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Calquence(Acalabrutinib)阿卡替尼 100mg*60粒

Calquence(Acalabrutinib)阿卡替尼 100mg*60粒

  • 产地国家:英国
  • 药品类别:淋巴癌药
  • 别 名:Acalabrutinib
  • 适应症:患有套细胞淋巴瘤的患者
  • 生产厂家:AstraZeneca
  • 药品规格:100mg*60粒
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Calquence(Acalabrutinib)阿卡替尼 100mg*60粒

  Calquence的适应症和用法

  套细胞淋巴瘤

  适应症适用于已接受至少一种先前治疗的成年患有套细胞淋巴瘤(MCL)的患者。

  该适应症是根据总缓解率在加速批准下批准的[参见临床研究(14.1) ]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

  慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤

  适应症适用于治疗患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的成年患者。

  剂量和给药

  推荐剂量

  作为单一疗法的Calquence

  对于患有MCL,CLL或SLL的患者,推荐的Calquence剂量大约每12小时口服100 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

  与奥比妥珠单抗联合使用时的镇静

  对于以前未经治疗的CLL或SLL患者,推荐的Calquence剂量大约每12小时口服100 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。从周期1开始计算Calcalnce(每个周期为28天)。在第2周期开始obinutuzumab总共需要6个周期,并参考obinutuzumab处方信息以获取推荐剂量。在同一天服用obinutuzumab之前应先管理Calquence。

  建议患者用水吞服整个胶囊。劝告患者不要打开,破坏或咀嚼胶囊。进食时可以有热量或无热量。如果错过了3个小时以上的Calquence剂量,则应跳过该剂量,而应在其定期安排的时间服用下一次剂量。不应服用多余的Calquence胶囊来弥补错过的剂量。

  2.2肝功能不全的推荐剂量

  严重肝功能不全的患者应避免使用Calquence。

  轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量[请参见 在特定人群中使用(8.6) 和 临床药理学(12.3)]。

  药物相互作用的推荐剂量

  用于CYP3A抑制剂或诱导剂的剂量修饰

  这些在表1中描述[参见药物相互作用(7) ]。

  表1:与CYP3A抑制剂或诱导剂一起使用的推荐剂量修饰CYP3A共同用药建议使用Calquence

  抑制强效CYP3A抑制剂避免同时使用。

  如果这些抑制剂短期使用(例如抗感染药物长达7天),请中断Calquence。

  中度CYP3A抑制剂每天一次100毫克。

  感应强CYP3A诱导剂避免同时使用。

  如果无法避免这些诱导剂,则大约每12小时将Calquence剂量增加至200 mg。

  与胃酸还原剂同时使用

  质子泵抑制剂:避免同时使用[见药物相互作用(7) ]。

  H2受体拮抗剂:在服用H2受体拮抗剂之前2小时服用镇静剂[请参阅药物相互作用(7) ]。

  抗酸剂:分开给药至少2小时[参见药物相互作用(7) ]。

  不良反应的剂量调整

  表2提供了针对3级或更高级别不良反应的Calquence的建议剂量调整。

  表2:不良反应的推荐剂量修改事件发生不良反应剂量修改

  (起始剂量=大约每12小时100毫克)

  3级或更高的非血液学毒性,

  3级血小板减少伴出血,第一和第二中断频率。

  一旦毒性确定为1级或基线水平,则大约每12小时以100 mg的剂量恢复开腹。

  4级血小板减少症或

  4级中性粒细胞减少症持续时间超过7天第三中断频率。

  一旦毒性确定为1级或基线水平,则可以每天减少一次100 mg的频率恢复Cal默。

  第四停止计算。

  不良反应由美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCI CTCAE)分级。

  请参考obinutuzumab处方信息以管理obinutuzumab毒性。

  剂型和优势

  100毫克胶囊。

  禁忌症

  没有。

  警告和注意事项

  严重和机会性感染

  经Calquence治疗的血液系统恶性肿瘤患者已发生致命性和严重感染,包括机会性感染。

  在临床试验中,暴露于Calquence的1029名患者中有19%发生了严重或3级或更高级别的感染(细菌,病毒或真菌),这通常是由于呼吸道感染引起的(占所有患者的11%,包括6%的肺炎)。这些感染主要发生在没有3级或4级中性粒细胞减少症的情况下,据报道,所有患者中有1.9%发生中性粒细胞减少症感染。Calquence接受者中的机会性感染包括但不限于乙型肝炎病毒重新激活,真菌性肺炎,吉氏肺孢子虫肺炎,爱泼斯坦-巴尔病毒激活,巨细胞病毒和进行性多灶性白质脑病(PML)。考虑对机会性感染风险较高的患者进行预防。监测患者感染的体征和症状并及时治疗。

  出血

  经Calquence治疗的血液系统恶性肿瘤患者已发生致命和严重的出血事件。在临床试验中,发生大出血(严重或3级或更高级别的出血或任何中枢神经系统出血)的发生率为3.0%,而发生致命性出血的1029例患者中有0.1%发生了致命性出血。22%的患者发生了任何程度的出血事件,不包括瘀伤和瘀斑。

  结合使用抗血栓药和C​​alquence可能会进一步增加出血的风险。在临床试验中,2.7%的未使用抗栓剂的Calquence患者发生大出血,3.6%的使用抗栓剂的Calquence患者发生大出血。与Calquence并用时,请考虑抗血栓药的风险和益处。监视患者是否有出血迹象。

  考虑根据手术类型和出血风险,在手术前和手术后3-7天不做Calquence的风险。

  cytopenias

  在经Calquence治疗的血液系统恶性肿瘤患者中出现了3或4级血细胞减少症,包括中性粒细胞减少症(23%),贫血(8%),血小板减少症(7%)和淋巴细胞减少症(7%)。12%的患者发生4级中性粒细胞减少。在治疗期间定期监测全血细胞计数。中断治疗,减少剂量或中止治疗[请参阅不良反应的剂量修改(2.4) ]。

  第二原发恶性肿瘤

  在临床试验中,暴露于Calquence的1029名患者中有12%发生了第二次原发性恶性肿瘤,包括皮肤癌和其他实体瘤。最常见的第二原发恶性肿瘤是皮肤癌,据报道有6%的患者。监测患者的皮肤癌并建议避免日晒。

