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Rubraca(apalutamide)芦卡帕尼 300mg*60片

Rubraca(apalutamide)芦卡帕尼 300mg*60片

  • 产地国家:美国
  • 药品类别:卵巢癌药
  • 别 名:apalutamide
  • 适应症:维持治疗复发性上皮性卵巢癌
  • 生产厂家:Clovis Oncology
  • 药品规格:300mg*60片
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Rubraca(apalutamide)芦卡帕尼 300mg*60片

  芦卡帕尼适应症

  卵巢癌

  Rubraca适用于维持治疗复发性上皮性卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者,这些患者对铂类化学疗法有完全或部分反应。

  Rubraca适用于治疗患有有害BRCA突变(生殖细胞和/或体细胞)相关的上皮性卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者,这些患者已经接受了两种或多种化学疗法的治疗。根据FDA批准的Rubraca伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法(2.1)]。

  1.2具有BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌

  Rubraca适用于治疗患有有害BRCA突变(生殖系和/或体细胞)相关的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的成年患者,这些患者已接受雄激素受体导向疗法和紫杉烷类化学疗法治疗。根据FDA批准的Rubraca伴随诊断选择患者进行治疗[请参阅剂量和给药方法(2.1)]。

  该适应症是根据客观缓解率和缓解持续时间在加速批准下批准的[见临床研究(14.2)]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

  芦卡帕尼剂量和给药

  2.1患者选择

  两次或更多次化学疗法后治疗BRCA突变的卵巢癌

  根据存在有害的BRCA突变(生殖细胞和/或体细胞),选择使用Rubraca治疗上皮性卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌的患者[参见临床研究(14.1)]。

  治疗 BRCA -mutated mCRPC雄激素受体指导治疗和化疗后

  根据血浆样本中是否存在有害的BRCA突变(种系和/或体细胞),选择使用Rubraca治疗mCRPC的患者[参见临床研究(14.2)]。血浆样本的阴性结果并不意味着患者的肿瘤对BRCA突变阴性。如果血浆样本结果为阴性,请考虑按照临床指示使用肿瘤样本进行进一步的基因组测试。

  有关FDA批准的检测卵巢癌或前列腺癌患者BRCA突变的测试的信息,请访问:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics。

  2.2推荐剂量

  Rubraca的推荐剂量为600毫克(两片300毫克片剂),每日两次,口服或不服用食物,每日总剂量为1200毫克。

  继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

  如果患者错过了Rubraca剂量,请指示患者在其预定时间服用下一剂。呕吐的剂量不应更换。

  接受卢巴拉卡(rubraca)接受mCRPC的患者还应同时接受促性腺激素释放激素(GnRH)类似物,或者应该进行双侧睾丸切除术。

  2.3不良反应的剂量修改

  要处理不良反应,请考虑中断治疗或降低剂量。表1列出了针对不良反应推荐的Rubraca推荐剂量。

  表1.不良反应的推荐剂量修改减少剂量剂量

  起始剂量每天两次600毫克(两片300毫克)

  首次剂量减少每天两次500毫克(两片250毫克片剂)

  减少二次剂量每天两次400毫克(两片200毫克片剂)

  第三剂量减少每天两次300毫克(一粒300毫克)

  剂型和优势

  片剂(200毫克):蓝色,圆形,速释,薄膜包衣,凹陷有“ C2”。

  片剂(250毫克):白色,菱形,速释,薄膜衣,浮雕有“ C25”。

  片剂(300毫克):黄色,椭圆形,速释,薄膜包衣,凹陷有“ C3”。

  禁忌症

  没有。

  警告和注意事项

  骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病

  经Rubraca治疗的患者发生骨髓增生异常综合症(MDS)/急性髓性白血病(AML),并且可能是致命的不良反应。在1146名接受治疗的患者中[见不良反应(6.1)],包括长期随访的患者在内,有20例患者(1.7%)发生了MDS / AML。其中8例发生在治疗期间或28天安全性随访期间(0.7%)。诊断MDS / AML之前Rubraca治疗的持续时间为1个月至大约53个月。这些病例是继发于MDS /癌症治疗相关的继发性AML的典型病例。在所有情况下,患者均已接受过先前的含铂化疗方案和/或其他DNA破坏剂。

  在TRITON2中,无论是否存在同源重组缺陷(HRD)突变,在mCRPC患者(n = 209)中均未观察到MDS / AML [见不良反应(6.1)]。

  在患者因先前的化疗(≤1级)引起的血液学毒性恢复后,才开始使用Rubraca。监测基线和此后每月进行血细胞减少的全血细胞计数,以了解治疗期间的临床显着变化。对于长期的血液学毒性(> 4周),请按照表1 [参见剂量和用法(2.3)]中断Rubraca或降低剂量,并每周监测血球计数直至恢复。如果在4周后仍未恢复到1级或更低水平,或者怀疑是MDS / AML,请将该患者转介至血液科医生进行进一步检查,包括进行骨髓分析和血液样本进行细胞遗传学检查。如果确认了MDS / AML,请中止Rubraca。

