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佐博伏(维莫非尼)Zelboraf(vemurafenib)240mg/120粒

佐博伏(维莫非尼)Zelboraf(vemurafenib)240mg/120粒

  • 产地国家:美国
  • 药品类别:黑色素瘤
  • 别 名:vemurafenib
  • 适应症:黑色素瘤患者
  • 生产厂家:美国Genentech
  • 药品规格:240mg*120粒
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佐博伏(维莫非尼)Zelboraf(vemurafenib)240mg/120粒

  Zelboraf的适应症和用法

  不可切除或转移性黑色素瘤

  Zelboraf ®被指示用于治疗患者的由FDA批准的试验,检测到与BRAF V600E突变不能切除或转移性黑素瘤。

  使用限制:Zelboraf不适合治疗野生型BRAF黑色素瘤患者[见警告和注意事项(5.2) ]。

  埃德海姆-切斯特病

  Zelboraf ®的适应症是治疗Erdheim -切斯特病(ECD)与BRAF V600突变的治疗。

  Zelboraf剂量与用法

  黑色素瘤治疗的患者选择

  在开始用Zelboraf治疗之前,请确认黑色素瘤肿瘤标本中存在BRAF V600E突变[请参阅警告和注意事项(5.2) ]。可通过http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics获得有关FDA批准的用于检测黑色素瘤中BRAF V600突变的测试的信息。

  推荐剂量

  Zelboraf的建议剂量为每12小时口服一次960毫克(四个240毫克片剂),含餐或不餐。错过的剂量可以在下一次剂量之前最多4小时服用。

  用Zelboraf治疗患者,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

  如果在服用Zelboraf后出现呕吐,请不要再服用其他剂量,而应继续服用下一个预定的剂量。

  不要压碎或咀嚼药片。

  剂量修改

  对于新发的原发性皮肤恶性肿瘤:不建议调整剂量。

  对于其他不良反应:

  由于以下任何原因,永久停用Zelboraf:

  4级不良反应,首次出现(如果临床上适当)或第二次出现

  QTc延长> 500 ms,从治疗前的值增加> 60 ms [请参阅警告和注意事项(5.5) ]

  对于NCI-CTCAE(v4.0)无法耐受的2级或更高不良反应,请停用Zelboraf。

  恢复到0–1级后,以降低的剂量重新启动Zelboraf,如下所示:

  720 mg每天两次,第一次出现无法忍受的2级或3级不良反应

  480 mg每天两次,用于2级(如果不能忍受)或3级不良反应的第二次出现或4级不良反应的首次出现(如果临床上适当)

  请勿每天两次减少剂量至480 mg以下。

  强CYP3A4诱导剂的剂量修饰

  在用Zelboraf治疗期间避免同时使用强CYP3A4诱导剂[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3) ]。如果不可避免地需要同时使用强效CYP3A4诱导剂,则按耐受性将Zelboraf的剂量增加240 mg(1片)。停用强效CYP3A4诱导剂两周后,恢复开始强效CYP3A4诱导剂之前的Zelboraf剂量。

  剂型和优势

  片剂:240毫克。

  禁忌症

  没有。

  警告和注意事项

  新的原发性恶性肿瘤

  皮肤恶性肿瘤

  在试验1中,与对照组相比,接受Zelboraf的患者的皮肤鳞状细胞癌,角膜棘皮瘤和黑色素瘤的发生率更高。与之相比,在Zelboraf臂中皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)和角膜棘皮瘤的发生率为24%达卡巴嗪组中<1%[参见不良反应(6.1) ]。首次出现cuSCC的中位时间为7至8周;在接受Zelboraf期间发生cuSCC的患者中,约有33%的患者经历了至少一次额外的发作,两次发作之间的中位时间为6周。在Zelboraf的临床研究中观察到的与cuSCC相关的潜在危险因素包括年龄(≥65岁),先前的皮肤癌和慢性日晒。

  在试验4中,在ECD患者中,cuSCC和/或角膜棘皮瘤的发生率为40.9%(9/22)。至少发生过一次的患者中,首次出现cuSCC的中位时间为12.1周。

  在试验1中,在不可切除或转移性黑色素瘤患者中,接受Zelboraf的患者中有2.1%(7/336)发生了新的原发性恶性黑色素瘤,而接受达卡巴嗪的患者中均没有。

  在开始治疗之前以及治疗期间每2个月进行皮肤病学评估。通过切除和皮肤病理学评估处理可疑的皮肤病变。停用Zelboraf后应考虑进行6个月的皮肤病学监测。

  非即时鳞状上皮癌

  接受Zelboraf的患者可发生头部和颈部的非皮肤鳞状细胞癌(non-cuSCC)[请参阅不良反应(6.1) ]。密切监测接受Zelboraf治疗的患者是否有新的非cuSCC的体征或症状。

  其他恶性肿瘤

  基于作用机制,Zelboraf可能通过突变或其他机制促进与RAS激活相关的恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项(5.2) ]。密切监测接受Zelboraf治疗的患者的其他恶性肿瘤的体征或症状。