  心房颤动和扑动

  在接受Calquence治疗的1029例患者中,有1.1%发生了3级房颤或扑动,所有级别的房颤或扑动据报道占所有患者的4.1%。患有心脏危险因素,高血压,既往心律不齐和急性感染的患者,该风险可能会增加。监测心律不齐的症状(例如心pal,头晕,晕厥,呼吸困难)并进行适当处理。

  不良反应

  标签的其他部分详细讨论了以下临床上显着的不良反应:

  •

  严重的机会感染[请参阅警告和注意事项(5.1) ]

  •

  出血[请参阅警告和注意事项(5.2) ]

  •

  Cytopenias [请参阅警告和注意事项(5.3) ]

  •

  第二原发恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项(5.4) ]

  •

  心房颤动和扑动[请参阅警告和注意事项(5.5) ]

  临床试验经验

  由于临床试验是在广泛变化的条件下进行的,因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率相比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

  警告和注意事项中的数据反映了1029例血液系统恶性肿瘤患者大约每12小时暴露于100 mg Calquence。治疗包括6项试验中的820例患者的Calquence单药治疗和2项试验中的209例患者使用Calinnce和obinutuzumab。在这些Calquence的接受者中,有88%暴露了至少6个月,而79%暴露了至少一年。在这个安全的汇总人群中,1029名患者中≥30%的不良反应为贫血,中性粒细胞减少,上呼吸道感染,血小板减少,头痛,腹泻和肌肉骨骼疼痛。

  套细胞淋巴瘤

  本节中所述的安全性数据反映了在LY-004试验中接受过MCL治疗的124例患者的Calquence暴露(约每12小时100 mg)[参见临床研究(14.1) ]。Calquence治疗的中位时间为16.6个月(范围:0.1至26.6)。共有91名(73.4%)患者接受Calquence≥6个月治疗,74名(59.7%)患者接受≥1年治疗。

  任何等级中最常见的不良反应(≥20%)是贫血,血小板减少,头痛,中性粒细胞减少,腹泻,疲劳,肌痛和淤青。非血液学最常见的1级严重程度如下:头痛(25%),腹泻(16%),疲劳(20%),肌痛(15%)和瘀伤(19%)。腹泻是最常见的≥3级非血液学不良反应(据报道至少有2%的患者)。

  分别有1.6%和6.5%的患者报告了由于任何不良反应引起的剂量减少和停药。

  表3和表4列出了用Calquence治疗的MCL患者中观察到的不良反应的频率类别。

  表3:LY-004试验中MCL≥5%(所有等级)的非血液学不良反应*

  根据NCI CTCAE版本4.03。

  †

  瘀伤:包括所有包含“瘀伤”,“挫伤”,“足癣”或“瘀斑”的术语

  ‡

  皮疹:包括所有包含“皮疹”的字词

  §

  出血:包括所有包含“出血”或“血肿”的术语

  身体系统

  不良反应*Calquence单药治疗

  N = 124

  所有年级(%)等级≥3(%)

  神经系统疾病

  头痛391.6

  胃肠道疾病

  腹泻313.2

  恶心190.8

  腹痛151.6

  便秘15—

  呕吐131.6

  一般性疾病

  疲劳280.8

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  肌痛210.8

  皮肤和皮下组织疾病

  瘀伤†21—

  皮疹‡18岁0.8

  血管疾病

  出血§80.8

  呼吸,胸和纵隔疾病

  鼻出血6—

  表4:LY-004试验中≥20%的MCL患者报告的血液学不良反应*

  根据NCI CTCAE版本4.03;根据实验室测量和不良反应。

  血液学

  不良反应*Calquence单药治疗

  N = 124

  所有年级(%)等级≥3(%)

  血红蛋白减少4610

  血小板减少4412

  中性粒细胞减少3615

  肌酐的增加是正常上限的1.5到3倍,占4.8%。

  慢性淋巴细胞性白血病

  下述安全性数据反映了来自两项随机对照临床试验的511例CLL患者的Calquence暴露量(大约每12小时100 mg,有或没有obinutuzumab)[见临床研究(14.2) ]。

  在CLL患者中,任何等级中最常见的不良反应(≥30%)是贫血,中性粒细胞减少,血小板减少,头痛,上呼吸道感染和腹泻。

  立陶宛

  在一项随机,多中心,开放标签,积极控制的试验中,对526例先前未接受过CLL治疗的患者进行了Calquence加obinutuzumab(Calquence + G),Calquence单药治疗和obinutuzumab加苯丁酸氮芥(GClb)的安全性评估[见临床研究(14.2) ) ]。

  随机分为Calquence + G组的患者接受Calquence和obinutuzumab联合治疗六个周期,然后以Calquence作为单药治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。患者在第2个周期的第1天开始服用obinutuzumab,共进行6个周期。随机接受Calquence单药治疗的患者大约每12小时接受一次Calquence,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。该试验要求年龄≥65岁或18岁至<65岁,总累积疾病评分量表(CIRS)> 6或肌酐清除率30至69 mL / min,肝转氨酶≤正常上限的3倍( (ULN)和总胆红素≤ULN的1.5倍,并允许患者接受除华法林或同等维生素K拮抗剂以外的抗栓剂。

  在随机治疗期间,在Calquence + G和Calquence单药治疗组中接触Calquence的中位时间为27.7个月(0.3到40个月),其中至少6个月的患者中有95%,92%,89%和86%和分别暴露12个月。在obinutuzumab和苯丁酸氮芥中,周期的中位数为6,其中84%的患者接受至少6周期的obinutuzumab,70%的患者接受至少6个苯丁酸氮芥。Calquence + G组中百分之八十五的患者接受了至少6个obinutuzumab周期。

  在Calquence + G和Calquence单药治疗组中,据报道,在没有疾病进展的情况下且在上次研究治疗后30天内发作的致命不良反应中,每个治疗组的致命不良反应占2%,最常见的是感染。据报道,在Calquence + G组中有39%的患者发生严重不良反应,在Calquence单药组中有32%的患者发生严重不良反应,最常见的原因是发生了肺炎(2.8%至7%)。