  胚胎-胎儿毒性

  根据Rubraca的作用机理和动物研究发现,对孕妇服用Rubraca可能会对胎儿造成伤害。在一项动物繁殖研究中,在器官生成期间向怀孕的大鼠施用rucaparib,导致接受每日两次建议的600 mg人剂量的患者暴露时的胚胎-胎儿死亡是AUC 0-24h的0.04倍。告知孕妇可能对胎儿造成危险。繁殖潜力的指教女性治疗期间使用有效的避孕和6个月以下的Rubraca最后剂量[见特殊人群中使用(8.1,8.3)和临床药理学(12.1)]。

  基于遗传毒性和动物生殖研究结果,建议男性患者生育能力的女性伴侣或谁是孕妇在治疗过程中和Rubraca最后给药后3个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1,8.3)]。

  不良反应

  标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应:

  骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病[请参阅警告和注意事项(5.1)]。

  临床试验经验

  由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

  “警告和注意事项”部分中的汇总安全性人群反映了研究10(CO-338-010),ARIEL2,ARIEL3和TRITON2中1146名患者接受600 mg BID的Rubraca暴露。

  复发性卵巢癌的维持治疗

  在ARIEL3中研究了Rubraca维持治疗上皮性卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌的安全性,ARIEL3是一项随机(2:1),双盲,安慰剂对照研究,其中561例患者接受了Rubraca 600的治疗毫克BID(n = 372)或安慰剂(n = 189),直到疾病进展或不可接受的毒性。接受Rubraca的患者的研究治疗中位时间为8.3个月(范围:<1个月至35个月),而接受安慰剂的患者为5.5个月。

  65%的接受Rubraca的患者和10%的接受安慰剂的患者均因任何程度的不良反应而导致剂量中断;55%的Rubraca患者和4%的安慰剂患者因不良反应而出现剂量降低。导致卢布拉卡剂量中断或减少剂量的最常见不良反应是血小板减少症(18%),贫血(17%),恶心(15%)和疲劳/乏力(13%)。15%的Rubraca患者和2%的安慰剂患者因不良反应而停药。Rubraca治疗的患者中最经常导致停药的具体不良反应是贫血(3%),血小板减少症(3%)和恶心(3%)。表2描述了≥20%的患者发生的不良反应。而表3 描述了ARIEL3中≥25%的患者发生的实验室异常。

  表2.≥20%的患者中发生的ARIEL3不良反应美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE版本4.03)

  b由反映不良反应医学概念的相关术语组合而成

  不良反应卢布拉卡岛

  N = 372安慰剂

  N = 189

  成绩一 1-4

  %等级3-4

  %成绩一 1-4

  %等级3-4

  %

  胃肠道疾病

  恶心764360.5

  腹痛/腹胀b463390.5

  便秘372241个

  呕吐374151个

  腹泻320.5221个

  口腔炎b281个140.5

  一般疾病和管理场所状况

  疲劳/乏力737463

  皮肤和皮下组织疾病

  皮疹b431个230

  神经系统疾病

  味觉障碍40070

  调查

  AST / ALT升高381140

  血液和淋巴系统疾病

  贫血392150.5

  血小板减少症29530

  中性粒细胞减少20851个

  呼吸系统,胸部和纵隔疾病

  鼻咽炎/上呼吸道感染b290.318岁1个

  代谢与营养失调

  食欲下降231个140

  接受Rubraca治疗的患者中发生<20%的不良反应包括头痛(18%),头晕(19%),消化不良(19%),失眠(15%),呼吸困难(17%),发热(13%),周围性水肿(11%)和抑郁症(11%)。