  在患有ECD的患者中,包括在接受Zelboraf的患者中,已经观察到了髓样肿瘤病例。建议监测伴有髓样恶性肿瘤的ECD患者的全血细胞计数。

  BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进

  体外实验证明,暴露于BRAF抑制剂的BRAF野生型细胞中MAP激酶信号传导具有反常激活作用,并能增加细胞增殖。在开始Zelboraf之前确认肿瘤标本中存在BRAF V600E突变的证据[请参见适应症和用法(1)和剂量与用法(2.1) ]。

  过敏反应

  在治疗期间以及重新开始使用Zelboraf治疗时,可能会发生过敏反应和其他严重的超敏反应。严重的超敏反应包括全身性皮疹和红斑,低血压以及嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS综合征)的药物反应。发生严重超敏反应的患者应永久停用Zelboraf [见不良反应(6.2) ]。

  皮肤反应

  接受Zelboraf的患者可能会发生严重的皮肤病学反应,包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死溶解。发生严重皮肤病反应的患者应永久停用Zelboraf [请参阅不良反应(6.1) ]。

  QT延长

  在先前治疗过的BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者中,一项不受控制的,开放标签的QT子研究发生了浓度依赖性QT延长[见临床药理学(12.2) ]。QT延长可能导致室性心律失常的风险增加,包括Torsade de Pointes。

  电解质异常无法纠正,QTc> 500 ms或长QT综合征的患者,或正在服用已知会延长QT间隔的药物的患者,请勿开始治疗。在开始治疗之前和之后或调整Zelboraf的剂量以延长QTc的时间之后,评估15天后的心电图和电解质(包括钾,镁和钙),在最初的3个月中每月一次,然后每3个月评估一次,此后或更频繁临床指示。

  QTc> 500 ms的患者应拒绝Zelboraf治疗(3级)。恢复到QTc≤500 ms(等级≤2)后,以减少的剂量重新开始。如果控制心脏QT延长的危险因素(例如,电解质异常,充血性心力衰竭和心律失常)后QTc间隔仍保持> 500 ms并比治疗前值增加> 60 ms,则永久停止Zelboraf治疗[参见剂量和给药方法(2.3 ) ]。

  肝毒性

  Zelboraf可能会导致肝功能损伤,包括凝血功能障碍或其他器官功能障碍[见不良反应(6.1) ]。在开始治疗前和治疗期间每月或根据临床情况监测转氨酶,碱性磷酸酶和胆红素。通过减少剂量,中断治疗或中止治疗来管理实验室异常[请参见剂量和给药方法(2.3) ]。

  依匹莫单抗同时给药

  尚未确定Zelboraf与ipilimumab联合使用的安全性和有效性[请参阅适应症和用法(1) ]。在一项剂量寻找试验中,大多数同时接受伊匹木单抗(3 mg / kg)和维拉非尼(960 mg BID或720 mg BID)的患者中,转氨酶和胆红素升高3级[见药物相互作用(7.3) ]。

  光敏性

  Zelboraf治疗的患者可能发生轻度至严重的光敏性[见不良反应(6.1) ]。建议患者在户外时避免日晒,穿防护服并使用广谱UVA / UVB防晒霜和润唇膏(SPF≥30)。

  调整剂量以适应无法忍受的2级或更高的光敏性[参见剂量和用法(2.2) ]。

  眼科反应

  Zelboraf治疗的患者可能发生葡萄膜炎,视力模糊和畏光。在试验1中,接受Zelboraf的患者中有2.1%(7/336)发生葡萄膜炎,包括虹膜炎,而达卡巴嗪组中没有患者。为治疗葡萄膜炎,可能需要使用类固醇和散瞳滴眼液治疗。监视患者葡萄膜炎的体征和症状。

  胚胎-胎儿毒性

  基于其作用机理,当施予孕妇时,Zelboraf可能引起胎儿伤害。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。繁殖潜力的指教女性治疗过程中使用有效的避孕用Zelboraf和最终剂量后2周[见特殊人群中使用(8.1,8.3)和临床药理学(12.1) ]。

  辐射敏化和辐射召回

  在vemurafenib治疗之前,期间或之后接受放射治疗的患者中,有报道称辐射敏化和召回有时严重,涉及皮肤和内脏器官。内脏器官受累的患者已报道致命病例。[参见不良反应(6.2) ]。

  与放射治疗同时或顺序给予维罗非尼时,应密切监测患者。

  肾功能衰竭

  Zelboraf可能导致肾衰竭,包括急性间质性肾炎和急性肾小管坏死。在试验1中,在转移性黑色素瘤患者中,接受Zelboraf治疗的患者中有26%和达卡巴嗪治疗的患者中有5%发生了1-2级肌酐升高[大于正常上限(ULN)的1到3倍]。接受Zelboraf治疗的患者中有1.2%,接受达卡巴嗪治疗的患者中有1.1%发生了3-4级肌酐升高(大于ULN的3倍)。

  在试验4中,在患有ECD的患者中,有86%(19/22)的患者出现1/2级肌酐升高,而有9.1%(2/22)的患者经历了3级肌酐升高。

  在开始服用Zelboraf之前和治疗期间定期测量血清肌酐。

  Dupuytren挛缩症和足底筋膜纤维瘤病

  Zelboraf曾报告Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病。大多数病例为轻度至中度,但严重的,禁止腱膜挛缩症的情况下,也有报道[见剂量和给药方法(2.3) ,不良反应(6.1,6.2) ]。