  在Calquence + G组中,不良反应导致11%的患者中止治疗,而7%的患者减少Calquence的剂量。在Calquence单药治疗组中,不良反应导致10%的患者停用和4%的患者降低剂量。

  表5和表6列出了ELEVATE-TN试验确定的不良反应和实验室异常。

  表5:CLL(ELEVATE-TN)患者常见的不良反应(≥15%,任何等级)*

  根据NCI CTCAE版本4.03

  †

  包括涉及感染或发热性中性粒细胞减少症的任何不良反应

  ‡

  包括Calquence加obinutuzumab组的3例致命病例,Calquence单药治疗组3例的致命病例和obinutuzumab plus苯丁酸氮芥的1例致命病例

  §

  上呼吸道感染,鼻咽炎和鼻窦炎

  ¶

  包括肺炎,下呼吸道感染,支气管炎,细支气管炎,气管炎和肺部感染

  #

  从不良反应和实验室数据得出

  Þ

  包括嗜中性白血球减少症,嗜中性白血球数量减少和相关实验室数据

  ß

  包括贫血,红细胞数量减少以及相关实验室数据

  一种

  包括血小板减少症,血小板计数减少和相关实验室数据

  è

  包括淋巴细胞增多,淋巴细胞计数增加和相关实验室数据

  ð

  包括背部疼痛,骨骼疼痛,肌肉骨骼胸部疼痛,肌肉骨骼疼痛,肌肉骨骼不适,肌痛,颈部疼痛,四肢疼痛和脊柱疼痛

  ø

  包括乏力,疲劳和嗜睡

  ý

  包括瘀伤,挫伤和瘀斑

  £

  包括皮疹,皮炎和其他相关术语

  ¥

  包括出血,血肿,咯血,血尿,月经过多,血栓形成和鼻epi

  身体系统

  不良反应*Calquence加Obinutuzumab

  N = 178Calquence单药治疗

  N = 179奥比妥珠单抗加氯丁酸

  N = 169

  所有年级(%)等级≥3(%)所有年级(%)等级≥3(%)所有年级(%)等级≥3(%)

  传染病

  感染†6922 ‡65岁14 ‡4613 ‡

  上呼吸道感染§392.8350171.2

  下呼吸道感染¶24818岁4.571.8

  尿路感染151.7152.850.6

  血液和淋巴系统疾病#

  中性粒细胞减少Þ533723137850

  贫血ß521253105414

  血小板减少à5112323.46116

  淋巴细胞增多症121116150.60.6

  神经系统疾病

  头痛401.1391.1120

  头晕20012070

  胃肠道疾病

  腹泻394.5350.6211.8

  恶心200220310

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  肌肉骨骼疼痛ð372.2321.1162.4

  关节痛221.1160.64.71.2

  一般疾病和给药部位情况

  疲劳度ø342.2231.1241.2

  皮肤和皮下组织疾病

  青紫ý31021050

  皮疹£262.2250.690.6

  血管疾病

  出血¥201.7201.760

  Calquence(Calquence与obinutuzumab联合单药治疗)接受者的其他临床相关不良反应(所有等级的发生率<15%)包括:

  •

  肿瘤:第二原发恶性肿瘤(10%),非黑素瘤皮肤癌(5%)

  •

  心脏疾病:房颤或扑动(3.6%),高血压(5%)

  •

  感染:疱疹病毒感染(6%)

  表6:选择非血液学实验室异常(≥15%的任何等级),新发或基线恶化的患者(ELEVATE-TN)实验室异常* †Calquence加Obinutuzumab

  N = 178Calquence单药疗法

  N = 179奥比妥珠单抗加氯丁酸

  N = 169

  所有

  年级(%)等级≥3(%)所有

  年级(%)等级≥3(%)所有

  年级(%)等级≥3(%)

  *

  根据NCI CTCAE版本4.03

  †

  排除电解质

  尿酸增加292922223737

  ALT增加307201.1366

  AST增加385170.6608

  胆红素升高130.6150.6110.6

  在Calquence联合治疗组和单一治疗治疗组中,分别有3.9%和2.8%的患者出现肌酐升高至正常上限的1.5至3倍。

  升序

  在一项随机,开放标签研究(ASCEND)中评估了复发或难治性CLL患者的Calquence安全性[见临床研究(14.2) ]。该研究招募了至少在先治疗后复发或难治性CLL且需要肝转氨酶≤正常上限(ULN)上限2倍,总胆红素≤1.5倍ULN且估计的肌酐清除率≥30 mL / min的患者。该试验排除了中性粒细胞绝对计数<500 / µL,血小板计数<30,000 / µL,凝血酶原时间或活化的部分凝血活酶时间> ULN 2倍,严重的心血管疾病或需要强CYP3A抑制剂或诱导剂的患者。除华法令或等效的维生素K拮抗剂外,允许患者接受其他抗栓剂。

  在ASCEND中,有154例患者接受Calquence(直到疾病进展或不可接受的毒性之前,每12小时约100 mg),118例患者接受艾达立昔治疗(直到疾病进展或不可接受的毒性中,约每12小时约150 mg),并最多输注了rituximab产品8次。 35位患者接受了6个周期的苯达莫司汀和利妥昔单抗产品治疗。总体中位年龄为68岁(范围:32-90);67%是男性;92%为白色;88%的ECOG绩效状态为0或1。

  在Calquence小组中,有29%的患者发生了严重的不良反应。接受Calquence的患者中,> 5%的严重不良反应包括下呼吸道感染(6%)。在最后一次服用Calquence的30天内,有2.6%的患者发生了致命的不良反应,包括继发于原发性恶性肿瘤和感染。

  在Calquence的接受者中,有10%的患者由于不良反应而永久停药,最常见的是由于继发于原发性恶性肿瘤继而感染。不良反应导致34%的患者出现Calquence剂量中断,最常见的原因是呼吸道感染继之以中性粒细胞减少,以及3.9%的患者剂量减少。