  表3.≥25%的患者发生的ARIEL3实验室异常a允许患者进入CTCAE 1级实验室值的临床研究。

  实验室参数一卢布拉卡岛

  N = 372安慰剂

  N = 189

  1-4年级

  %3-4年级

  %1-4年级

  %3-4年级

  %

  化学

  肌酐增加980.3900

  胆固醇升高844780

  ALT升高73740

  AST增加611个40

  碱性磷酸酶增加370.3100

  血液学

  血红蛋白减少8813561个

  血小板减少44290

  白细胞减少443290

  中性粒细胞减少386223

  淋巴细胞减少295203

  2次或更多次化学疗法后治疗BRCA突变的复发性卵巢癌

  还研究了377例上皮性卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌患者的Rubraca 600 mg每日两次单药治疗,该患者在两项开放标签的单臂试验中,经过两次或两次以上的化学疗法后进展。在这些患者中,中位年龄为62岁(范围:31至86岁),ECOG表现状态为0或1的患者为10​​0%,BRCA突变的卵巢癌为38%,先前接受过3次或更多次化疗的患者为45% ,自卵巢癌诊断以来的中位时间为43个月(范围:6到197)。表4描述了≥20%的患者发生的不良反应。而表5描述了在发生在ARIEL2发生患者≥35%的实验室异常。

  表4.在研究10和ARIEL2中,经Rubraca治疗的≥2种化学疗法后,≥20%的卵巢癌患者报告了不良反应美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE版本4.03)

  不良反应所有卵巢癌患者

  (N = 377)

  牌号一个 1-4

  (%)3-4年级

  (%)

  胃肠道疾病

  恶心775

  呕吐464

  便秘402

  腹泻342

  腹痛323

  一般性疾病

  虚弱/疲劳7711

  血液和淋巴系统疾病

  贫血4425

  血小板减少症215

  神经系统疾病

  味觉障碍390.3

  代谢与营养失调

  食欲下降393

  呼吸系统,胸部和纵隔疾病

  呼吸困难210.5

  在每天两次Rubraca 600 mg治疗的377例患者中,<20%出现以下不良反应:头晕(17%),中性粒细胞减少症(15%),皮疹(包括皮疹,皮疹红斑,皮疹,斑丘疹和皮炎)(13 %),发热(11%),光敏反应(10%),瘙痒(包括瘙痒和全身性瘙痒)(9%),超敏反应(包括潮红,喘息,眼睑浮肿,药物超敏反应,面部浮肿,面部浮肿)(4 %),手掌-足底红细胞感觉异常综合征(2%)和发热性中性粒细胞减少症(1%)。

  表5.在研究10和ARIEL2中,经Rubraca治疗的≥2种化学疗法后,≥35%的卵巢癌患者报告的实验室异常a CTCAE等级至少出现了一次恶化,并且偏离了基线。

  b ALT / AST升高导致0.3%的患者中止治疗(1/377)。

  实验室参数所有卵巢癌患者

  (N = 377)

  1-4级 一

  (%)3-4级

  (%)

  临床化学

  肌酐增加921个

  ALT增加b7413

  AST b增加735

  胆固醇升高402

  血液学

  血红蛋白减少6723

  淋巴细胞减少457

  血小板减少396

  绝对中性粒细胞计数减少3510

  治疗 BRCA -mutated mCRPC雄激素受体指导治疗和化疗后

  在单组试验(TRITON2)中评估了每日两次两次的600mg卢巴拉卡的安全性[见临床研究(14.2)]。TRITON2招募了209例HRD阳性mCRPC患者,其中115例患有BRCA突变的mCRPC。在BRCA突变的mCRPC患者中,Rubraca治疗的中位时间为6.5个月(范围为0.5至26.7)。

  有2例(1.7%)的不良反应导致死亡,每例归因于急性呼吸窘迫综合征和肺炎。

  因不良反应引起的剂量中断在接受Rubraca的患者中占57%。在> 3%的患者中需要中断剂量的不良反应包括贫血,血小板减少,乏力/疲劳,恶心,呕吐,中性粒细胞减少,ALT / AST升高,肌酐升高,食欲下降,急性肾损伤和低磷血症。

  因不良反应引起的剂量减少在接受Rubraca的患者中占41%。需要减少剂量> 3%的患者的不良反应为贫血(14%),乏力/疲劳(10%),血小板减少症(7%),恶心(6%),食欲下降(4%)和皮疹(3% )。

  接受Rubraca的患者中有8%因不良反应而停药。导致Rubraca停药的不良反应(ECG QT延长,急性呼吸窘迫综合征,贫血,平衡障碍,心力衰竭,食欲/疲劳/体重下降,白细胞减少/中性粒细胞减少,ALT / AST升高和肺炎)均未发生。多于一名患者(<1%)。

  表6和7总结了不良反应和实验室异常,分别在患者BRCA-在TRITON2突变mCRPC。

  表6. TRITON2中≥20%的BRCA突变的mCRPC患者报告的不良反应不良反应Rubraca

  N = 115

  牌号一个 1-4

  (%)3-4年级

  (%)

