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Copiktra(Duvelisib)杜维利布 25mg*56粒

Copiktra(Duvelisib)杜维利布 25mg*56粒

  • 产地国家:美国
  • 药品类别:淋巴癌药
  • 别 名:Duvelisib
  • 适应症:复发难治的CLL或SLL的成年患者
  • 生产厂家:Verastem
  • 药品规格:25mg*56粒
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Copiktra(Duvelisib)杜维利布 25mg*56粒

  Copiktra的适应症和用法

  慢性淋巴细胞性白血病(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)

  Copiktra用于治疗至少两次先前的治疗后复发或难治的CLL或SLL的成年患者。

  滤泡性淋巴瘤(FL)

  Copiktra被指定用于在至少两次先前的全身疗法后治疗复发性或难治性FL的成年患者。

  该适应症是根据总缓解率(ORR)在加速批准下批准的[见临床研究(14.2)];继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

  Copiktra剂量和给药

  加药

  建议的Copiktra剂量为25毫克口服胶囊,每日两次,含或不含食物。一个周期为28天。胶囊应完全吞下。劝告患者不要打开,破坏或咀嚼胶囊。

  劝告患者,如果少于6个小时未服药,应立即服用所错过的剂量,并照常服用下一剂。如果错过了6个小时以上的剂量,建议患者等待并在通常时间服用下一次剂量。

  推荐的预防措施

  在Copiktra治疗期间为jirovecii肺孢菌(PJP)提供预防。完成Copiktra处理后,继续预防PJP,直到CD4 + T细胞绝对计数大于200细胞/ µL。

  怀疑有任何等级的PJP的患者应扣留Copiktra,如果确诊为PJP,则停用。

  在Copiktra治疗期间考虑使用预防性抗病毒药物来预防巨细胞病毒(CMV)感染,包括CMV激活。

  不良反应的剂量调整

  通过减少剂量,保持治疗或停用Copiktra来管理表1中的毒性。

  表1. Copiktra剂量修改和毒性管理缩写:ALT =丙氨酸转氨酶;ANC =绝对中性粒细胞计数;AST =天冬氨酸转氨酶;CMV =巨细胞病毒;DRESS =嗜酸性粒细胞增多和全身系统的药物反应;PCR =聚合酶链反应;PJP =吉氏肺孢子虫; 肺炎; SJS =史蒂文斯-约翰逊综合症;TEN =有毒的表皮坏死溶解;ULN =正常上限

  毒性不良反应等级推荐管理

  非血液学不良反应

  传染病3级以上感染保留Copiktra,直到解决

  以相同或减少的剂量恢复(请参见表2)

  临床CMV感染或病毒血症(阳性PCR或抗原检测)保留Copiktra,直到解决

  以相同或减少的剂量恢复(请参见表2)

  如果恢复Copiktra,至少每月监测一次患者的CMV激活(通过PCR或抗原测试)

  人民党对于可疑的PJP,请保留Copiktra,直到进行评估

  对于已确认的PJP,请停止Copiktra

  非感染性腹泻或结肠炎轻度/中度腹泻(1-2级,每天比基准大便最多6个大便),对腹泻药

  或

  无症状(1级)结肠炎有反应剂量无变化

  酌情开始使用止泻药进行支持治疗

  至少每周监控一次,直到解决

  轻度/中度腹泻(1-2级,每天比基准高出6个大便)且对止泻药无反应保留Copiktra,直到解决

  用肠溶性类固醇(例如布地奈德)开始支持治疗

  至少每周监控一次,直到解决

  以减少的剂量恢复(请参阅表2)

  腹痛,带粘液或血液的粪便,排便习惯改变,腹膜体征

  或

  严重腹泻(3级,每天超过基准的粪便数量> 6)保留Copiktra,直到解决

  用肠溶性类固醇(例如布地奈德)或全身性类固醇开始支持治疗

  至少每周监控一次,直到解决

  以减少的剂量恢复(请参阅表2)

  对于3级复发性腹泻或任何级别的复发性结肠炎,请停用Copiktra

  威胁生命停止Copiktra

  皮肤反应1-2年级剂量无变化

  使用润肤剂,抗组胺药(用于瘙痒)或局部类固醇开始支持治疗

  密切监控

  3年级保留Copiktra,直到解决

  使用润肤剂,抗组胺药(用于瘙痒)或局部类固醇开始支持治疗

  至少每周监控一次,直到解决

  以减少的剂量恢复(请参阅表2)

  如果严重的皮肤反应没有改善,恶化或复发,请停用Copiktra

  威胁生命停止Copiktra

  SJS,TEN,DRESS(任何年级)停止Copiktra

  无可疑传染原因的肺炎中度(2级)症状性肺炎扣留科皮克特拉

  全身性类固醇疗法治疗

  如果肺炎恢复到0级或1级,可以降低剂量重新开始Copiktra(请参阅表2)

  如果非感染性肺炎复发或患者对类固醇治疗无反应,请停用Copiktra

  严重(3级)或威胁生命的肺炎停止Copiktra

  全身性类固醇疗法治疗

  ALT / AST升高3至5×正常上限(ULN)(2级)保持Copiktra剂量

  至少每周监视一次,直到返回到<3×ULN

  > 5至20×ULN(3年级)至少扣留Copiktra并每周监视一次,直到恢复到<3×ULN

  以相同剂量(首次出现)或以减少的剂量恢复Copiktra,以便随后出现(请参见表2)

  > 20×ULN(4年级)停止Copiktra

  血液学不良反应

  中性粒细胞减少中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5至1.0 Gi / L保持Copiktra剂量