  选定的不良反应描述在表7中,非血液学实验室异常描述在表8中。这些表反映了暴露于Calquence的中位时间为15.7个月,其中94%的患者接受了6个月以上的治疗,86%的患者接受了治疗时间超过12个月。接受idelalisib的中位暴露时间为11.5个月,其中72%的患者接受了6个月以上的治疗,48%的患者接受了12个月以上的治疗。83%的患者完成了苯达莫司汀和利妥昔单抗产品的6个周期的治疗。

  表7:CLL(ASCEND)患者常见的不良反应(≥15%,任何等级)*

  根据NCI CTCAE版本4.03

  †

  包括涉及感染或发热性中性粒细胞减少症的任何不良反应

  ‡

  包括Calquence单药治疗组1例致命病例和Idelalisib加利妥昔单抗治疗1例致命病例

  §

  上呼吸道感染,鼻炎和鼻咽炎

  ¶

  包括肺炎,下呼吸道感染,支气管炎,细支气管炎,气管炎和肺部感染

  #

  从不良反应和实验室数据得出

  Þ

  包括嗜中性白血球减少症,嗜中性白血球数量减少和相关实验室数据

  ß

  包括贫血,红细胞减少以及相关实验室数据

  一种

  包括血小板减少症,血小板计数减少和相关实验室数据

  è

  包括淋巴细胞增多,淋巴细胞计数增加和相关实验室数据

  ð

  包括结肠炎,腹泻和小肠结肠炎

  ø

  包括出血,血肿,咯血,血尿,月经过多,血栓形成和鼻epi

  ý

  包括乏力,疲劳和嗜睡

  £

  包括背部疼痛,肌肉骨骼胸部疼痛,肌肉骨骼疼痛,肌肉骨骼不适,四肢疼痛,肌痛,脊柱疼痛和骨骼疼痛

  身体系统

  不良反应*Calquence

  N = 154依达拉西布加利妥昔单抗

  产品N = 118苯达莫司汀加利妥昔单抗产品

  N = 35

  所有

  年级(%)等级≥3(%)所有

  年级(%)等级≥3(%)所有

  年级(%)等级≥3(%)

  传染病

  感染†5615 ‡65岁28 ‡4911

  上呼吸道感染§291.9263.4172.9

  下呼吸道感染¶2362615146

  血液和淋巴系统疾病#

  中性粒细胞减少Þ482379538040

  贫血ß47154585717

  血小板减少à3364113546

  淋巴细胞增多症26192318岁2.92.9

  神经系统疾病

  头痛220.66000

  胃肠道疾病

  腹泻ð18岁1.34925140

  血管疾病

  出血ø161.351.762.9

  一般性疾病

  疲劳ý151.9130.8316

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  肌肉骨骼疼痛£151.3151.72.90

  Calquence接受者的其他临床相关不良反应(所有等级的发生率<15%)包括:

  •

  皮肤和皮下疾病:淤青(10%),皮疹(9%)

  •

  肿瘤:第二原发恶性肿瘤(12%),非黑素瘤皮肤癌(6%)

  •

  肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛(8%)

  •

  心脏疾病:房颤或扑动(5%),高血压(3.2%)

  •

  感染:疱疹病毒感染(4.5%)

  表8:选择非血液学实验室异常(≥10%的任何等级),新发或从基线开始恶化的患者的病情(ASCEND)实验室异常*Calquence

  N = 154依达拉西布加利妥昔单抗产品

  N = 118苯达莫司汀加利妥昔单抗产品

  N = 35

  所有

  年级(%)等级≥3(%)所有

  年级(%)等级≥3(%)所有

  年级(%)等级≥3(%)

  *

  排除电解质

  尿酸增加151511112323

  ALT增加151.95923262.9

  AST增加130.64813312.9

  胆红素升高131.3161.72611

  根据NCI CTCAE版本5

  药物相互作用

  CYP3A强抑制剂

  临床影响•

  与强效CYP3A抑制剂(itraconazole)共同给药Calacance会增加acalabrutinib血浆浓度[请参阅临床药理学(12.3) ]。

  •

  增加的acalabrutinib浓度可能导致毒性增加。

  预防或管理•

  避免将强效CYP3A抑制剂与Calquence并用。

  •

  或者,如果短期使用抑制剂,则中断Calncence [请参阅药物相互作用的推荐剂量(2.3) ]。

  中度CYP3A抑制剂

  临床影响•

  Calquence与中度CYP3A抑制剂的共同给药可能会增加acalabrutinib的血浆浓度[见临床药理学(12.3) ]。

  •

  增加的acalabrutinib浓度可能导致毒性增加。

  预防或管理•

  当Calquence与中度CYP3A抑制剂共同给药时,将acalabrutinib的剂量减低至每天100 mg。

  强CYP3A诱导剂

  临床影响•

  与强效CYP3A诱导剂(rifampin)共同给药会使acalabrutinib血浆浓度降低[见临床药理学(12.3) ]。

  •

  降低的acalabrutinib浓度可能会降低Calquence活性。

  预防或管理•

  避免将强效CYP3A诱导剂与Calquence并用。

  •

  如果无法避免使用强效CYP3A诱导剂,则约每12小时将acalabrutinib剂量增加至200 mg。

  胃酸还原剂

  临床影响•

  Calquence与质子泵抑制剂,H2受体拮抗剂或抗酸剂并用可能会降低acalabrutinib血浆浓度[参见临床药理学(12.3) ]。

  •

  降低的acalabrutinib浓度可能会降低Calquence活性。

  •

  如果需要使用胃酸还原剂进行治疗,请考虑使用H2受体拮抗剂(例如雷尼替丁或法莫替丁)或抗酸剂(例如碳酸钙)。

  预防或管理抗酸剂分开服药至少2小时[请参阅药物相互作用的推荐剂量(2.3) ]。

  H2受体拮抗剂在服用H2受体拮抗剂之前2小时服用Calquence [请参阅药物相互作用的推荐剂量(2.3) ]。

  质子泵抑制剂避免共同管理。由于质子泵抑制剂的持久作用,剂量分离可能无法消除与Calquence的相互作用。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  风险摘要

  根据动物中的发现,当给孕妇服用时,Calquence可能会造成胎儿伤害和难产。孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中,在器官发生过程中对动物施用acalabrutinib导致大鼠难产,并且在母体暴露(AUC)下以建议的剂量100 mg约每12小时2次暴露于患者中,导致兔子的胎儿生长减少(见数据)。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