  不良反应

  标签的其他部分详细讨论了以下不良反应:

  新的原发性恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项(5.1) ]

  过敏反应[请参阅警告和注意事项(5.3) ]

  皮肤反应[请参阅警告和注意事项(5.4) ]

  QT延长[请参阅警告和注意事项(5.5) ]

  肝毒性[参见警告和注意事项(5.6) ]

  光敏性[请参阅警告和注意事项(5.7) ]

  眼科反应[请参阅警告和注意事项(5.8) ]

  辐射敏化和辐射召回[请参阅警告和注意事项(5.10) ]

  肾衰竭[请参阅警告和注意事项(5.11) ]

  Dupuytren挛缩症和足底筋膜纤维瘤病[请参阅警告和注意事项(5.12) ]

  临床试验经验

  由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的,因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较,并且可能无法预测在临床实践中在更广泛的患者群体中观察到的不良反应率。

  具有BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤本节描述了从试验1和试验2的分析中发现的药物不良反应(ADR)[请参阅临床研究(14) ]。试验1随机(1:1)675例初治性不可切除或转移性黑色素瘤患者接受Zelboraf 960 mg口服每天两次或每3周静脉注射dacarbazine 1000 mg / m 2。在试验2中,有132例转移性黑素瘤且至少有一种先前的全身治疗失败的患者每天两次口服960毫克Zelboraf治疗。

  表1列出了至少有10%接受Zelboraf治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者的不良反应。在Zelboraf治疗的患者中,任何等级(在两项研究中均≥30%)最常见的不良反应是关节痛,皮疹,脱发,疲劳,光敏反应,恶心,瘙痒和皮肤乳头状瘤。最常见的(≥5%)3级不良反应是cuSCC和皮疹。在两项研究中,4级不良反应的发生率≤4%。

  在试验1中,导致永久终止研究用药的不良事件发生率,Zelboraf组为7%,而dacarbazine组为4%。在试验2中,导致永久停用研究药物的不良事件发生率在Zelboraf治疗的患者中为3%。在试验1中,Zelboraf的研究治疗中位时间为4.2个月,对达卡巴嗪的中位研究时间为0.8个月,在试验2中,Zelboraf的研究中位时间为5.7个月。

  表1接受Zelboraf治疗的≥10%不可切除或转移性黑素瘤患者中报告的不良反应*美国存托凭证试验1:未接受过治疗的患者试验2:至少进行过一次全身治疗失败的患者

  Zelboraf

  n = 336达卡巴嗪

  n = 287Zelboraf

  n = 132

  所有年级

  (%)3年级†

  (%)所有年级

  (%)3级

  (%)所有年级(%)3年级†(%)

  *

  药物不良反应,使用MedDRA报告,并使用NCI-CTC-AE v 4.0(NCI常见毒性标准)进行分级,以评估毒性。

  †

  仅限于γ-谷氨酰转移酶的4级不良反应增加(试验1中<1%,试验2中4%)。

  ‡

  包括皮肤鳞状细胞癌和角膜棘皮瘤。

  §

  根据协议,皮肤鳞状细胞癌病例必须报告为3级。

  皮肤和皮下组织疾病

  皮疹37820527

  光敏反应33340493

  脱发症45<120360

  瘙痒231个1个0302

  角化过度241个<10280

  皮疹黄斑丘疹92<10216

  光化性角化病8030170

  皮肤干燥1901个0160

  皮疹丘疹5<100130

  红斑1402080

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  关节痛5343<1678

  肌痛13<11个024<1

  四肢疼痛18岁<16290

  肌肉骨骼疼痛804<1110

  背疼8<15<111<1

  一般疾病和给药部位情况

  疲劳382332544

  周围水肿17<150230

  发热19<19<1172

  虚弱11<19<120

  胃肠道疾病

  恶心352432372

  腹泻28<113<129<1

  呕吐18岁1个261个262

  便秘12<1240160

  神经系统疾病

  头痛23<1100270

  味觉障碍14030110

  良性,恶性和未指明的肿瘤(包括囊肿和息肉)

  皮肤乳头状瘤21<100300

  皮肤SCC ‡ §2422<1<12424

  脂溢性角化病10<11个0140

  调查

  γ-谷氨酰转移酶增加531个0156

  代谢与营养失调

  食欲下降18岁08<1210

  呼吸,胸和纵隔疾病

  咳嗽8070120

  伤害,中毒和手术并发症

  晒斑10000140

  在2期和3期研究中,在接受Zelboraf治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者中,<10%的临床相关不良反应包括:

  皮肤和皮下组织疾病:掌-红斑感觉异常综合症,毛发角化病,脂膜炎,结节性红斑,史蒂文斯-约翰逊综合症,毒性表皮坏死

  肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节炎,Dupuytren挛缩

  神经系统疾病:神经病周,VII个神经麻痹

  良性,恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉):基底细胞癌,口咽鳞状细胞癌

  感染和感染:毛囊炎

  眼疾:视网膜静脉阻塞

  血管疾病:血管炎

  心脏疾病:房颤

  表2显示了试验1中肝脏实验室异常恶化的发生率,总结为经历了从基线到3级或4级转变的患者比例。

  表2试验1中从基线到3/4级肝实验室异常的变化*参数从基线更改为3/4级

  Zelboraf(%)达卡巴嗪(%)