  至少每周监控一次ANC

  ANC小于0.5 Gi / L扣留科皮克特拉。

  监控ANC直到> 0.5 Gi / L

  以相同剂量(首次出现)或以减少的剂量恢复Copiktra,以便随后出现(请参见表2)

  血小板减少症血小板计数25至<50 Gi / L(3级),伴1级出血剂量无变化

  至少每周监测一次血小板计数

  血小板计数25至<50 Gi / L(3级)伴有2级出血

  或

  血小板计数<25 Gi / L(4级)扣留科皮克特拉

  监测血小板计数直至≥25 Gi / L和出血消失(如果适用)

  以相同的剂量(第一次出现)恢复Copiktra或以减少的剂量恢复以随后出现(请参见表2)

  表2列出了Copiktra的推荐剂量调整水平。

  表2.剂量修改水平剂量水平剂量

  初始剂量每天两次25毫克

  减少剂量15毫克,每天两次

  后续剂量修改如果患者每天两次不能耐受15 mg,则停用Copiktra。

  与CYP3A4抑制剂同时使用的剂量修饰

  与强效CYP3A4抑制剂(例如酮康唑)合用时,应将Copiktra剂量减低至每日两次,每日两次至15 mg [请参阅药物相互作用(7.1)]。

  剂型和优势

  强度描述

  25毫克白色至灰白色不透明和瑞典橙色不透明胶囊,以黑色墨水印刷,含“ duv 25 mg”

  15毫克黑色墨水印有“ duv 15 mg”的粉红色不透明胶囊

  禁忌症

  没有。

  警告和注意事项

  传染病

  严重(包括致命)(18/442; 4%),接受Copiktra 25 mg BID的患者中有31%发生感染(N = 442)。最常见的严重感染是肺炎,败血症和下呼吸道感染。发生任何等级感染的中位时间为3个月(范围:1天至32个月),其中75%的病例在6个月内发生。

  在开始Copiktra之前治疗感染。建议患者报告任何新的或恶化的感染迹象和症状。对于3级或更高级别的感染,请拒绝Copiktra,直到感染解决。以相同或减少的剂量恢复Copiktra [请参阅剂量和用法(2.3)]。

  严重时,包括致命,卡氏肺囊虫肺炎(PJP)发生在服用Copiktra患者的1%。用Copiktra治疗期间预防PJP。完成Copiktra处理后,继续预防PJP,直到CD4 + T细胞绝对计数大于200细胞/ µL。对于任何级别的可疑PJP患者,应拒绝Copiktra,如果确诊为PJP,则永久停用。

  接受Copiktra的患者中有1%发生了CMV激活/感染。在Copiktra治疗期间应考虑预防性抗病毒药物,以防止CMV感染,包括CMV重新激活。对于临床CMV感染或病毒血症,请拒绝Copiktra,直到感染或病毒血症消失。如果恢复Copiktra,则至少每月一次,以相同或减少的剂量给药,并通过PCR或抗原测试监测患者的CMV活化[见剂量和给药方法(2.3)]。

  腹泻或结肠炎

  接受Copiktra 25 mg BID的患者中有18%发生严重事故,包括致命的(1/442; <1%),腹泻或结肠炎(N = 442)。任何程度的腹泻或结肠炎发作的中位时间为4个月(范围:1天至33个月),其中75%的病例在8个月内发生。中位事件持续时间为0.5个月(范围:1天至29个月;第75个百分点:1个月)。

  劝告患者报告任何新的或恶化的腹泻。对于非感染性腹泻或结肠炎,请遵循以下准则:

  对于患有轻度或中度腹泻(1-2级)(即每天最多超过基线大便6次)或无症状(1级)结肠炎的患者,酌情开始使用止泻药进行支持治疗,以当前剂量继续进行Copiktra,并至少每周监视一次患者,直到事件解决为止。如果腹泻对止泻药无反应,请停止Copiktra并开始使用肠溶类固醇(例如布地奈德)进行支持治疗。至少每周监测一次患者。腹泻缓解后,请考虑以减少的剂量重启Copiktra。

  对于出现腹痛,粪便有粘液或血液,肠道习惯改变,腹膜体征或严重腹泻(第3级)(即每天超过基准的大便> 6)的患者,应停用Copiktra并开始接受肠溶类固醇支持治疗(例如布地奈德)或全身性类固醇。应进行诊断检查以确定病因,包括结肠镜检查。至少每周监控一次。解决腹泻或结肠炎后,以减少的剂量重新开始Copiktra。对于复发的3级腹泻或任何级别的复发性结肠炎,请停用Copiktra。停药Copiktra可危及生命的腹泻或结肠炎[参见剂量和用法(2.3)]。

  皮肤反应

  严重(包括致命)(2/442; <1%),接受Copiktra 25 mg BID的患者中有5%发生皮肤反应(N = 442)。致命病例包括具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)和中毒性表皮坏死溶解(TEN)。发生任何等级皮肤反应的中位时间为3个月(范围:1天至29个月,第75个百分位数:6个月),中位事件持续时间为1个月(范围:1天至37个月,第75个百分位数:2个月)。

  严重事件的表现特征主要描述为瘙痒,红斑或斑丘疹。较不常见的表现特征是发烧,脱屑,红皮病,皮肤剥脱,角质形成细胞坏死和丘疹。劝告患者报告任何新的或恶化的皮肤反应。复查所有伴随用药,并中止可能促成该事件的任何用药。对于出现轻度或中度(1-2级)皮肤反应的患者,以当前剂量继续Copiktra,开始使用润肤剂,抗组胺药(用于瘙痒)或局部类固醇进行支持治疗,并密切监测患者。拒绝Copiktra进行严重的(3级)皮肤反应,直至解决。用类固醇(局部或全身)或抗组胺药(用于瘙痒)开始支持治疗。至少每周监控一次,直到解决。事件解决后,以减少的剂量重启Copiktra。如果严重的皮肤反应没有改善,恶化或复发,请中止Copiktra。对于威胁生命的皮肤反应,请停用Copiktra。对于任何级别的SJS,TEN或DRESS患者,请停用Copiktra[参见剂量和给药方法(2.3)]。