  对于指定人群,估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷,流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中,在临床公认的怀孕中,主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

  数据

  动物资料

  在一项针对雌性大鼠的生育力和胚胎-胎儿发育的综合研究中,acabrrutinib在交配前至妊娠第14天开始以200 mg / kg / day的剂量口服给予最高剂量[GD]17。对胚胎-胎儿发育和观察存活率。怀孕大鼠中200 mg / kg / day的AUC约为建议剂量100 mg的患者每12小时AUC的9倍。在胎儿大鼠血浆中证实了acalabrutinib及其活性代谢产物的存在。

  在兔子的胚胎-胎儿发育研究中,怀孕的动物在器官发生期间以200 mg / kg / day的剂量口服acalabrutinib(来自GD 6-18)。每天≥100 mg / kg /天的剂量acalabrutinib产生母体毒性,而100 mg / kg /天的剂量导致胎儿体重降低和骨骼骨化延迟。怀孕兔子中100 mg / kg /天的AUC大约是每12小时100 mg / kg患者的AUC的2倍。

  在大鼠的产前和产后发育研究中,acalabrutinib在器官发生,分娩和哺乳期间以50、100和150 mg / kg /天的剂量口服给予怀孕的动物。在≥100 mg / kg /天的剂量下观察到难产(长时间或繁重的分娩)和后代死亡率。怀孕大鼠中100 mg / kg /天的AUC约为每12小时100 mg / kg患者的AUC的2倍。在F1代后代中,以150 mg / kg / day的剂量观察到的肾乳头发育不佳,大约每12小时100毫克患者的AUC约为AUC的5倍。

  哺乳期

  风险摘要

  没有关于母乳中acalabrutinib或其活性代谢物的存在,其对母乳喂养的孩子或对产奶量的影响的数据。Acalabrutinib及其活性代谢产物存在于哺乳期大鼠的乳汁中。由于来自Calquence的母乳喂养孩子的潜在不良反应,建议哺乳期妇女在服用Calquence时以及最终剂量后至少2周内不要母乳喂养。

  生殖潜力的男性和女性

  怀孕

  建议在开始进行Calquence治疗之前,对具有生殖能力的女性进行怀孕测试。

  避孕

  女性

  给孕妇服用时,体温可能会引起胚胎-胎儿的伤害和难产[见在特定人群中使用(8.1) ]。劝告有生殖潜力的女性患者在用Calquence治疗期间以及最后一剂Calquence后至少1周内使用有效的避孕方法。如果在怀孕期间使用该药物,或者患者在服用该药物时怀孕,则应告知患者对胎儿的潜在危害。

  儿科用

  尚未确定Calquence在小儿患者中的安全性和有效性。

  老人用

  在Calquence的临床试验中,在929名CLL或MCL患者中,有68%为65岁或以上,有24%为75岁或以上。在65岁以上的患者中,有59%的患者出现3级或更高的不良反应,有39%的患者具有严重的不良反应。在65岁以下的患者中,有45%的患者具有3级或更高的不良反应,而25%的患者具有严重的不良反应。≥65岁及以下的患者之间未观察到临床上相关的疗效差异。

  肝功能不全

  严重肝功能不全的患者应避免使用Calquence。未对中度或重度肝功能不全患者评估Calquence的安全性[见肝功能不全推荐剂量(2.2)和临床药理学(12.3) ]。

  频率描述

  Calquence(acalabrutinib)是Bruton酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。acalabrutinib的分子式为C 26 H 23 N 7 O 2,分子量为465.51。化学名称为4- {8-氨基-3-[(2S)-1-(but-2-yylyl)pyrrolidin-2-yl] imidazo [1,5-a] pyrazin-1-yl)}-N -(吡啶-2-基)苯甲酰胺。

  acalabrutinib的化学结构如下所示:

  Acalabrutinib是白色至黄色粉末,具有pH依赖性溶解度。在pH值低于3时可自由溶于水,在pH值高于6时几乎不溶。

  口服的Calquence胶囊包含100毫克acalabrutinib和以下非活性成分:硅化微晶纤维素,部分预胶化淀粉,硬脂酸镁和淀粉羟乙酸钠。胶囊壳包含明胶,二氧化钛,黄色氧化铁,FD&C Blue 2,并印有食用黑色墨水。

  Calcalnce-临床药理学

  作用机理

  Acalabrutinib是BTK的小分子抑制剂。Acalabrutinib及其活性代谢产物ACP-5862与BTK活性位点的半胱氨酸残基形成共价键,从而抑制了BTK的酶促活性。BTK是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体途径的信号传导分子。在B细胞中,BTK信号传导导致B细胞增殖,运输,趋化性和粘附所必需的途径的激活。在非临床研究中,acalabrutinib在小鼠异种移植模型中抑制了BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的活化,并抑制了恶性B细胞的增殖和肿瘤的生长。

  药效学

  对于B细胞恶性肿瘤患者,大约每12小时服用100 mg,在12小时内维持外周血中稳态BTK占有率≥95%,从而导致整个推荐剂量间隔期间BTK均失活。

  心脏电生理学

  在一项针对48位健康成人受试者的随机,双盲,双模拟,安慰剂和阳性对照,4交叉交叉QTc研究中评估了acalabrutinib对QTc间隔的影响。推荐的最大单剂量的4倍acalabrutinib的单次给药并未将QTc间隔延长至任何临床相关程度(即≥10 ms)。

  药代动力学

  Acalabrutinib表现出剂量比例关系,而B细胞恶性肿瘤患者中acalabrutinib及其活性代谢物ACP-5862的暴露量随剂量范围75至250 mg(批准的推荐单剂量的0.75至2.5倍)而增加。在每天两次的建议剂量100 mg下,acalabrutinib血浆药物浓度随时间曲线(AUC24h)和最大血浆浓度(Cmax)的每日几何平均值(变异系数[CV]%)为1843(38%) ng•h / mL和563(29%)ng / mL,对于ACP-5862,分别为3947(43%)ng•h / mL和451(52%)ng / mL。