  美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE版本4.03)

  b包括血小板数减少

  c包括水疱,血疱,皮炎,接触性皮炎,湿疹,生殖器皮疹,掌-红斑感觉综合症,光敏反应,牛皮癣,皮疹,皮疹黄斑丘疹,皮疹瘙痒,皮肤剥脱,皮肤病变,荨麻疹

  一般疾病和给药部位情况

  虚弱/疲劳629

  胃肠道疾病

  恶心523

  便秘271个

  呕吐221个

  腹泻200

  血液和淋巴系统疾病

  贫血4325

  血小板减少症b2510

  代谢与营养失调

  食欲下降282

  皮肤和皮下组织疾病

  皮疹c272

  调查

  ALT / AST增加335

  在不到20%的患者中发生的其他临床相关不良反应包括呼吸困难,头昏​​眼花,出血,尿路感染,消化不良,消化不良,超敏反应(包括潮红,哮喘,窒息感,眼眶肿胀,面部肿胀和喘鸣),肺炎,败血症,缺血性心血管事件,肾衰竭和静脉血栓栓塞。

  表7. TRITON2中BRCA突变的mCRPC患者中≥35%(1-4级)和≥2%(3-4级)的实验室异常,基线恶化每个实验室参数的分母是基于具有基线数和111至115位患者的治疗后实验室值的患者人数。

  b NCI CTCAE版本5.0;使用NCI CTACE版本4.03对磷酸盐的减少进行分级

  c 3-4级ALT或AST升高导致4例患者出现药物中断,其中1例在再次攻击后剂量减少。

  实验室参数Rubraca

  N = 115 a

  1-4级b

  (%)3-4级

  (%)

  临床化学

  增加ALT Ç695

  磷酸盐减少6815

  碱性磷酸酶增加442

  肌酐增加432

  甘油三酸酯增加425

  钠减少383

  血液学

  白细胞减少695

  绝对中性粒细胞计数减少6210

  血红蛋白减少5925

  淋巴细胞减少4217

  血小板减少4010

  药物相互作用

  Rucaparib对细胞色素p450(CYP)底物的影响

  rucaparib的共同给药可增加CYP1A2,CYP3A,CYP2C9或CYP2C19底物的全身暴露[见临床药理学(12.3)],这可能会增加这些药物毒性的风险。

  如果临床上有适应症,请调整CYP1A2,CYP3A,CYP2C9或CYP2C19底物的剂量。如果无法避免与华法林(一种CYP2C9底物)合用,应考虑增加国际标准化比率(INR)监测的频率。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  风险摘要

  根据动物研究的发现及其作用机理,对孕妇服用卢巴拉卡(Rubraca)会造成胎儿伤害。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在一项动物生殖研究中,在器官形成过程中对怀孕的大鼠给予rucaparib会导致母体暴露时胚胎-胎儿死亡,这是接受每日两次600 mg推荐剂量的患者的AUC 0-24h的0.04倍[参见数据]。告知孕妇可能对胎儿造成危险。

  对于所指出的人群,主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

  数据

  动物资料

  在剂量范围确定的胚胎-胎儿发育研究中,怀孕的大鼠在器官发生期间接受了50、150、500或1000 mg / kg /天的rucaparib口服剂量。在所有动物中,以大于或等于50 mg / kg /天的剂量观察到植入后损失(100%的早期吸收)(母体全身暴露量约为人类以AUC 0-24h推荐剂量的暴露量的0.04倍)。 。

  哺乳期

  风险摘要

  没有关于人乳中存在rucaparib或其对产奶量或母乳喂养婴儿影响的信息。由于来自Rubraca的母乳喂养儿童有可能出现严重的不良反应,因此建议哺乳期妇女在用Rubraca进行治疗期间以及末次给药后2周内不要母乳喂养。

  生殖潜力的男性和女性

  验孕

  建议在开始Rubraca之前对具有生殖能力的女性进行妊娠试验。

  避孕

  女性

  当给予孕妇卢贝拉卡(Rubraca)可能会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用(8.1)]。劝告有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次服用卢巴拉卡后6个月内使用有效的避孕方法。

  雄性

  根据遗传毒性和动物繁殖研究的结果,建议具有生殖潜能的女性伴侣或怀孕的男性男性患者在治疗期间和最后一次服用Rubraca后三个月内使用有效的避孕方法。劝告男性患者在治疗期间以及最后一次服用Rubraca后3个月内不要捐献精子[请参见“在特定人群中使用(8.1)”和“非临床毒理学”(13.1)]。

  儿科用

  尚未确定Rubraca在小儿患者中的安全性和有效性。

  老人用

  在ARIEL3,ARIEL2和研究10中接受Rubraca治疗的937例卵巢癌患者中,有41%的年龄在65岁或以上,而10%的年龄在75岁或以上。老年和老年卵巢癌患者之间没有观察到安全性的主要差异。