  *

  对于ALT,碱性磷酸酶和胆红素,在任何一个治疗组中均没有患者发生4级改变。

  GGT11.58.6

  AST0.90.4

  ALT2.81.9

  碱性磷酸酶2.90.4

  胆红素1.90

  Erdheim-Chester病(ECD)

  本节介绍了从试验4的分析中发现的不良反应[请参阅临床研究(14) ]。在试验4中,BRAF V600突变阳性ECD的22例患者每天两次接受Zelboraf 960 mg治疗。

  本研究中ECD患者的中位治疗时间为14.2个月。表3列出了至少20%接受Zelboraf治疗的BRAF V600突变阳性ECD患者的不良反应。

  在试验4中,Zelboraf治疗的带有BRAF V600突变阳性ECD的患者中最常见的不良反应(> 50%)是关节痛,皮疹黄斑丘疹,脱发,疲劳,心电图QT间隔延长和皮肤乳头状瘤。common 3级最常见(≥10%)不良反应是皮肤鳞状细胞癌,高血压,黄斑丘疹和关节痛。

  导致永久终止研究用药的不良反应发生率是32%。

  表3接受Zelboraf治疗的ECD≥20%患者报告的不良反应*试验4:ECD患者

  n = 22

  身体系统

  不良反应所有年级(%)3-4级(%)

  *

  药物不良反应,使用NCI-CTCAE v 4.0(NCI常见毒性标准)进行分级,以评估毒性。

  †

  根据协议,皮肤鳞状细胞癌病例必须报告为3级。

  皮肤和皮下组织疾病

  皮疹黄斑丘疹5918岁

  脱发症55—

  角化过度505

  皮肤干燥45—

  光敏反应41—

  手掌plant性红斑综合症41—

  瘙痒36—

  光化性角化病325

  毛发角化病32—

  皮疹丘疹23—

  肌肉骨骼和结缔组织疾病

  关节痛8214

  一般疾病和给药部位情况

  疲劳555

  胃肠道疾病

  腹泻50—

  恶心32—

  呕吐23—

  神经系统疾病

  周围感觉神经病36—

  良性,恶性和非特异性肿瘤(包括囊肿和息肉)

  皮肤乳头状瘤55—

  脂溢性角化病41—

  皮肤SCC †3636

  黑素细胞痣23_

  心脏疾病

  心电图QT间隔延长555

  呼吸,胸和纵隔疾病

  咳嗽36—

  血管疾病

  高血压3623

  伤害,中毒和手术并发症

  晒斑23—

  在试验4中,在接受Zelboraf治疗的ECD患者中,<20%的临床相关不良反应包括:

  良性,恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉):角棘皮瘤

  肌肉骨骼和结缔组织疾病: Dupuytren挛缩

  表4显示了试验4中肝脏实验室异常恶化的发生率,总结为经历了从基线到3级或4级转变的ECD患者的比例。

  表4试验4中从基线到3级肝实验室异常的变化从基线到三年级

  参数维拉非尼(%)

  AST0

  ALT9.1

  碱性磷酸酶4.5

  胆红素0

  上市后经验

  在批准Zelboraf的使用过程中,确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的,因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

  良性,恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉):预先存在的具有NRAS突变的慢性粒单核细胞白血病的进展[见警告和注意事项(5.1) ]。

  皮肤和皮下组织疾病:具有嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS综合征)的药物反应[请参阅警告和注意事项(5.3) ]。

  血液和淋巴系统疾病:中性粒细胞减少

  伤害,中毒和程序并发症:辐射致敏和召回[请参阅警告和注意事项(5.10) ]。

  胃肠道疾病:胰腺炎

  肾和泌尿系统疾病:急性间质性肾炎,急性肾小管坏死[见警告和注意事项(5.11) ]。

  肌肉骨骼和结缔组织疾病:Dupuytren挛缩和足底筋膜纤维瘤病[请参阅警告和注意事项(5.12) ]。

  药物相互作用

  强效CYP3A4抑制剂或诱导剂对Vemurafenib的影响

  强效CYP3A4抑制剂

  Vemurafenib是CYP3A4的底物; 因此,强CYP3A4抑制剂的共同给药可能会增加vemurafenib的血浆浓度并可能导致毒性增加。避免Zelboraf与强效CYP3A4抑制剂(例如酮康唑,伊曲康唑,克拉霉素,沙奎那韦,利托那韦,茚地那韦,奈非那韦,伏立康唑)共同给药,并在可能的情况下用替代药物替代这些药物[见临床药理学(12.3) ]。

  强CYP3A4诱导剂

  Zelboraf与rifampin(一种强效CYP3A4诱导剂)共同给药,减低vemurafenib血浆浓度并可能导致疗效降低。避免Zelboraf与强效CYP3A4诱导剂(例如苯妥英,卡马西平,利福平)共同给药,并在可能的情况下用替代药物替代这些药物。如果不可避免地需要同时使用强效CYP3A4诱导剂,则将Zelboraf的剂量增加至可耐受的240 mg(1片)[见剂量和给药方法(2.4),临床药理学(12.3) ]。