  吸收性

  acalabrutinib的几何平均绝对生物利用度为25%。ACP-5862达到acalabrutinib血浆峰值浓度(Tmax)的中位[min,max]时间为0.9 [0.5,1.9]小时和1.6 [0.9,2.7]小时。

  食物的作用

  在健康受试者中,服用75毫克单剂量的acalabrutinib(批准的推荐单剂量的0.75倍)和高脂,高热量的餐食(约918卡路里,59克碳水化合物,59克脂肪和39克蛋白质)与在禁食条件下给药相比,平均AUC没有影响。结果C max降低了73%,T max延迟了1-2小时。

  分配

  对于acalabrutinib,与人血浆蛋白的可逆结合率为97.5%,对于ACP-5862为98.6%。acalabrutinib的体外平均血血浆比为0.8,ACP-5862为0.7。acalabrutinib的几何平均值(%CV)稳态分布体积(Vss)约为101(52%)L,而ACP-5862约为67(32%)L。

  消除

  对于acalabrutinib,几何平均(%CV)终末消除半衰期(t1 / 2)为1(59%)小时,对于ACP-5862为3.5(24%)小时。acalabrutinib的几何平均(%CV)表观口腔清除率(CL / F)为71(35%)L / hr,ACP-5862为13(42%)L / hr。

  代谢

  根据体外研究,Acalabrutinib主要通过CYP3A酶代谢,并在较小程度上通过谷胱甘肽偶联和酰胺水解代谢。ACP-5862被确定为血浆中的主要活性代谢物,其几何平均暴露(AUC)比acalabrutinib的暴露高约2至3倍。就BTK抑制而言,ACP-5862的效力比acalabrutinib约低50%。

  排泄

  在健康受试者中施用单次100 mg放射性标记的acalabrutinib剂量后,粪便中回收了84%的剂量,尿液中回收了12%的剂量,其中少于2%的剂量作为尿中不变的acalabrutinib排出体外和粪便。

  特定人群

  年龄,种族和体重

  年龄(32至90岁),性别,种族(高加索人,非裔美国人)和体重(40至149公斤)对acalabrutinib及其活性代谢物ACP-5862的PK没有临床意义的影响。

  肾功能不全

  在轻度或中度肾功能不全(eGFR≥30 mL / min / 1.73m2,根据MDRD评估(肾脏疾病方程式中的饮食))的患者中,未观察到临床相关的PK差异。未对严重肾功能不全(eGFR <29 mL / min / 1.73m2,MDRD)或需要透析的肾功能不全患者评估Acalabrutinib PK。

  肝功能不全

  轻度肝功能不全(Child-Pugh A级)受试者中acalabrutinib的AUC升高1.9倍,中度肝功能不全(Child-Pugh B级)受试者中Acalabrutinib的AUC升高1.5倍,重度肝功能不全的受试者(儿童中Child) -Pugh C级)与肝功能正常的受试者相比。与具有正常肝功能的受试者相比,在患有严重肝功能不全(Child-Pugh C级)的受试者中未观察到ACP-5862的临床相关PK差异。在轻度或中度肝功能不全(总胆红素小于或等于正常[ULN]上限且AST大于ULN,或总胆红素大于ULN和任何AST)患者中,acalabrutinib和ACP-5862均未观察到临床相关的PK差异。 )相对于肝功能正常的患者(ULN内总胆红素和AST)。

  药物相互作用研究

  CYP3A抑制剂对Acalabrutinib的影响

  在健康受试者中,与强效CYP3A抑制剂(200 mg伊曲康唑每天一次,共5天)共同给药会使acalabrutinib C max升高3.9倍,AUC升高5.1倍。

  用acalabrutinib和中度CYP3A抑制剂(红霉素,氟康唑,地尔硫卓)进行的基于生理学的药代动力学(PBPK)模拟显示,共同给药可增加acalabrutinib C max和AUC约2至3倍。

  CYP3A诱导剂对Acalabrutinib的影响

  在健康受试者中,与强效CYP3A诱导剂(600 mg利福平每天1次共9天)共同给药会使acalabrutinib C max降低68%,AUC降低77%。

  胃酸还原剂

  Acalabrutinib的溶解度随pH的升高而降低。在健康受试者中,与抗酸药(1 g碳酸钙)共同给药可将acalabrutinib AUC降低53%。与质子泵抑制剂共同给药(40 mg奥美拉唑5天)可将acalabrutinib AUC降低43%。

  体外研究

  代谢途径

  Acalabrutinib是CYP3A4 / 5,CYP2C8和CYP2C9的弱抑制剂,但不抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19,CYP2D6,UGT1A1和UGT2B7。ACP-5862是CYP2C8,CYP2C9和CYP2C19的弱抑制剂,但不抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2D6,CYP3A4 / 5,UGT1A1和UGT2B7。

  Acalabrutinib是CYP1A2,CYP2B6和CYP3A4的弱诱导剂; ACP-5862弱诱导CYP3A4。

  根据体外数据和PBPK模型,在临床相关浓度下,预计不会与CYP底物发生相互作用。

  药物转运系统

  Acalabrutinib及其活性代谢产物ACP-5862是P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)的底物。Acalabrutinib不是肾脏摄取转运蛋白OAT1,OAT3和OCT2或肝转运蛋白OATP1B1和OATP1B3的底物。ACP-5862不是OATP1B1或OATP1B3的底物。

  Acalabrutinib和ACP-5862在临床相关浓度下不抑制P-gp,OAT1,OAT3,OCT2,OATP1B1,OATP1B3和MATE2-K。

  Acalabrutinib可能会通过抑制肠道BCRP来增加与共同给药的BCRP底物(例如甲氨蝶呤)的接触。在临床相关浓度下,ACP-5862不会抑制BCRP。Acalabrutinib不会抑制MATE1,而ACP-5862可能会通过抑制MATE1来增加与共同给药的MATE1底物(例如二甲双胍)的接触。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  尚未对acalabrutinib进行致癌性研究。