  肺炎

  接受Copiktra 25 mg BID的患者中有5%发生了严重的,包括致命的(1/442; <1%)的肺炎,没有明显的感染原因(N = 442)。任何级别的肺炎发作的中位时间为4个月(范围:9天至27个月),其中75%的病例在9个月内发生。中位事件持续时间为1个月,其中75%的病例在2个月内得到解决。

  在影像学检查中出现新的或进行性肺部症状和体征如咳嗽,呼吸困难,缺氧,间质浸润或血氧饱和度下降超过5%并评估病因的患者,应拒绝Copiktra。如果肺炎具有感染性,一旦感染,肺部症状和体征消退,患者可以以先前的剂量重新开始Copiktra的治疗。对于中度非感染性肺炎(2级),用全身性皮质类固醇治疗,并在解决后以减少的剂量恢复Copiktra。如果非感染性肺炎复发或对类固醇疗法无反应,请停用Copiktra。对于严重或危及生命的非感染性肺炎,请停用Copiktra并使用全身性类固醇治疗[请参阅剂量和用法(2.3)]。。

  肝毒性

  在接受Copiktra 25 mg BID的患者中,分别达到8%和2%的3和4级ALT和/或AST升高(N = 442)。2%的患者的ALT或AST均大于3倍ULN,总胆红素大于2倍ULN。任何级别的转氨酶升高发作的中位时间为2个月(范围:3天至26个月),中位事件持续时间为1个月(范围:1天至16个月)。

  在用Copiktra治疗期间监测肝功能。对于2级ALT / AST升高(大于3至5×ULN),保持Copiktra剂量并至少每周监测一次,直到恢复至小于3×ULN。对于3级ALT / AST升高(大于5至20×ULN),请停止Copiktra并至少每周监测一次,直到恢复到小于3×ULN。以相同剂量(第一次出现)或以减少的剂量恢复Copiktra,以便随后出现。对于4级ALT / AST升高(大于20×ULN),请停止Copiktra [参见剂量和用法(2.3)]。

  中性粒细胞减少

  接受Copiktra 25 mg BID的患者中有42%发生3或4级中性粒细胞减少(N = 442),而所有患者中有24%发生4级中性粒细胞减少。≥3级中性粒细胞减少症的中位发作时间为2个月(范围:3天至31个月),其中75%的病例发生在4个月内。

  在Copiktra治疗的前两个月中,至少每2周监测一次中性粒细胞计数,对于中性粒细胞计数<1.0 Gi / L(3-4级)的患者,至少每周一次。中性粒细胞计数<0.5 Gi / L的患者应拒绝Copiktra(4级)。监测直至ANC> 0.5 Gi / L,第一次出现时以相同剂量恢复Copiktra或以后出现时降低剂量[见剂量和用法(2.3)]。

  胚胎-胎儿毒性

  根据动物中的发现及其作用机理,将Copiktra施用给孕妇会引起胎儿伤害。在动物生殖研究中,在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子服用度维昔布会导致不良的发育结果,包括胚胎-胎儿死亡率(吸收,植入后损失和存活胎儿减少),生长改变(胎儿体重降低)和结构异常(母体剂量分别为大鼠和兔子的最大推荐人剂量(MRHD)25 mg BID的10倍和39倍。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生殖能力的女性和有生殖能力的女性伴侣的男性在治疗期间以及最后一剂后至少1个月内使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1,8.3)和临床药理学(12.1,12.3)。

  不良反应

  以下不良反应已在临床试验中与Copiktra相关,并在处方信息的其他部分中进行了详细讨论:

  感染[请参阅警告和注意事项(5.1)]

  腹泻或结肠炎[请参阅警告和注意事项(5.2)]

  皮肤反应[请参阅警告和注意事项(5.3)]

  肺炎[请参阅警告和注意事项(5.4)]

  肝毒性[见警告和注意事项(5.5)]

  中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项(5.6)]

  临床试验经验

  由于临床试验是在宽泛的条件下进行的,因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

  B细胞恶性肿瘤临床试验经验总结

  下述数据反映了两项单臂,开放标签临床试验,一项开放标签扩展临床试验和一项随机,开放标签,主动控制的临床试验中共暴露于Copiktra的患者,共442例先前接受过血液学恶性肿瘤治疗的患者,包括CLL / SLL(69%)和FL(22%)。患者接受Copiktra 25 mg BID治疗,直至出现无法接受的毒性或进行性疾病。中位暴露时间为9个月(范围:0.1到53个月),其中36%(160/442)的患者至少暴露12个月。

  442例患者的中位年龄为67岁(范围:30至90岁),男性为65%,白人为92%,东部合作肿瘤小组(ECOG)的工作状态为0至1,为93%。之前接受过2次治疗的中位数。该试验要求肝转氨酶至少为正常上限(ULN)的≤3倍,总胆红素≤ULN的1.5倍,血清肌酐≤ULN的1.5倍。患者在4周内因未事先暴露于PI3K抑制剂而被排除在外。