  在TRITON2中接受Rubraca的209例mCRPC患者中,有77%为65岁或以上,33%为75岁或以上。在年轻和年长的mCRPC患者之间,没有观察到安全性上的主要差异。

  肝功能不全

  对于轻度肝功能不全(总胆红素小于或等于正常[ULN]上限且AST大于ULN,或总胆红素在ULN和任何AST之间的1.0至1.5倍之间)的患者,建议不调整起始剂量。由于缺乏数据,对于中度至重度肝功能不全(总胆红素大于ULN的1.5倍)的患者,尚无开始剂量调整的建议[见临床药理学(12.3)]。

  肾功能不全

  对于轻度至中度肾功能不全的患者(根据Cockcroft-Gault方法估算,基线肌酐清除率[CLcr]在30至89 mL / min之间),不建议调整起始剂量。对于CLcr低于30 mL / min的患者或因缺乏数据而接受透析的患者,没有建议的起始剂量[见临床药理学(12.3)]。

  过量

  Rubraca过量时没有特殊的治疗方法,也没有症状。如果怀疑过量,医生应采取一般的支持措施并应对症治疗。

  描述

  Rucaparib是哺乳动物多腺苷5′-二磷酸核糖聚合酶(PARP)酶的抑制剂。化学名称是8-氟-2- {4-[([甲基氨基)甲基]苯基} -1,3,4,5-四氢-6H-叠氮庚[5,4,3-cd]吲哚-6-( (1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基)甲磺酸盐。枸cap酸卡巴拉普的化学式为C 19 H 18 FN 3 O•C 10 H 16 O 4 S,相对分子质量为555.67道尔顿。

  枸cap酸卡培拉特的化学结构如下所示:

  甘草酸鲁卡帕里布为白色至浅黄色粉末。制成用于口服的片剂。Rucaparib在整个生理pH范围内均显示出与pH无关的低溶解度,约为1 mg / mL。

  Rubraca(rucaparib)片剂含有甘蔗酸rucaparib作为有效成分。每片200毫克的片剂含有344毫克的rucaparib camsylate,相当于200 mg的rucaparib游离碱。每片250毫克的片剂含有430毫克的椰油金丝雀碱相当于250毫克的金丝雀碱游离碱。每片300毫克的片剂含516毫克的樟脑茶碱rucaparib等效于300毫克的rucaparib游离碱。

  Rubraca片剂中的非活性成分包括:微晶纤维素,羟乙酸淀粉钠,胶体二氧化硅和硬脂酸镁。用于200毫克片剂的蓝色化妆品薄膜,用于250毫克片剂的白色化妆品薄膜和用于300毫克片剂的黄色化妆品薄膜是包含聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇/甲基酚和滑石的欧巴代II。使用亮蓝色铝色淀和靛红色胭脂红铝色淀将涂层着色为蓝色,或者使用黄色氧化铁将涂层着色为黄色。

  Rubraca-临床药理学

  作用机理

  Rucaparib是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶的抑制剂,包括在DNA修复中起作用的PARP-1,PARP-2和PARP-3。体外研究表明,rucaparib诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成,从而导致DNA损伤,细胞凋亡和癌细胞死亡。在具有BRCA1 / 2和其他DNA修复基因缺陷的肿瘤细胞系中观察到了rucaparib诱导的细胞毒性和抗肿瘤活性的增加。Rucaparib已被证明在患有或缺乏BRCA的人类癌症小鼠异种移植模型中可以减少肿瘤的生长。

  药效学

  rucaparib的药效学反应尚未确定。

  心脏电生理学

  在一项开放标签的单臂研究中,对56例实体瘤患者进行了多次标签的Rubraca多次给药对QTc间隔的影响,这些患者接受了连续剂量的Rubraca每天40 mg(批准的推荐剂量的0.03倍)至840每天两次(1.4倍于批准的推荐剂量)。观察到正浓度-QTc关系。在每天两次稳定的600 mg rucaparib稳态下,人群药代动力学估计的第95个百分位数C max(3019 ng / mL)与基线(90%置信区间[CI])相比,平均QTcF增加为14.9毫秒(11.1-18.7毫秒)。

  药代动力学

  rucaparib在癌症患者中的药代动力学特征已得到表征。鲁卡帕利(Rucaparib)每天两次在240至840 mg剂量范围内表现出线性药代动力学,具有时间独立性和剂量比例性。在批准的推荐剂量下,稳态rucaparib C max的平均值为1940 ng / mL(54%变异系数[CV]),AUC 0-12h为16900 h·ng / mL(54%CV)。积累是3.5至6.2倍。