  Acalabrutinib在体外细菌反向突变(AMES)分析中没有致突变性,在体外人淋巴细胞染色体畸变分析中或体内大鼠骨髓微核分析中没有致突变性。

  在大鼠的生育力研究中,在建议剂量为每天两次100 mg的患者中,acalabrutinib对11次暴露的雄性大鼠或对9次暴露的AUC的雌性大鼠的AUC没有影响。

  临床研究

  套细胞淋巴瘤

  Calquence的疗效基于名为LY-004的试验“ ACP-196在套细胞淋巴瘤患者中的开放标签2期研究”(NCT02213926)。LY-004试验招募了总共124例至少接受过一种先前治疗的MCL患者。

  中位年龄为68岁(42至90岁),男性80%,白人74%。基线时,93%的患者的ECOG表现状态为0或1。自诊断以来的中位时间为46.3个月,先前治疗的中位数为2(范围为1至5),其中18%曾接受过干细胞移植。排除了先前接受过BTK抑制剂治疗的患者。最常见的先前治疗方案是基于CHOP的(52%)和ARA-C(34%)。在基线时,37%的患者至少有一个肿瘤的最长直径≥5 cm,73%的患者有额外的淋巴结受累,包括51%的骨髓受累。简化的MIPI评分(包括年龄,ECOG评分以及基线乳酸脱氢酶和白细胞计数)在44%的患者中处于中等水平,在17%的患者中处于高水平。

  大约每12小时口服100毫克镇静剂,直至疾病进展或出现无法接受的毒性。中位剂量强度为98.5%。LY-004试验的主要疗效结果是总体缓解率,中位随访时间为15.2个月。

  表9:LY-004试验中的MCL患者的疗效结果*

  根据2014年卢加诺分类。

  研究者评估

  N = 124独立审查委员会(IRC)评估

  N = 124

  总体响应率(ORR)*

  ORR(%)[95%CI]81 [73,87]80 [72,87]

  完全回应(%)[95%CI]40 [31,49]40 [31,49]

  部分响应(%)[95%CI]41 [32,50]40 [32,50]

  响应时间(DoR)

  DoR中位数,以月为单位[范围]NE [1+至20+]NE [0+至20+]

  CI =置信区间;NE =不可估计;+表示审查的观察结果

  达到最佳反应的中位时间为1.9个月。

  淋巴细胞增多

  开始进行Calquence后,LY-004试验的31.5%患者的淋巴细胞计数(定义为绝对淋巴细胞计数(ALC)与基线相比增加了临时≥50%,基线后评估≥5 x 10 9)。淋巴细胞增多的中位时间为1.1周,淋巴细胞延长的中位持续时间为6.7周。

  慢性淋巴细胞性白血病

  两项随机对照试验证明了Calquence在CLL患者中的疗效。Calquence的适应症包括SLL患者,因为它是同一疾病。

  立陶宛

  在ELEVATE-TN试验中对Calquence的疗效进行了评估,这是一项针对Calquence与obinutuzumab联合治疗,Calquence单药治疗和obinutuzumab与苯丁酸氮芥联合治疗的随机,多中心,开放标签,主动控制,3组试验,对535例先前未经治疗的患者慢性淋巴细胞性白血病(NCT02475681)。纳入年龄在65岁或以上或18至65岁之间且总累积疾病评分量表(CIRS)> 6或肌酐清除率在30至69 mL / min的患者。该试验还要求肝转氨酶≤正常上限(ULN)的3倍,总胆红素≤ULN上限的1.5倍,并排除患有Richter转化的患者。

  将患者以1:1:1的比例随机分为3组以接受:

  •

  Calquence加上obinutuzumab(Calquence + G):从第1轮第1天开始大约每12小时施用一次100 mg的钙,直到疾病进展或出现不可接受的毒性。从第1个周期的第2天起开始服用Obinutuzumab,最多进行6个治疗周期。在第1和第2天(第1天为100 mg,第2天为900 mg),第2周期的第8和15天,然后在第3周期的第1天服用1000 mg的奥比妥珠单抗1000 mg,直至第7天。每个周期为28天。

  •

  镇静剂单药治疗:大约每12小时给予镇静剂100 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

  •

  奥比妥珠单抗加苯丁酸氮芥(GClb):奥比妥珠单抗和苯丁酸氮芥的施用最多为6个治疗周期。在第1和第2天(第1天为100 mg,第2天为900 mg),第1周期的第8和15天,第2到第6周期的第1天静脉注射1000 mg奥比妥珠单抗。在第1到第6周期的第1天和第15天口服。每个周期为28天。

  根据17p缺失突变状态,ECOG表现状态(0或1对2)和地理区域对随机分组。共有535名患者被随机分组​​,其中179名患者接受Calquence + G治疗,179名患者接受Calquence单药治疗,177名患者接受GClb治疗。总体中位年龄为70岁(范围:41至91岁),47%患有Rai III或IV期疾病,14%患有17p缺失或TP53突变,63%的患者IGVH未突变,18%的患者具有11q缺失。治疗组之间的基线人口统计学和疾病特征相似。

  疗效基于独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。中位随访时间为28.3个月(范围:0.0至40.8个月)。功效结果列于表10。PFS的Kaplan-Meier曲线如图1所示。

  表10:CLL-ITT人群(ELEVATE-TN)患者每个IRC的疗效结果*

  根据2008年CLL国际研讨会(IWCLL)标准。

  †

  Kaplan-Meier估计。

  ‡

  基于分层的Cox-Proportional-Hazards模型。将两种危险比与奥比妥单抗和苯丁酸氮芥组进行比较。

  §

  基于分层的对数秩检验,通过O’Brien-Fleming方法从alpha支出函数得出的alpha值为0.012。

  ¶

  基于分层的Cochran–Mantel–Haenszel检验,用于与obinutuzumab和苯丁酸氮芥组进行比较。

  Calquence加Obinutuzumab

  N = 179Calquence单药治疗

  N = 179奥比妥珠单抗加氯丁酸

  N = 177

  无进展生存*

  事件数(%)14(8)26(15)93(53)

  PD,n(%)9(5)20(11)82(46)

  死亡事件,n(%)5(3)6(3)11(6)

  中位数(95%CI),月†东北NE(34,NE)22.6(20、28)

  人力资源‡(95%CI)0.10(0.06,0.17)0.20(0.13,0.30)—

  p值§<0.0001<0.0001—

  总体响应率* (CR + CRi + nPR + PR)