  Vemurafenib对CYP1A2底物的影响

  Zelboraf与替扎尼定(一种敏感的CYP1A2底物)的共同给药会使替扎尼定的全身暴露增加4.7倍。避免将Zelboraf与主要由CYP1A2代谢的具有狭窄治疗范围的药物同时使用[请参见临床药理学(12.3) ]。如果不能避免同时给药,应密切监测毒性并考虑减少CYP1A2底物的剂量。

  并发伊立木单抗

  大多数同时接受伊匹木单抗和Zelboraf的患者中转氨酶和胆红素的升高[见警告和注意事项第5.6节]。

  Vemurafenib对P-gp底物的影响

  Zelboraf与地高辛(一种敏感的P-糖蛋白(P-gp)底物)的共同给药可使地高辛全身暴露量增加1.8倍。避免同时使用已知具有较窄治疗指数的P-gp底物。如果不可避免地要使用这些药物,请考虑减少具有较窄治疗指数的P-gp底物的剂量。

  在特定人群中的使用

  怀孕

  风险摘要

  基于其作用机理,当施予孕妇时,Zelboraf可能引起胎儿伤害[见临床药理学(12.1) ]。目前尚无关于在孕妇中使用Zelboraf来确定与药物相关风险的数据。然而,已经报道了将vemurafenib胎盘转移至胎儿。在动物体内无法达到足以完全解决其对孕妇潜在毒性的水平。告知孕妇可能对胎儿造成伤害。

  对于所指示的人群,主要出生缺陷和流产的估计背景风险尚不清楚。在美国普通人群中,在临床公认的怀孕中,主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

  数据

  动物资料

  Vemurafenib在250毫克/千克/天的剂量下(在AUC的基础上每天两次两次以960 mg的临床暴露量的大约1.3倍)或在450毫克/千克/天的剂量下的兔胎儿没有显示出对胎儿的发育毒性证据(大约是AUC每天两次的960 mg临床暴露量的0.6倍)。胎儿用药水平为母体水平的3%至5%,表明维罗非尼有可能从母亲传播给发育中的胎儿。

  哺乳期

  没有关于母乳中存在维拉非尼,对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。由于母乳喂养的婴儿可能发生严重的不良反应,包括恶性肿瘤,严重的皮肤病学反应,QT延长,肝毒性,光敏性和眼科毒性,[请参阅警告和注意事项(5) ],建议孕妇在进行Zelboraf治疗期间不要母乳喂养最后一剂后2周。

  生殖潜力的男性和女性

  避孕

  基于其作用机理,当施予孕妇时,Zelboraf可能引起胎儿伤害[请参阅“在特定人群中使用(8.1)” ]。建议有繁殖潜力的女性在接受Zelboraf治疗期间以及最终剂量后2周内使用有效的避孕方法。

  儿科用

  尚无Zelboraf在儿科患者中的安全性和有效性。在6例15至17岁,患有BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤的青少年患者中研究了Vemurafenib。每天两次高达vemurafenib 960 mg的剂量未达到最大耐受剂量。没有观察到新的安全信号。在这6名青少年患者中,维拉非尼稳态暴露通常与成人相似。

  老人用

  Zelboraf的临床研究并未包括足够多的65岁及以上的受试者,无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

  肝功能不全

  尚未进行正式的临床研究来评估肝功能损害对维罗非尼药代动力学的影响。根据人群药代动力学分析,建议不对轻度和中度肝功能不全的患者进行剂量调整[见临床药理学(12.3) ]。严重肝功能不全的患者尚未确定适当剂量的Zelboraf。

  肾功能不全

  尚未进行正式的临床研究来评估肾功能不全对维罗非尼药代动力学的影响。根据人群药代动力学分析,建议对轻度和中度肾功能不全的患者不调整剂量[见临床药理学(12.3) ]。严重肾功能不全的患者尚未确定适当剂量的Zelboraf。

  过量

  没有有关Zelboraf剂量过量的信息。

  Zelboraf说明

  Zelboraf(vemurafenib)是一种激酶抑制剂,口服剂量为240毫克片剂。Vemurafenib的化学名称为丙烷-1-磺酸{3- [5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺。其分子式为C 23 H 18 ClF 2 N 3 O 3 S,分子量为489.9。Vemurafenib具有以下化学结构:

  Vemurafenib是白色至类白色结晶固体。它实际上不溶于水性介质。

  Zelboraf片剂可口服。每片含有240毫克vemurafenib。

  Zelboraf的惰性成分为:片剂核心:醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯,交联羧甲纤维素钠,胶体二氧化硅,硬脂酸镁和羟丙基纤维素。涂层:粉红白色:聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇3350,滑石粉和氧化铁红。

  Zelboraf-临床药理学

  作用机理

  Vemurafenib是一种低分子量的,口服可得的BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶突变形式的抑制剂,包括BRAF V600E。Vemurafenib还在体外以相似的浓度抑制其他激酶,例如CRAF,ARAF,野生型BRAF,SRMS,ACK1,MAP4K5和FGR。包括V600E在内的BRAF基因中的某些突变会导致BRAF蛋白被组成型激活,从而在缺乏通常需要增殖的生长因子的情况下引起细胞增殖。维拉非尼在BRAF V600E突变的黑素瘤细胞和动物模型中具有抗肿瘤作用。