  吸收性

  在批准的推荐剂量下,中值T max为1.9小时。rucaparib速释片的平均绝对生物利用度为36%,范围为30%至45%。

  与禁食相比,高脂餐后的C max增加了20%,AUC 0-24h增加了38%,T max延迟了2.5小时[请参阅剂量和用法(2.2) ]。

  分配

  单次静脉内给予12 mg至40 mg rucaparib后,rucaparib的稳态分布体积为113 L至262L。

  在体外,在治疗浓度下,rucaparib在人血浆中的蛋白质结合率为70%。Rucaparib优先分配给血红细胞,血浆与血浆的浓度比为1.83。

  消除

  每天两次口服金盏花600 mg后,表观清除率范围为15.3至79.2 L /小时。单次静脉注射剂量的rucaparib 12 mg至40 mg后,清除率范围为13.9至18.4 L /小时。单次口服600 mg rucaparib后,rucaparib的平均末端T 1/2为25.9小时。

  代谢

  在体外,rucaparib的代谢转换率低,主要通过CYP2D6代谢,较少程度地被CYP1A2和CYP3A4代谢。

  对实体瘤患者单次口服[ 14 C] -rucaparib口服后,不变的rucaparib占血浆放射性的64.0%。氧化,N-去甲基化,N-甲基化和葡糖醛酸化是rucaparib的主要代谢途径。在尿液和粪便中,rucaparib分别占放射性的44.9%和94.9%。

  特定人群

  年龄,种族,性别和体重

  根据人群的药代动力学分析,年龄,种族,性别和体重对rucaparib暴露没有临床意义的影响。

  肾功能不全

  每天两次接受Rubraca 600 mg的患者,患有轻度肾功能不全的患者(N = 148;根据Cockcroft-Gault方法估算的基线CLcr在60至89 mL / min之间)和中度肾功能不全的患者(N = 72;与正常肾功能的患者(N = 143; CLcr大于或等于90 mL / min)相比,介于30和59 mL / min之间的CLcr分别显示稳态AUC分别高约15%和32%。氯吡格雷在CLcr低于30 mL / min的患者或接受透析的患者中的药代动力学特征尚不清楚。

  肝功能不全

  根据人群药代动力学分析,在接受Rubraca的34例轻度肝功能不全(总胆红素小于或等于ULN且AST大于ULN或总胆红素为ULN的1.0到1.5倍,且为任何AST)的患者中,未观察到明显的药代动力学差异。与具有正常肝功能的患者相比,每天两次600 mg(N = 337)。尚不知道中,重度肝功能不全(总胆红素大于ULN的1.5倍)的患者中,rucaparib的药代动力学特征。

  CYP酶多态性

  根据人群药代动力学分析,在CYP2D6或CYP1A2基因型亚组中,rucaparib 600 mg每日两次后的稳态浓度无显着差异。

  药物相互作用研究

  Rucaparib对其他药物的作用

  临床研究

  rucaparib 600 mg rucaparib之前和之后每天两次单次给药,连续7天。的C最大值每个共同施用药物的是≤1.13倍,而AUC改变如下:

  咖啡因(CYP1A2):咖啡因AUC增加2.55倍

  咪达唑仑(CYP3A4):咪达唑仑AUC增加1.38倍

  华法林(CYP2C9):华法林AUC增加1.49倍

  奥美拉唑(CYP2C19):奥美拉唑AUC增加1.55倍

  地高辛(P-糖蛋白):地高辛AUC增加1.20倍

  体外研究

  Rucaparib抑制CYP2C8,CYP2D6和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)。Rucaparib诱导CYP1A2,并下调CYP3A4和CYP2B6。

  Rucaparib抑制P-糖蛋白(P-gp)外排转运蛋白,乳腺癌抗性蛋白(BCRP),有机阴离子转运蛋白1B1和1B3(OATP1B1和OATP1B3),有机阴离子转运蛋白1和3(OAT1和OAT3),多种药物和毒素挤出1和2-k(MATE1和MATE2-K),有机阳离子转运蛋白1和2(OCT1和OCT2)以及与多药耐药相关的蛋白质4(MRP4)。对于MRP2,MRP3或BSEP,没有观察到明显的抑制作用。

  其他药物对雷卡帕利的影响

  临床研究

  在人群药代动力学(PPK)分析中,与质子泵抑制剂共同给药对rucaparib的稳态浓度没有临床显着影响。

  体外研究

  Rucaparib是P-gp和BCRP的底物。但是,rucaparib不是OATP1B1,OATP1B3,OAT1,OAT3和OCT2的底物。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  rucaparib尚未进行致癌性研究。