  ORR,n(%)168(94)153(86)139(79)

  (95%CI)(89,97)(80,90)(72,84)

  p值¶<0.00010.0763—

  CR,n(%)23(13)1(1)8(5)

  CRi,n(%)1(1)00

  nPR,n(%)1(1)2(1)3(2)

  PR,n(%)143(80)150(84)128(72)

  ITT =意向治疗;CI =置信区间;HR =危险比;NE =不可估计;CR =完全回应;CRi =完全反应,血液计数恢复不完全;nPR =结节性部分反应;PR =部分反应。

  图1:ELEVATE-TN中CLL患者经IRC评估的PFS的Kaplan-Meier曲线

  中位随访时间为28.3个月,任何部位均未达到中位总生存期,发生事件的患者少于10%。

  升序

  Calquence在复发或难治性CLL患者中的疗效基于一项多中心,随机,开放标签试验(ASCEND; NCT02970318)。该试验招募了310名经过至少1次先前的全身治疗后复发或难治性CLL的患者。该试验排除了患有转化性疾病,淋巴细胞性白血病或先前接受过venetoclax,Bruton酪氨酸激酶抑制剂或phosphoinositide-3激酶抑制剂治疗的患者。

  患者以1:1的比例随机分配以接受:

  •

  大约每12小时计算100毫克的钙,直到疾病进展或出现不可接受的毒性,或者

  •

  研究者的选择:

  •

  依达拉西布加利妥昔单抗产品(IR):约每12小时口服一次依达拉西布150 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性,并与第1周期第1天静脉滴注利妥昔单抗产品8次(375 mg / m2) / m2每2周一次,共4剂,然后每4周一次,共3次),周期为28天。

  •

  苯达莫司汀加利妥昔单抗产品(BR):苯达莫司汀70 mg / m2静脉内(每个28天周期的第1天和第2天),与利妥昔单抗产品组合(第1周期第1天静脉内375 mg / m2,然后500 mg) / m2(在后续周期的第1天),最多6个周期。

  根据17p缺失突变状态,ECOG表现状态(0或1对2)和先前治疗的次数(1至3对≥4)进行分层。在总共310名患者中,有155名被分配给Calquence单药治疗,119名被分配给IR,36名被分配给BR。总体中位年龄为67岁(范围:32至90岁),42%患有Rai III或IV期疾病,28%患有17p缺失或TP53突变,78%的患者IGVH未突变,27%的患者具有11q删除。Calquence臂的中位数为1例先前治疗(范围1-8),其中47%的人至少接受2例先前治疗。研究者的选择部门的中位数为2种在先疗法(范围1-10),其中57%的患者接受了至少2种在先疗法。

  在Calquence小组中,中位治疗时间为15.7个月,其中94%的患者接受了至少6个月的治疗,而86%的患者接受了至少1年的治疗。在研究者的选择部门中,中位治疗时间为8.4个月,其中59%的患者接受了至少6个月的治疗,而37%的患者接受了至少1年的治疗。

  疗效基于IRC评估的PFS,中位随访时间为16.1个月(范围为0.03至22.4个月)。功效结果列于表11。PFS的Kaplan-Meier曲线示于图2。两个治疗组之间的总缓解率无统计学意义上的显着差异。

  表11:复发或难治的CLL – ITT人群(ASCEND)患者每IRC的疗效结果Calquence单药疗法

  N = 155研究人员选择的艾达拉西布+利妥昔单抗产品或苯达莫司汀+利妥昔单抗产品

  N = 155

  *

  根据2008 IWCLL标准。

  †

  Kaplan-Meier估计

  ‡

  基于分层的Cox比例风险模型

  §

  基于分层对数秩检验。此中期分析的预先确定的I类错误率(α)为0.012,该值源自具有O’Brien-Fleming边界的Lan-DeMets alpha支出函数

  ¶

  通过Cochran-Mantel Haenzel检验(对随机分层因素进行了调整),通过分层测试程序,ORR的差异在统计学上不显着。

  无进展生存*

  事件数,n(%)27(17)68(44)

  疾病进展,n1959

  死亡n89

  中位数(95%CI),月†NE(NE,NE)16.5(14.0,17.1)

  人力资源(95%CI)‡0.31(0.20,0.49)

  P值§<0.0001

  总体响应率(CR + CRi + nPR + PR)* ¶

  ORR,n(%)¶126(81)117(75)

  (95%CI)(74,87)(68,82)

  CR,n(%)02(1)

  CRi,n(%)00

  nPR,n(%)00

  PR,n(%)126(81)115(74)

  ITT =意向治疗;CI =置信区间;HR =危险比;NE =不可估计;CR =完全回应;CRi =完全反应,血液计数恢复不完全;nPR =结节性部分反应;PR =部分反应

  图2:ASCEND中CLL患者经IRC评估的PFS的Kaplan-Meier曲线

  中位随访期为16.1个月,两组均未达到中位总生存期,发生事件的患者少于11%。

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  供应方式

  包装尺寸内容NDC号码

  60支装每瓶60粒

  100 mg硬明胶胶囊,体形黄色,蓝色,用黑色墨水标记“ ACA 100 mg”0310-0512-60

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  9. 仿制药和原厂药品有什么区别?

  正规药厂生产的仿制药由于绕开专利所以价格只有原厂药的几分之一甚至几十分之一。但是成分和药效和原厂药几乎相同。

  10. 我可以直接去你们药店购买吗?

  非常欢迎,您可以通过网站地址找到我们药房。

  11. 平台产品如何购买?

  在平台联系客服或者添加客服微信咨询购买!

  注意事项:

  a、中国客户平台统一发EMS国际快递,每个包裹200人民币邮费,每个包裹最多发5瓶,超过5瓶请多次下单。

  b、汇款后一定要点击网站右下角咨询图标,将订单号和汇款截图发送给平台工作人员,否则订单一直会处于未支付状态无法发货。

  c、微信咨询客户太多,添加微信请备注您的需求。

  d、有些药品如吉三代、癌症靶向药等服用期间不能中断,建议一次买足一个疗程或2瓶以上,以防发生特殊情况中断用药。

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