  药效学

  心脏电生理学

  在一项针对BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤的132例患者的多中心,开放标签,单臂研究中,口服维拉非尼960 mg每天两次的患者在平均QTc间隔(即> 20 ms)中未经历大的改变从基线开始。Vemurafenib与浓度依赖性QTc间隔延长有关。在治疗的第一个月中,与基线相比最大的平均变化发生在给药后第2天的第15天,增加了12.8 ms(两侧90%置信区间的上限14.9 ms)。在治疗的前6个月中,观察到的与基线相比最大的平均变化发生在给药前的时间点-增加了15.1 ms(两侧90%置信区间的上限17.7 ms)。

  药代动力学

  维拉非尼的药代动力学是在960 mg每天15次的15天后,每天两次,每次间隔约12个小时,测定患有BRAF突变阳性的转移性黑色素瘤的患者。人群药代动力学分析汇总了458位患者的数据。在稳态下,维罗非尼在240 mg至960 mg剂量范围内表现出线性药代动力学。

  吸收性

  维拉非尼的生物利用度尚未确定。多次给药后,中值T max为约3小时。

  平均(±SD)C max和AUC 0-12分别为62±17 µg / mL和601±170 µg * h / mL。每天两次的药物代谢动力学分析得出的中位累积比估计为7.4,约15至22天达到稳态。

  在临床试验中,维拉非尼的使用与食物无关。一项食品效果研究表明,与禁食状态相比,单剂维拉非尼高脂餐食可使AUC升高约5倍,C max升高2.5倍,T max延迟约4小时。

  QTc延长可能随着暴露量增加而发生,因为维罗非尼与浓度依赖性QTc间隔延长有关[见临床药理学(12.2) ]。

  分配

  Vemurafenib与人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血浆蛋白高度结合(> 99%)。人口的表观分布量估计为106 L(患者间差异为66%)。

  代谢

  口服960 mg 14 C-vemurafenib后,平均数据显示在48小时内,vemurafenib及其代谢物分别占血浆成分的95%和5%。

  消除

  口服960 mg 14 C-维罗非尼后,粪便中约有94%的放射性剂量被回收,尿液中约有1%的剂量被回收。人群的表观清除率估计为31 L /天(患者间差异为32%)。维拉非尼的消除半衰期中值估计为57小时(第5和第95个百分位数范围为30到120小时)。

  特定人群

  肝功能不全:vemurafenib在肝功能正常(n = 158,总胆红素≤ULN)和轻度(n = 58,总胆红素1.0–1.5×ULN)的临床试验中入组的转移性黑素瘤患者中,检查了vemurafenib的药代动力学(n = 27,总胆红素1.5–3×ULN),或严重(n = 3,总胆红素> 3×ULN)肝功能损害。患者每天口服两次vemurafenib 960 mg。vemurafenib在轻度和中度肝功能不全患者中的表观清除率与正常肝功能患者相似。由于只有三名患者可获得临床和药代动力学数据,因此无法确定重度肝功能不全患者的合适剂量[见特殊人群使用(8.6) ]。

  肾功能不全:在临床试验中,肾功能正常(CLcr≥90 mL / min),轻度(n = 94,CLcr> 60至89 mL / min),中度( n = 11,CLcr 30至59 mL / min)或严重(n = 1,CLcr <29 mL / min)肾功能不全。患者每天口服两次vemurafenib 960 mg。vemurafenib在轻度和中度肾功能不全患者中的表观清除率与肾功能正常的患者相似。由于只有一名患者可获得临床和药代动力学数据,因此无法确定重度肾功能不全患者的合适剂量[见特殊人群使用(8.7) ]。

  年龄,体重,性别和种族:根据人群药代动力学分析,年龄,体重和性别对维罗非尼的暴露没有临床重要影响。没有足够的数据来评估种族对维罗非尼药代动力学的潜在差异。

  药物相互作用研究

  强效CYP3A4抑制剂对Vemurafenib的影响:体外研究表明,vemurafenib是CYP3A4的底物。在体内尚未评估强效CYP3A4抑制剂对vemurafenib全身暴露的影响[见药物相互作用(7.1) ]。

  强效CYP3A4诱导剂对Vemurafenib的影响:每天600 mg利福平(一种强CYP3A诱导剂)与单次960 mg Zelboraf的共同给药会使vemurafenib AUC降低40%(90%CI:24%,53%),但无效第C最大值,相对于Zelboraf的960毫克的剂量单独给药[见剂量和给药方法(2.4) ,药物相互作用(7.1) ]。

  Vemurafenib对CYP底物的影响:体外研究表明,vemurafenib是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4 / 5的抑制剂。

  在第21天与vemurafenib并用timuraidine 2 mg(敏感的CYP1A2底物)与vemurafenib并用,每天两次960 mg连续21天,tizanidine AUC inf升高4.7倍(90%CI:3.6,6.3),C max升高2.2倍(16%癌症患者)(90%CI:1.7,2.7)[请参阅药物相互作用(7.2) ]。在一项针对癌症患者的体内表型鸡尾酒药物相互作用研究中,在维拉非尼使用之前和同时服用单剂量的CYP探针底物鸡尾酒(用于CYP1A2、2D6、3A4、2C19和2C9)(给药后15天)每天两次960毫克)。vemurafenib的共同给药使咖啡因(CYP1A2底物)的平均AUC升高2.6倍[见药物相互作用(7.2)]。vemurafenib的共同给药使右美沙芬(CYP2D6底物)的平均AUC升高47%,S-华法林(CYP2C9底物)的AUC升高18%,而咪达唑仑(CYP3A4底物)的平均AUC降低39%。vemurafenib的共同给药不会改变对奥美拉唑(CYP2C19底物)的平均全身暴露。