  在体外培养的人淋巴细胞的染色体畸变分析中,rucaparib具有致死性。基于rucaparib的作用机理,预期在有丝分裂刺激的细胞中发生了克拉斯汀反应,并表明了对人类的潜在遗传毒性。在细菌反向突变(Ames)测试中,rucaparib没有致突变性。

  尚未进行rucaparib的生育力研究。在3个月的重复剂量一般毒理学研究中,在大鼠和狗中,rucaparib分别对高达100 mg / kg / day和20 mg / kg / day的剂量对雄性和雌性生殖器官没有影响。在推荐剂量下,这些剂量水平导致的全身暴露分别约为人暴露(AUC 0-24h)的0.3和0.09倍。

  临床研究

  卵巢癌

  复发性卵巢癌的维持治疗

  在一项双盲,多中心临床试验ARIEL3(NCT01968213)中研究了Rubraca的疗效,该研究对564例对铂类化学疗法有反应的复发性上皮性卵巢癌,输卵管癌或原发性腹膜癌患者进行了随机分组(2 1)每天两次口服(600毫克)Rubraca片剂(n = 375)或安慰剂(n = 189)。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。所有患者对他们最近的铂类化学疗法都取得了反应(完全或部分)。根据对最后一种铂(完全或部分)的最佳反应,倒数第二次铂治疗(6至≤12个月和> 12个月)的进展时间以及肿瘤生物标志物状态,对随机分组。

  接受Rubraca的患者的中位年龄为61岁(范围:39至84岁),接受安慰剂的患者的中位年龄为62岁(范围:36至85岁)。多数是白人(80%);100%的ECOG表现状态为0或1。所有患者先前至少接受过两次铂类化学疗法(范围:2至7)。共有34%的患者对其最新疗法具有完全反应(CR)。在40%的患者中,倒数第二次铂的无进展间隔为6-12个月,在60%的患者中为12个月以上。据报道,先前接受贝伐单抗治疗的有22%接受Rubraca的患者和23%的接受安慰剂的患者。37%的患者基线存在可测量的疾病。

  使用临床试验分析(CTA)(N = 564)和FoundationFocus™CDx BRCA LOH测试(n = 518)测试肿瘤组织样品。在两项测试中评估的样品中,FoundationFocus™CDx BRCA LOH测试证实了94%的同源重组缺陷(HRD)阳性状态(定义为存在有害的BRCA突变或高基因组杂合性缺失)(313 / 332)CTA确定的HRD阳性患者; 其中,FoundationFocus™CDx BRCA LOH测试通过CTA确定了99%(177/178)的t BRCA阳性患者的肿瘤BRCA(t BRCA)突变状态。血样的94%(186/196)使用中央血液种系BRCA测试评估BRCA患者。根据这些结果,t BRCA患者中有70%(130/186)有生殖系BRCA突变,而30%(56/186)有体细胞BRCA突变。

  ARIEL3在所有患者以及HRD和t BRCA亚组中,与安慰剂相比,随机分配给Rubraca的患者的PFS有统计学意义的改善。盲法独​​立放射学检查的结果是一致的。在分析PFS时,总体生存(OS)数据尚不成熟(有22%的事件发生)。

  功效结果总结在表8和图1,2,和3。

  表8.疗效结果-ARIEL3(研究者评估)一种。所有随机分组的患者。

  b。根据CTA,HRD包括所有具有有害种系或体BRCA突变或杂合性高基因组缺失的患者。

  C。t BRCA包括所有由CTA确定的具有有害种系或体BRCA突变的患者。

  鲁布拉卡安慰剂

  所有患者一

  患者,N375189

  PFS事件,n(%)234(62%)167(88%)

  PFS,以月为中位数10.85.4

  人力资源(95%CI)0.36(0.30,0.45)

  p值<0.0001

  人力资源开发b组

  患者,N236118

  PFS事件,n(%)134(57%)101(86%)

  PFS,以月为中位数13.65.4

  人力资源(95%CI)0.32(0.24,0.42)

  p值<0.0001

  t BRCA 集团c

  患者,N13066

  PFS事件,n(%)67(52%)56(85%)

  PFS,以月为中位数16.65.4

  人力资源(95%CI)0.23(0.16,0.34)

  p值<0.0001

  图1.研究者评估的ARIEL3中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线:所有患者

  图2.研究者评估的ARIEL3中无进展生存的Kaplan-Meier曲线:HRD组

  图3.研究者评估的ARIEL3中无进展生存的Kaplan-Meier曲线:t BRCA Group

  两次或更多次化学疗法后治疗BRCA突变的卵巢癌

  在两项多中心,单臂,开放标签临床试验(研究10(NCT01482715)和ARIEL2(NCT01891344))中,对106例患者进行了Rubraca的疗效研究,研究对象为2例或以上的晚期BRCA突变卵巢癌患者。先前的化学疗法。所有106例患者均接受每天两次单药口服Rubraca 600 mg,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。研究者和IRR根据RECIST v1.1评估了客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