  最后一次给药后30天内发生的致命不良反应发生在接受Copiktra 25 mg BID治疗的36例患者中(8%)。

  289名患者报告了严重的不良反应(65%)。发生的最严重的严重不良反应是感染(31%),腹泻或结肠炎(18%),肺炎(17%),皮疹(5%)和肺炎(5%)。

  不良反应导致156名患者(35%)停药,最常见的原因是腹泻或结肠炎,感染和皮疹。由于不良反应,主要是由于腹泻或结肠炎和转氨酶升高,在104例患者中Copiktra的剂量减少了(24%)。首次剂量调整或终止的中位时间为4个月(范围:0.1至27个月),其中75%的患者在7个月内首次调整或终止剂量。

  常见不良反应

  表3总结了接受Copiktra 25 mg BID的患者的常见不良反应,表4总结了治疗中出现的实验室异常。最常见的不良反应(据报道≥20%的患者)是腹泻或结肠炎,中性粒细胞减少,皮疹,疲劳,发热,咳嗽,恶心,上呼吸道感染,肺炎,肌肉骨骼疼痛和贫血。

  表3.接受Copiktra的B细胞恶性肿瘤患者的常见不良反应(≥10%发生率)†具有多个优选术语

  的反应的分组术语腹泻或结肠炎包括以下优选术语:结肠炎,小肠结肠炎,显微镜下的结肠炎,溃疡性结肠炎,腹泻,腹泻性出血

  b转氨酶升高包括以下优选术语:丙氨酸转氨酶升高,天冬氨酸转氨酶升高,转氨酶升高,高转氨血症,肝细胞损伤,肝毒性

  c肺炎包括首选术语:除“肺炎吸入”外,所有含有“肺炎”的优选术语;支气管肺炎,支气管肺曲霉病

  d 皮疹包括以下首选术语:皮炎(包括过敏性,剥脱性,血管周围),红斑(包括多形性),皮疹(包括剥脱性,红斑,滤泡,全身性,黄斑和丘疹,瘙痒,脓疱),中毒性表皮坏死和中毒皮肤萌发,嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应,药疹,史蒂文斯-约翰逊综合征

  不良反应Copiktra 25 mg BID

  (N = 442)

  任何

  n级(%)等级≥3

  n(%)

  血液和淋巴系统疾病

  中性粒细胞减少

  症贫血

  血小板减少症†151(34)

  90(20)

  74(17)132(30)

  48(11)

  46(10)

  胃肠道疾病

  腹泻或结肠炎†

  恶心†

  腹痛

  呕吐粘膜

  炎

  便秘222(50)

  104(24)

  78(18)

  69(16)

  61(14)

  57(13)101(23)

  4(<1)

  9(2)

  6(1)

  6(1)

  1(<1)

  一般疾病和给药部位情况

  疲劳†

  发热126(29)

  115(26)22(5)

  7(2)

  肝胆疾病

  转氨酶升高†b67(15)34(8)

  感染和感染

  上呼吸道感染†

  肺炎†c

  下呼吸道感染†94(21)

  91(21)

  46(10)2(<1)

  67(15)

  11(3)

  代谢和营养失调

  食欲

  下降水肿†

  低钾血症†63(14)

  60(14)

  45(10)2(<1)

  6(1)

  17(4)

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  肌肉骨骼疼痛†

  关节痛90(20)

  46(10)6(1)

  1(<1)

  神经系统疾病

  头痛†55(12)1(<1)

  呼吸,胸和纵隔疾病

  咳嗽†

  呼吸困难†111(25)

  52(12)2(<1)

  8(2)

  皮肤和皮下组织疾病

  皮疹†d136(31)41(9)

  ≥2%的Copiktra受体发生的4级不良反应包括中性粒细胞减少症(18%),血小板减少症(6%),败血症(3%),低钾血症和脂肪酶增加(各2%),肺炎和肺炎(各2%) )。

  表4.接受Copiktra的B细胞恶性肿瘤患者中最常见的新的或恶化的实验室异常(≥20%,任何等级)a包括实验室异常,这些异常是新的或等级恶化或与基准未知相比恶化。

  b百分比基于至少一项基线后评估的患者人数;并非所有患者都是可评估的。

  实验室参数一Copiktra 25 mg BID

  (N = 442)

  任何等级

  n(%)b等级≥3

  n(%)b

  血液学异常

  中性粒细胞

  性贫血

  血小板减少

  淋巴细胞增多

  白细胞减少

  淋巴细胞减少276(63)

  198(45)

  170(39)

  132(30)

  129(29)

  90(21)184(42)

  66(15)

  65(15)

  92(21)

  34(8)

  39(9)

  化学异常

  ALT升高

  AST升高

  脂肪增加

  低磷血症

  ALP增加

  血清淀粉酶升高

  低钠

  高钾

  低蛋白血症

  肌酐升高

  低钙血症177(40)

  163(37)

  133(36)

  136(31)

  128(29)

  101(28)

  116(27)

  114(26)

  111(25)

  106(24)

  100(23)34(8)

  24(6)

  58(16)

  23(5)

  7(2)

  16(4)

  30(7)

  14(3)

  7(2)

  7(2)

  12(3)

  ≥2%的患者发生的4级实验室异常包括中性粒细胞减少症(24%),血小板减少症(7%),脂肪酶增加(4%),淋巴细胞减少症(3%)和白细胞减少症(2%)。

  CLL / SLL的临床试验经验总结

  研究1

  以下安全性数据反映了一项针对接受过至少一种先前治疗的CLL或SLL成年患者的随机,开放标签,主动控制的临床试验中的暴露。在313例接受治疗的患者中,有158例接受了Copiktra单药治疗,而155例接受了奥法木单抗。上面的442位患者安全性分析包括研究1中的患者。

  Copiktra在28天的治疗周期中以25 mg BID的剂量给药,直至出现不可接受的毒性或疾病进展。对照组在第1天接受12剂量的ofatumumab初始剂量为300 mg静脉内(IV),然后在一周后接受7剂量的2000 mg IV每周一次,然后在4周后每4周进行2000 mg IV,共4剂。