  Vemurafenib对转运蛋白的影响:体外研究表明,vemurafenib既是外排转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)的底物和抑制剂。

  在26位同时接受抗癌药治疗的癌症患者中,每天两次服用vemurafenib 960 mg,共22天,从而使地高辛AUC升高1.8倍(90%CI:1.6,2.0),C max升高1.5倍(90%CI:1.3,1.7)。单剂量地高辛0.25 mg(敏感的P-gp底物)[参见药物相互作用(7.4) ]。

  非临床毒理学

  致癌,诱变,生育力受损

  尚未进行评估维罗非尼致癌潜力的正式研究。在临床试验中,Zelboraf促进了患者皮肤鳞状细胞癌的发展。

  在体外试验(细菌突变[AMES试验],人淋巴细胞染色体畸变)或在体内大鼠骨髓微核试验中进行测试时,维拉非尼不会引起遗传损伤。

  尚未在动物中进行vemurafenib的特异性研究以评估其对生育力的影响。然而,在大鼠重复剂量毒理学研究中,在剂量高达450 mg / kg / day的雄性和雌性生殖器官中,未发现组织病理学发现(分别是雄性和雌性的AUC暴露量的大约0.6和1.6倍) )和最高剂量为450毫克/千克/天的狗(分别基于男性和女性基于AUC的人类临床暴露量的0.3倍)。

  动物毒理学和/或药理学

  与维罗非尼治疗的患者皮肤鳞状细胞癌的发病率增加相一致,用维罗非尼对植入人cuSCC细胞的小鼠进行的治疗引起了植入肿瘤生长的剂量依赖性加速。

  临床研究

  初治BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者

  试验1,国际,开放标记,随机对照试验,平均分配675名患者未治疗过,BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤,由COBAS所检测® 4800 BRAF V600突变试验,以接收Zelboraf 960毫克每天两次口服(n = 337)或达卡巴嗪1000 mg / m 2第3天第1天静脉注射(n = 338)。随机分层因素为疾病阶段,乳酸脱氢酶(LDH),ECOG表现状态和地理区域。继续治疗直至疾病进展,不可接受的毒性和/或撤回同意。该试验的主要疗效结局指标是总生存期(OS)和研究者评估的无进展生存期(PFS)。其他结局指标包括经研究人员确认的最佳总体反应率。

  治疗组之间基线特征平衡。大多数患者为男性(56%)和白种人(99%),中位年龄为54岁(24%≥65岁),所有患者的ECOG表现为0或1,大多数患者患有转移性疾病( 95%)。

  试验1显示与达卡巴嗪对照组相比,Zelboraf组的总生存率和无进展生存率在统计学上显着增加。表5和图1总结了功效结果。

  表5 Zelboraf在未经治疗的BRAF V600E突变阳性黑色素瘤患者中的疗效*泽尔博拉夫

  (n = 337)达卡巴嗪

  (n = 338)p值†

  *

  正如COBAS检测® 4800 BRAF V600突变试验

  †

  未分层的对数秩检验

  ‡

  总计200例死亡(Zelboraf中位数随访6.2个月)

  §

  使用Cox模型估算的危险比;危险比<1有利于Zelboraf

  ¶

  Kaplan-Meier估计

  #

  根据478例死亡进行了更新(Zelboraf中位数随访13.4个月)

  整体生存

  死亡人数‡78(23%)122(36%)

  危险比

  (95%CI)§0.47

  (0.35,0.62)<0.0001

  更新的中位生存时间(月)

  (95%CI)¶ , #13.6

  (12.0,15.3)10.3

  (9.1,12.8)—

  无进展生存

  危险比

  (95%CI)§0.26

  (0.20,0.33)<0.0001

  PFS中位数(月)

  (95%CI)¶5.3

  (4.9,6.6)1.6

  (1.6,1.7)—

  图1:未接受治疗的患者总体生存率的Kaplan-Meier曲线

  经研究人员评估确定的最佳总体缓解率在Zelboraf组为48.4%(95%CI:41.6%,55.2%),而在dacarbazine组为5.5%(95%CI:2.8%,9.3%)。在Zelboraf组中有2个完全缓解(0.9%)和104个部分缓解(47.4%),而在dacarbazine组中所有12个缓解都是部分缓解(5.5%)。

  接受过全身治疗的BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者

  在单臂,多中心,多国试验(试验2),132例BRAF V600E突变阳性转移性黑素瘤,由COBAS所检测® 4800 BRAF V600突变试验,谁收到了至少一个先前全身性治疗,接收Zelboraf每天两次,经口960毫克。中位年龄为52岁,其中19%的患者年龄超过65岁。大多数患者为男性(61%)和白种人(99%)。49%的患者接受过≥2种既往治疗。中位随访时间为6.87个月(范围为0.6至11.3)。