  患者的中位年龄为59岁(范围:33至84岁),多数为白人(78%),而100%的ECOG表现为0或1。所有患者均接受过至少两次先前的铂基化疗和43%的患者先前接受过3种或更多铂类化学疗法治疗。在肿瘤组织而非全血标本中检出有害BRCA突变的患者为18/106名(占17%)。伴随诊断性FoundationFocus™CDx BRCA测试可追溯获得96%(64/67)肿瘤组织样本的患者的肿瘤BRCA突变状态,该测试已获得FDA批准,用于选择Rubraca治疗的患者。

  功效结果总结在表9中。

  表9.在研究10和ARIEL2中接受2种或更多化学疗法的BRCA突变卵巢癌患者的总体缓解和缓解持续时间研究者评估的

  N = 106

  客观回应率(95%CI)54%(44,64)

  完整回应9%

  部分反应45%

  每月的DOR中位数(95%CI)9.2(6.6,11.6)

  独立放射学检查的反应评估为4​​2%(95%CI [32,52]),中位DOR为6.7个月(95%CI [5.5,11.1])。在铂敏感的患者中,研究者评估的ORR为66%(52/79; 95%CI [54,76]),在铂耐药的患者中为25%(5/20; 95%CI [9,49]),以及在铂难治性患者中,0%(0/7; 95%CI [0,41])。对于具有BRCA1基因突变或BRCA2基因突变的患者,ORR相似。

  具有BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌

  在TRITON2(NCT02952534)中研究了Rubraca的功效,TRITON2是一项正在进行的多中心,单臂临床试验,用于已接受雄激素受体导向疗法和紫杉烷类化学疗法治疗的BRCA突变型mCRPC患者。有115名种系或体细胞BRCA患者TRITON2基因突变,其中62例患者通过独立放射学审查(IRR)在基线时可测量疾病。患者每天口服两次Rubraca 600 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者还接受了类似的GnRH类似物或先前进行过双侧睾丸切除术。通过改良的RECIST v1.1 /前列腺癌第3工作组(PCWG3)标准,通过盲法IRR和研究者评估了可测量疾病患者的客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

  对于基线时可测量疾病的62例患者,中位年龄为73岁(范围为52至88);大部分是白人(73%),而10%是黑人。且98%的患者的ECOG功能状态为0或1。所有患者均接受过至少一种雄激素受体直接治疗,34%接受2种雄激素受体直接治疗,2%接受3种雄激素受体先前治疗。直接疗法,所有患者也都接受过紫杉烷类化疗。基线时有18%的患者有肺部转移,而21%的患者有肝转移。24%的人仅转移到淋巴结。40%的患者在基线时有10个或更多的骨病变。

  从中心血浆(26%),中心组织(32%)或局部(42%)检测中,所有62例患者均检测到有害的体细胞或种系BRCA突变。在这62例患者中,有66%患有体细胞BRCA突变,34%患有种系BRCA突变,85%患有BRCA2突变,15%患有BRCA1突变。

  使用改良的RECIST v1.1 / PCWG3标准和DOR,通过IRR确认了ORR,证实了这项研究的主要功效。TRITON2的功效结果在表10中提供。生殖系和体细胞BRCA突变患者的IRR ORR相似。

  表10. BRCA突变的mCRPC-TRITON2患者的疗效结果(IRR评估)NE =无法评估

  a根据修改后的RECIST v1.1标准进行定义,并且每个PCWG3均未确认骨骼进展。

  b DOR的范围是1.7-24 +个月。27例确诊为客观反应的患者中有15例(56%)的DOR≥6个月。

  卢布拉卡

  (N = 62)

  确认的客观回应率(95%CI)a44%(31,57)

  每月的DOR中位数(95%CI)bNE(6.4,NE)

  供应/存储和处理方式

  供应方式

  Rubraca有200 mg,250 mg和300 mg片剂。

  200毫克片剂:

  蓝色,圆形,凹陷,一侧带有“ C2”

  每瓶60片(NDC:69660-201-91)

  250毫克片剂:

  白色,钻石,并在一侧凹陷有“ C25”

  每瓶60片(NDC:69660-202-91)

  300毫克片剂:

  黄色,椭圆形,凹陷,一侧带有“ C3”

  每瓶60片(NDC:69660-203-91)

  存储

  存放在20°C至25°C(68°F至77°F); 允许在15°C到30°C(59°F到86°F)之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。

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