  在全部研究人群中,中位年龄为69岁(范围:39至90岁),男性为60%,白人为92%,ECOG表现为0至1。患者的中位值为2。先前的疗法,其中61%的患者已接受2种或更多种先前的疗法。该试验需要有或没有输血支持的血红蛋白≥8 g / dL,血小板≥10,000 µL,肝转氨酶≤正常上限(ULN)上限的3倍,总胆红素≤ULN上限的1.5倍,血清肌酐≤ULN的2倍。该试验排除了在6个月内进行过自体移植或同种异体移植,事先暴露于PI3K抑制剂或Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂以及不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜的患者。

  在随机治疗期间,中位暴露于Copiktra的持续时间为11.6个月,其中72%(114/158)暴露≥6个月,49%(77/158)暴露≥1年。ofatumumab的中位暴露时间为5.3个月,其中77%(120/155)接受12剂中的至少10剂。

  在最后一剂后30天内,致命的不良反应发生在接受Copiktra治疗的患者中12%(19/158)和接受Ofatumumab治疗的患者中4%(7/155)。

  据报告,接受Copiktra治疗的患者中有73%(115/158)发生严重不良反应,最常见的感染是感染(38%的患者; 60/158)和腹泻或结肠炎(23%的患者; 36/158)。

  57例患者(36%)停用Copiktra,最常见的原因是腹泻或结肠炎,感染和皮疹。由于不良反应,主要是由于腹泻或结肠炎和皮疹,Copiktra减少了46例患者的剂量(29%)。

  常见不良反应

  表5总结了研究1中选择的不良反应,表6总结了治疗中出现的实验室异常。Copiktra最常见的不良反应(报道≥20%的患者)是腹泻或结肠炎,中性粒细胞减少,发热,上呼吸道感染,肺炎,皮疹,疲劳,恶心,贫血和咳嗽。

  表5. CLL / SLL接受Copiktra的患者中常见的非血液学不良反应(≥10%发生率)(研究1)根据CTCAE 4.03版获得等级。

  †具有多个优选术语

  的反应的分组术语腹泻或结肠炎包括优选术语:结肠炎,小肠结肠炎,显微镜下的结肠炎,溃疡性结肠炎,腹泻

  b肺炎包括优选术语:除“肺炎吸入”外,所有包含“肺炎”的优选术语;支气管肺炎,支气管肺曲霉病

  c皮疹包括以下首选术语:皮炎(包括过敏性,剥脱性,血管周性),红斑(包括多形性),皮疹(包括剥脱性,红斑,滤泡性,全身性,黄斑和丘疹性,瘙痒性脓疱,脓疱性脓疱),中毒性皮肤炎,药疹

  d 转氨酶升高包括以下优选术语:丙氨酸转氨酶升高,天冬氨酸转氨酶升高,转氨酶升高,肝毒性

  不良反应Copiktra

  N = 158Ofatumumab

  N = 155

  任何等级(%)等级≥3(%)任何等级(%)等级≥3(%)

  胃肠道疾病

  腹泻或结肠炎†

  恶心†

  便秘

  腹痛

  呕吐57

  23

  17

  16

  1525

  0

  <1

  3

  014

  11

  8

  7

  72

  0

  0

  0

  0

  一般性疾病和给药部位情况

  发热

  乏力†29

  253

  410

  23<1

  4

  肝胆疾病

  转氨酶升高†d1164<1

  感染和感染

  上呼吸道感染†

  肺炎†b

  下呼吸道感染†28

  27

  180

  22

  416

  8

  10<1

  3

  1

  调查

  重量减少11020

  代谢和营养失调

  食欲

  下降水肿†13

  110

  13

  5<1

  0

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  肌肉骨骼疼痛†171个12<1

  呼吸,胸和纵隔疾病

  咳嗽†

  呼吸困难23

  121

  316

  70

  0

  皮肤和皮下组织疾病

  皮疹†c271115<1

  表6. CLL / SLL接受Copiktra的患者中最常见的新的或恶化的实验室异常(≥20%,任何等级)(研究1)根据CTCAE 4.03版获得等级。

  实验室参数Copiktra

  N = 158Ofatumumab

  N = 155

  任何等级(%)等级≥3(%)任何等级(%)等级≥3(%)

  血液学异常

  中性粒细胞减少

  症贫血

  血小板减少症

  淋巴细胞增多67

  55

  43

  3049

  20

  16

  2252

  36

  34

  1137

  7

  8

  6

  化学异常

  ALT增加

  脂肪酶增加

  AST增加

  磷酸盐减少

  高钾血症

  低钠 血症

  淀粉酶增加

  低白蛋白血症

  肌酐增加

  碱性磷酸酶增加

  低钙血症

  低钾血症42

  37

  36

  34

  31

  31

  31

  31

  29

  27

  25

  207

  12

  3

  3

  4

  7

  5

  2

  1

  0

  1

  812

  15

  14

  20

  24

  18

  10

  15

  31

  14

  17

  80

  3

  1

  3

  1

  3

  1

  1

  0

  0

  1

  0

  在Copiktra治疗的患者中,≥2%发生的4级实验室异常包括中性粒细胞减少症(32%),血小板减少症(6%),淋巴细胞减少症(3%)和低钾血症(2%)。

  上面的数据不足以作为比较研究药物和有效对照组之间比率的依据。

  FL临床试验经验总结

  下述数据反映了96例复发或难治性FL患者的Copiktra 25 mg BID暴露。这些患者已包括在上述442位患者的安全性分析中。中位治疗时间为24周,其中46%的患者接受了≥6个月的暴露,19%的患者接受了≥1年的暴露。

