基于重新随机化程序(Rosenberger和Lachin 2002)

  控制分层因子的双面p值,与此相比,分配的alpha为0.0080

  中期分析(最终分析的计划事件数量为71%)

  7.双向准确置信区间为95%,使用Clopper-Pearson方法(1934)

  计算。8 .使用互补对数-对数转换方法(Collett )计算,1994)

  表9:HER2CLIMB中的功效结果

  供应/存储和处理方式

  供应方式

  Tukysa 50 mg片剂以黄色,薄膜包衣的圆形片剂形式提供,其中含有50 mg的tucatinib。每个片剂的凹处都有“ TUC”字样,另一侧则有“ 50”字样,包装如下:

  50毫克片剂:75 cc瓶装60粒:NDC 51144-001-60

  150毫克的Tukysa片剂以黄色,薄膜包衣的椭圆形片剂形式提供,其中含有150毫克的图卡替尼。每个片剂的凹处都有“ TUC”字样,另一侧则有“ 150”字样,包装如下:

  150毫克片剂:75毫升瓶装60计数:NDC 51144-002-60

  150 mg片剂:150 cc瓶装120计数:NDC 51144-002-12

  存放在20ºC至25ºC(68ºF至77ºF)的受控室温下;允许的温度偏移范围是15ºC至30ºC(59ºF至86ºF)。

  仅在原始容器中分配患者。存放在原始容器中以防潮。每次打开后都要牢固地盖上盖子。不要丢弃干燥剂。

  打开后,请在3个月内使用。打开瓶子3个月后,丢弃所有未使用的药片。

肿瘤药房网 联合全球知名制药企业,为肿瘤患者提供印度孟加拉肿瘤药信息咨询、药品代购、药品直邮、海外就医等服务,帮助肿瘤患者减轻用药负担,肿瘤药房网专注海外药品代购直邮服务,打造高效、 便捷、安全的跨境医药服务网络。

  1. 你们的药品质量怎么样呢?

  首先我们是正规肿瘤药房,主要经营孟加拉碧康Beacon、孟加拉珠峰Everest制药、孟加拉伊思达Incepta药厂、华制药、辉瑞制药、GSK、阿斯利康、赛诺菲、雅培、迈兰制药、默克、NATCO、Zydus Cadila、Sun Pharma、Glenmark等国际公司品牌,由训练有素的专业团队对包装进行特殊护理,在向国内外的患者发送药物时使用最好的包装材料,并进行随机检查,以确保每次都100%符合要求。

  2. 我需要的药品你们都有货吗?

  我们公司经营品种达10000多种药品,基本涵盖了常见的药品和制剂。平台只展现部分常用药品,如果您发现平台没有所需要的药品,可咨询网站右侧的客服人员。

  3. 你们药品价格为什么这么便宜,有些甚至比代购便宜一半以上?

  药房自建平台,没有中间公司或个人代购加价。通过廉价优质的孟加拉药品为更多人带来健康是我们的荣幸。

  4. 付款后多久能收到货物?

  订单确认无误后,一般当天或第二天通过EMS发货,中国不同省份和地区到货有差别,普遍到货时间在8-15天。

  5. 药品进入中国海关会查吗?

  各地区海关监管力度不同,如地址在敏感地区客服会通知您更换邮寄地址。万一被海关扣留,需要您提供患者病历、发票(我们提供),补交关税,这属于不可控因素希望您能够谅解。如邮寄药品过多,希望您联系客服分多个包裹邮寄降低被扣风险。

  6. 患者服药后出现不良反应怎么办?

  服用药品尤其是处方药都有一定几率产生不良反应,购买前请咨询当地医生并仔细阅读药品说明书。商城可以保证药品来源正规可靠,并且药品在有效期内。平台不做诊断,不保证服药后是否会产生不良反应。一旦出现突发情况请及时联系当地医生处理,以免耽误最佳就诊时间。

  7. 可以退货吗?

  退货请及时联系客服,药品没发出之前可以免费退货。邮寄过程中退货运费不能退还。药品签收后为保证其他客户的利益和安全不支持退货。

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  为方便中国客户购买药品,已开通支付宝扫码。打款后请将截图和订单编号发送给右下角在线客服(9:00-21:00)即可。如客服不在线或者上传截图失败请联系客服处理。

  9. 仿制药和原厂药品有什么区别?

  正规药厂生产的仿制药由于绕开专利所以价格只有原厂药的几分之一甚至几十分之一。但是成分和药效和原厂药几乎相同。

  10. 我可以直接去你们药店购买吗?

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  11. 平台产品如何购买?

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  注意事项:

  a、中国客户平台统一发EMS国际快递,每个包裹200人民币邮费,每个包裹最多发5瓶,超过5瓶请多次下单。

  b、汇款后一定要点击网站右下角咨询图标,将订单号和汇款截图发送给平台工作人员,否则订单一直会处于未支付状态无法发货。

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