  经独立审核委员会(IRC)评估,确认的最佳总体缓解率是52%(95%CI:43%,61%)。有3例完全缓解(2.3%)和66例部分缓解(50.0%)。中位缓解时间为1.4个月,其中有75%的缓解发生在治疗的第1.6个月。IRC的中位反应时间为6.5个月(95%CI:5.6,未达到)。

  患有脑转移的BRAF V600E突变阳性黑色素瘤患者

  在一项开放标签,多中心,单臂,两个队列研究中评估了Zelboraf治疗BRAF V600E突变阳性黑色素瘤(转移至大脑)的活性(试验3)。所有患者每天两次口服Zelboraf 960 mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。要求患者在造影剂增强MRI上至少具有0.5 cm或更大的可测量脑部病变,稳定或逐渐减少的皮质类固醇剂量,并且不得事先使用BRAF或MEK抑制剂治疗。队列A的患者先前未接受过脑转移的局部治疗。队列B的患者已接受过至少一种针对脑转移的局部治疗(手术切除,全脑放疗或立体定向放疗),且该治疗后CNS进展。跟踪患者直至死亡,疾病进展,退出,或长达24个月。主要疗效指标是一组独立的放射学审查委员会根据《实体瘤反应评估标准》(RECIST v1.1)评估的队列A中公认的最佳总体总体反应率。次要疗效结局指标包括队列A的反应持续时间,并确认队列B的最佳总体缓解率和反应持续时间。

  总共纳入了146名患者(队列A:n = 90;队列B:n = 56),并接受了至少一剂Zelboraf。在队列A中,患者的中位年龄为56岁,男性为62%,治疗前ECOG表现状态(PS)为0,基线时LDH值升高为57%,而20%接受了更多用于治疗转移性疾病的全身疗法。在队列B中,患者的中位年龄为53岁,男性为61%,治疗前ECOG PS为0的患者为38%,基线时LDH值升高的患者为55%,并接受一种或多种全身治疗方案的患者为39%转移性疾病的治疗。参加试验3的所有患者均被确定为种族是白人。疗效结果总结在表6中。

  表6 BRAF V600E黑色素瘤脑转移患者的疗效结果同类群组A

  (n = 90)组别B

  (n = 56)

  *

  双面95%Clopper-Pearson置信区间(CI)

  †

  Kaplan-Meier估计

  确认的最佳脑整体反应率,95%CI *18%(11%,27%)18%(9%,30%)

  完整回应2%0

  部分反应16%18%

  反应持续时间的中位数,月(95%CI †)4.6(2.9,6.2)6.6(2.8,10.7)

  野生型BRAF黑色素瘤患者

  未对野生型BRAF黑色素瘤患者进行Zelboraf的研究[见警告和注意事项(5.2) ]。

  Erdheim-Chester病(ECD)患者

  Zelboraf的开放标签,多中心,单臂,多队列研究(试验4)是针对≥16岁且患有非黑素瘤BRAF V600突变阳性疾病的患者进行的。

  该试验包括22名ECD患者。15名患者(68.2%)曾经接受过全身治疗。中位年龄为58.5岁(范围为34至77岁)。55%的患者是男性。

  所有22例患者每天两次口服或不服用食物的起始剂量为960 mg。对于8位患者,每天两次降低剂量至720 mg。对于其余的14位患者,剂量最终减少至480 mg。降低剂量至720 mg后的中位治疗时间为77天(4至1325范围),而降低至480 mg则为236天(21至924范围)。这些患者根据总缓解率保持疗效。

  研究人员使用RECIST v 1.1评估,Zelboraf在ECD中的疗效是基于两次间隔至少四个星期保持的最佳总体缓解率,并列在下表7中。ECD患者的中位随访时间为26.6个月(范围3.0至44.3个月)。中位反应时间为11个月(95%CI:3.7、14.6)。中位DOR不可估算。

  表7 Zelboraf对ECD患者的疗效(研究者评估)N = 22

  *

  使用Clopper-Pearson方法构建的95%置信区间(CI)

  总体反应

  回应者(n [%])12(54.5%)

  (95%CI)*(32.2,75.6)

  完整回应(CR)1(4.5%)

  部分响应(PR)11(50%)

  供应/存储和处理方式

  Zelboraf(vemurafenib)以240毫克薄膜包衣片剂形式提供,一侧凹陷有VEM。提供以下包装配置:

  NDC 50242-090-01单瓶120粒

  NDC 50242-090-02单瓶112计数

  储存和稳定性:室温下存放于20°C–25°C(68°F–77°F);在15°C至30°C(59°F至86°F)之间允许的偏移,请参阅《 USP室温控制》。盖紧盖子保存在原始容器中。

  处理未使用/过期的药物:应尽量减少环境中的药物释放。药物不应通过废水进行处理,应避免通过家庭废物进行处理。如果您所在的位置可用,请使用已建立的“收集系统”。

肿瘤药房网 联合全球知名制药企业,为肿瘤患者提供印度孟加拉肿瘤药信息咨询、药品代购、药品直邮、海外就医等服务,帮助肿瘤患者减轻用药负担,肿瘤药房网专注海外药品代购直邮服务,打造高效、 便捷、安全的跨境医药服务网络。

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