  中位年龄为64岁(范围:30到82岁),并且93%的ECOG表现状态为0到1。患者接受过3种先前的全身治疗。

  据报告,严重不良反应占58%,最常见的是腹泻或结肠炎,肺炎,肾功能不全,皮疹和败血症。最常见的不良反应(≥20%的患者)是腹泻或结肠炎,恶心,疲劳,肌肉骨骼疼痛,皮疹,中性粒细胞减少,咳嗽,贫血,发热,头痛,粘膜炎,腹痛,呕吐,转氨酶升高和血小板减少症。

  不良反应导致29%的患者停用Copiktra,最常见的原因是腹泻或结肠炎和皮疹。由于不良反应,最常见的原因是转氨酶升高,腹泻或结肠炎,脂肪酶增加和感染,导致Copiktra的剂量减少了23%。

  药物相互作用

  其他药物对Copiktra的影响

  CYP3A诱导剂

  与强效CYP3A诱导剂合用会降低duvelisib曲线下面积(AUC)[请参见临床药理学(12.3)],可能会降低Copiktra的疗效。避免Copiktra与强效CYP3A4诱导剂共同给药。

  CYP3A抑制剂

  与强效CYP3A抑制剂共同给药会增加duvelisib AUC [见临床药理学(12.3)],这可能会增加Copiktra毒性的风险。与强效CYP3A4抑制剂合用时,应将Copiktra剂量减至15 mg BID [见剂量和给药方法(2.4)]。

  Copiktra对其他药物的影响

  CYP3A底物

  与Copiktra共同给药会增加敏感CYP3A4底物的AUC [见临床药理学(12.3)],这可能会增加这些药物毒性的风险。考虑减少敏感性CYP3A4底物的剂量,并监测共同给药的敏感性CYP3A底物的毒性迹象。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  风险摘要

  根据动物研究的结果和作用机制,当给孕妇服用Copiktra时,可能会造成胎儿伤害[参见临床药理学(12.1)]。

  孕妇没有可用的数据来告知与药物相关的风险。在动物生殖研究中,在器官形成过程中对怀孕的大鼠和兔子服用度维昔布会导致不良的发育结果,包括胚胎-胎儿死亡率(吸收,植入后损失和存活胎儿减少),生长改变(胎儿体重降低)和结构异常(母体剂量分别是大鼠和兔子的25 mg BID MRHD的10倍和39倍(见数据)。

  对于指定人群,估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷,流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中,临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

  数据

  动物资料

  在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中,怀孕的动物在器官发生期间每日口服duvelisib的剂量为0、10、50、150和275 mg / kg / day。≥50 mg / kg / day的剂量给予duvelisib会导致不良的发育结果,包括胎儿体重减轻和外部异常(弯曲的尾巴和胎儿阿那萨卡),≥150 mg / kg / day的剂量导致母体毒性,包括死亡和无生命存活大坝中的胎儿(100%吸收)。在另一项研究中,在器官发生期间接受口服达维利昔布剂量高达35 mg / kg / day的怀孕大鼠中,未观察到母体或胚胎对胎儿的影响。大鼠中50 mg / kg /天的剂量约为MRHD 25 BID的10倍。

  在兔子的胚胎-胎儿发育研究中,怀孕的动物在器官发生期间每日口服duvelisib的剂量为0、25、100和200 mg / kg / day。≥100 mg / kg / day的剂量给予duvelisib会导致母体毒性(体重减轻或平均体重降低和死亡率增加)和不利的发育结局(吸收和植入后损失增加,流产和存活胎儿数量减少) )。在另一项对接受最高剂量为75 mg / kg / day的duvelisib口服的怀孕兔子的研究中,未观察到母体或胚胎对胎儿的影响。兔子每天100 mg / kg /天的剂量约为25 mg BID MRHD的39倍。

  哺乳期

  风险摘要

  没有关于母乳中存在duvelisib和/或其代谢产物,对母乳喂养的孩子或对产奶量的影响的数据。由于母乳喂养的儿童可能会出现duvelisib引起的严重不良反应,因此建议哺乳期妇女在服用Copiktra时以及最后一次服药后至少1个月内不要母乳喂养。

  生殖潜力的男性和女性

  验孕

  向孕妇服用Copiktra可能会造成胎儿伤害[请参见“在特定人群中使用(8.1)”。在开始Copiktra治疗之前进行妊娠试验。

  避孕

  女性

  根据动物研究,向孕妇服用Copiktra可能会造成胎儿伤害。劝告有生殖潜力的女性在用Copiktra治疗期间以及最后一剂后至少1个月内使用有效的避孕方法。

  雄性

  建议有生殖能力的女性伴侣的男性患者在用Copiktra治疗期间以及最后一次给药后至少1个月内使用有效的避孕方法。

  不孕症

  根据动物睾丸的发现,用Copiktra治疗可能会损害男性的生育能力[见非临床毒理学(13.1)]。没有关于Copiktra对人类生育力影响的数据。

  儿科用

  在儿科患者中尚未确定Copiktra的安全性和有效性。尚未进行儿科研究。

  老人用

  Copiktra的临床试验包括年龄在65岁及以上的270例患者(61%)和年龄在75岁及以上的104例(24%)。小于65岁的患者与65岁及以上的患者在疗效或安全性方面未见主要差异。

  Copiktra说明

  Copiktra(duvelisib)是磷脂酰肌醇3激酶PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制剂。

  Duvelisib是一种白色至灰白色结晶固体,其经验式为C 22 H 17 ClN 6 O•H 2 O,分子量为434.88 g / mol。水合可随相对湿度而变化。Duvelisib含有一个单一的手性中心,为(S)对映异构体。Duvelisib可溶于乙醇,几乎不溶于水。Duvelisib在化学上被描述为(S)-3-(1-(9H-嘌呤-6-氨基氨基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-的水合物,并具有以下化学结构:

  

Copiktra(Duvelisib)杜维利布

 

  Copiktra胶囊用于口服,有白色至灰白色不透明和瑞典橙色不透明胶囊(25 mg,无水)或粉红色不透明胶囊(15 mg,无水),并且含有以下非活性成分:胶体二氧化硅,交聚维酮,硬脂酸镁和微晶纤维素。胶囊壳包含明胶,二氧化钛,黑色墨水和红色氧化铁。

  Copiktra-临床药理学

  作用机理

  Duvelisib是PI3K的抑制剂,主要对正常和恶性B细胞中表达的PI3K-δ和PI3K-γ同工型具有抑制活性。Duvelisib在源自恶性B细胞的细胞系和原发性CLL肿瘤细胞中诱导了生长抑制并降低了活力。Duvelisib抑制几种关键的细胞信号通路,包括B细胞受体信号传导和CXCR12介导的恶性B细胞趋化性。此外,duvelisib抑制CXCL12诱导的T细胞迁移以及M-CSF和IL-4驱动的巨噬细胞M2极化。

  药效学

  在建议的25 mg BID剂量下,用Copiktra治疗的患者观察到磷酸化AKT(PI3K抑制的下游标记)水平降低。

  心脏电生理学

  在先前接受过血液学治疗的恶性肿瘤患者中,评估了Copiktra 25和75 mg BID的多次剂量对QTc间隔的影响。没有观察到QTc间隔增加> 20 ms。

  药代动力学

  在每天两次8mg至75mg的剂量范围内,Duvelisib的暴露呈剂量比例增加(推荐剂量的0.3至3倍)。

  在下列患者duvelisib为25mg BID给药稳定状态,几何平均值(CV%)最大浓度(C最大值)为1.5(64%)μg/ mL和AUC为7.9(77%)微克•H /毫升。

  吸收性

  在健康志愿者中单次口服25 mg duvelisib的绝对生物利用度为42%。患者在1至2小时内达到峰值浓度的中值时间(T max)。

  食物的作用

  Copiktra可以在不考虑食物的情况下服用。相对于禁食情况,高脂餐(脂肪占餐总热量的大约50%)的单剂量Copiktra施用可使C max降低约37%,AUC降低约6%。 。

  分配

  duvelisib的蛋白结合率大于98%,无浓度依赖性。平均血血浆比为0.5。稳态(V ss / F)的几何平均表观分布体积(CV%)为28.5 L(62%)。Duvelisib是体外P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。

  消除

  淋巴瘤或白血病患者稳态时的表观全身清除率的几何平均值(CV%)为4.2 L / hr(56%)。duvelisib的最终消除半衰期的几何平均值(CV%)为4.7小时(57%)。

  代谢

  Duvelisib主要被细胞色素P450 CYP3A4代谢。

  排泄

  口服25 mg放射性标记的duvelisib单次口服剂量后,粪便中排泄了79%的放射性(未改变11%),尿液中排泄了14%(<1%不变)。

  特定人群

  临床上无年龄(18至90岁),性别,种族,肾功能不全(肌酐清除率23至80 mL / min),肝功能不全(Child Pugh A,B和C级儿童)和体重(40至154 kg)对duvelisib的暴露有明显影响。

  药物相互作用研究

  强和中度CYP3A抑制剂

  在健康成人中(n = 16)与强效CYP3A抑制剂酮康唑(在200 mg BID下连续5天),一种CYP3A4的强抑制剂与单次口服10 mg Copiktra的共同给药使duvelisib C max升高1.7倍, AUC减4倍。基于生理学的药代动力学(PBPK)建模和模拟,与强效CYP3A4抑制剂(例如酮康唑)同时使用时,在稳定状态下duvelisib的暴露估计增加约2倍[参见剂量和用法(2.3)和药物互动(7.1)]。PBPK模型和模拟估计并用轻度或中度CYP3A4抑制剂对duvelisib的暴露没有影响。

  强和中度CYP3A4诱导剂

  在健康成人(N = 13)中,与600 mg利福平(一种强效CYP3A诱导剂)的每日一次共同给药与25 mg Copiktra的单次口服剂量共同给药7天(N = 13),可使duvelisib C max减低66%,AUC减低82%。

  中度CYP3A4诱导的作用尚未研究[见药物相互作用(7.1)]。

  CYP3A4底物

  在健康成年人(N = 14)中,单次口服2 mg咪达唑仑(一种敏感的CYP3A4底物)与多剂量Copiktra 25 mg BID共同给药5天,咪达唑仑AUC升高4.3倍,C max升高2.2-折叠[参见药物相互作用(7.2)]。

  体外研究

  Duvelisib是P-糖蛋白(P-gp)和抗乳腺癌蛋白(BCRP)的底物。

  Duvelisib不抑制OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,BCRP或P-gp。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  尚未对duvelisib进行致癌性研究。

  Duvelisib在体外或体内试验中均未引起遗传损伤。

  未进行duvelisib的生育力研究。在重复剂量毒性研究中观察到雄性和雌性大鼠的组织学发现,包括雄性和卵巢的睾丸(有光泽的上皮萎缩,体重减轻,软睾丸)和附睾(小尺寸,少/无精子症)和子宫。 (萎缩)女性。

  临床疗效

  复发或难治性CLL / SLL的疗效

  研究1

  一项随机,多中心,开放标签的试验(研究1; NCT02004522)在319例经过至少一项先前治疗的CLL(N = 312)或SLL(N = 7)成年患者中比较了Copiktra与Ofatumumab。该试验排除了在6个月内进行过自体移植或同种异体移植,先于PI3K抑制剂或Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂暴露的患者。该试验要求肝转氨酶≤正常上限(ULN)的3倍,总胆红素≤ULN的1.5倍,血清肌酐≤ULN的2倍。

  该研究以1:1的比例将患者随机分组接受Copiktra 25 mg BID,直到疾病进展或出现不可接受的毒性或ofatumumab,共7个周期。Ofatumumab的初始剂量为300 mg静脉内给药,一周后每周一次2000 mg一次,共7剂,然后每4周一次2000 mg,连续4次。

  Copiktra的批准基于对至少有2种先前治疗方案的患者的疗效和安全性分析,与以往的总体研究人群相比,在经过更大量预处理的人群中,Benefit:风险似乎更大。

  在该子集中(随机分配给Copiktra的95个,ofatumumab的101个),患者中位年龄为69岁(范围:40至90岁),男性中位数为59%,ECOG表现状态为0或1。40- 6%的人接受过2项先前疗法,而54%的人接受了3项或以上先前疗法。在基线时,52%的患者至少有一个肿瘤≥5 cm,22%的患者有17p缺失的记录。

  在随机治疗期间,接触Copiktra的中位时间为13个月(范围:0.2到37),其中80%的患者接受了至少6个月的治疗,而52%的患者接受了至少12个月的Copiktra。Ofatumumab的中位暴露时间为5个月(范围:<0.1至6)。

  疗效基于独立审查委员会(IRC)评估的无进展生存期(PFS)。其他功效指标包括总体缓解率。表8和图1显示了Copiktra与Ofatumumab的疗效,特别是在至少接受两种先前治疗的患者中。

  表8.至少在先两种治疗后CLL或SLL的疗效(研究1)缩写:CI =置信区间;CR =完整响应;IRC =独立审核委员会;PFS =无进展生存期;PR =部分反应;SE =标准误差

  a Kaplan-Meier估计

  b ln(危险比)的标准误差= 0.2

  c IWCLL或修订的IWG反应标准,并针对与治疗有关的淋巴细胞增多进行了修改

  每个IRC的结果Copiktra

  N = 95Ofatumumab

  N = 101

  PFS

  事件数,n(%)55(58)70(69)

  进行性疾病4462

  死亡118

  PFS(SE)中位数,月a16.4(2.1)9.1(0.5)

  危害比(SE),b

  Copiktra / ofatumumab0.40(0.2)

  反应速度

  ORR,n(%)c74(78)39(39)

  CR0(0)0(0)

  公关74(78)39(39)

  ORR差异,%(SE)39(6.4)

  图1.至少有2种先前治疗的患者中,每个IRC的PFS的Kaplan-Meier曲线(研究1)

  复发性或难治性FL的疗效

  研究2

  Copiktra在先前接受过FL治疗的患者中的疗效基于单组,多中心试验(研究2; NCT01882803)。在这项研究中,对难治性利妥昔单抗和化疗或放射免疫疗法的FL患者(N = 83)给予Copiktra 25 mg BID。难治性疾病定义为末次给药后6个月内部分缓解或复发。该试验排除了具有3b级FL,大细胞转化,先前同种异体移植以及先前暴露于PI3K抑制剂或Bruton酪氨酸激酶抑制剂的患者。

  中位年龄为64岁(范围:30至82岁),男性为68%,基线时评估为大病(目标病变≥5 cm)为37%。患者的中位治疗前3个疗程(范围为1至10),其中94%的患者对上一疗程无效,81%的患者对2疗程或更多前疗程无效。大多数患者(93%)的ECOG表现状态为0或1。

  Copiktra的中位暴露时间为5个月(范围:0.4至24),其中41%的患者接受了至少6个月的治疗,而10%的患者接受了至少12个月的Copiktra。

  疗效基于IRC评估的总体缓解率和缓解持续时间(表9)。

  表9.复发性或难治性FL患者的疗效(研究2)缩写:CI =置信区间;CR =完整响应;IRC =独立审核委员会;ORR =总体响应率;PR =部分响应

  一个根据经修订的国际工作组标准每IRC

  +表示删观察

  终点佛罗里达州

  = 83

  ORR,N(%)一35(42)

  95%CI(31,54)

  CR,n(%)1(1)

  PR,n(%)34(41)

  反应时间

  范围,月0.0 +至41.9 +

  维持反应6个月的患者,n / N(%)15/35(43)

  维持反应12个月的患者,不适用(%)6/35(17)

  供应/存储和处理方式

  Copiktra(duvelisib)胶囊的供应如下:

  缩写:HDPE =高密度聚乙烯;NDC =国家药品法规;没有。=号

  胶囊强度描述套餐配置NDC编号

  25毫克白色至灰白色和

  瑞典橙色不透明

  胶囊

  ,黑色墨水标有“ duv 25 mg”14天(28ct)单泡罩包装

  14天(28ct)纸箱(

  每个纸箱1 x 28ct泡罩包装)

  28天(56ct)纸箱(每箱2×28ct

  泡罩包装)

  28天(56ct)HDPE瓶

  71779-125-04

  71779-125-03

  71779-125-02

  71779-125-01

  15毫克粉色不透明胶囊

  ,黑色墨水标有“ duv 15 mg”14天(28ct)单泡罩包装

  28天(56ct)纸箱(每箱2×28ct

  泡罩包装)

  56支HDPE瓶

  71779-115-03

  71779-115-02

  71779-115-01

  存放在20°至25°C(68°至77°F),允许偏移在15°至30°C(59°至86°F)[请参阅USP控制的室温]。保留原包装,直到分配为止。将泡罩包装分配到原始容器中。

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